第二章新药发现-2013
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第二章+新药研究的基本原理与方法
第二章 新药研究的基本原理与方法 (Principles and methodology of New Drug Research and Development )
1
* 早期寻找新药的方法多是基于经验和尝 试，通过大量化合物的筛选与偶然发现。
* 随着生命科学的相关学科在上世纪后半 期的迅速发展，定量构效关系、合理药物 设计、计算机辅助药物设计、组合化学、 高通量筛选等新技术、新方法不断涌现， 新药设计学也应运而生。
•上•0午7:74时6 46分21秒
•23
第三种情况是只有特异性的优势构象才产生最大活性
第四种情况是等效构象（Conformational equivalence），又称 构象的等效性，是指药物没有相同的骨架，但有相同的药效团， 并有相同的药理作用和最广义的相似构象
•上•0午7:74时6 46分21秒
药物与受体以共价键结合时，形成不可逆复合物 在大多数情况下，药物与受体的结合是可逆的
•上•0午7:74时6 46分21秒
•14
2．药物的各功能基团对药效的影响
在基本母体上至少含有6种功能基，各功能基分 别有不同的性质，对其活性、毒性、药代动力学等可 产生不同的影响。
卤素是强的吸电子基，引入卤素，可影响药物的 电荷分布，从而增强与受体的电性结合作用
31
三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover )
1929年青霉素的发现
英国医生 Fleming发现已接种金黄色葡萄球菌的平面皿被霉 菌污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他联想到可能是霉菌 的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制作用，因此把这种霉菌放 在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作 用。从此揭开了青霉素研究的序幕。
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* 早期寻找新药的方法多是基于经验和尝 试，通过大量化合物的筛选与偶然发现。
* 随着生命科学的相关学科在上世纪后半 期的迅速发展，定量构效关系、合理药物 设计、计算机辅助药物设计、组合化学、 高通量筛选等新技术、新方法不断涌现， 新药设计学也应运而生。
•上•0午7:74时6 46分21秒
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第三种情况是只有特异性的优势构象才产生最大活性
第四种情况是等效构象（Conformational equivalence），又称 构象的等效性，是指药物没有相同的骨架，但有相同的药效团， 并有相同的药理作用和最广义的相似构象
•上•0午7:74时6 46分21秒
药物与受体以共价键结合时，形成不可逆复合物 在大多数情况下，药物与受体的结合是可逆的
•上•0午7:74时6 46分21秒
•14
2．药物的各功能基团对药效的影响
在基本母体上至少含有6种功能基，各功能基分 别有不同的性质，对其活性、毒性、药代动力学等可 产生不同的影响。
卤素是强的吸电子基，引入卤素，可影响药物的 电荷分布，从而增强与受体的电性结合作用
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三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover )
1929年青霉素的发现
英国医生 Fleming发现已接种金黄色葡萄球菌的平面皿被霉 菌污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他联想到可能是霉菌 的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制作用，因此把这种霉菌放 在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作 用。从此揭开了青霉素研究的序幕。
药物化学第2章 新药研究的基本原理与方法题库
第2章新药研究的基本原理与方法选择题每题1分
第2章新药研究的基本原理与方法填空题1每空1分
填空题2 每空1分
填空题3每空1分
第2章新药研究的基本原理与方法概念题每题2分
第2章新药研究的基本原理与方法问答与讨论题每题6分
前列腺素E2(PGE2)为结晶固体，但室温稳定期短，几个月内可迅速分解，不稳定因素是C-11位羟基易在酸性条件下，发生消除反应生成前列腺素A2(PGA 2) 这也是其口服无效的主因。
请设计两种较为稳定的衍生物。
举例说明根据受体结构进行药物分子设计
HIV蛋白水解酶催化机理
根据催化机理设计的HIV蛋白水解酶抑制剂
第2章新药研究的基本原理与方法合成/代谢/反应/设计题每题6分。
1 新药发现--新药设计
• 专利具有时间性和地域性的限制
药物的命名
• 药品的商品名 • 药物的通用名
第一节 药物作用的生物学基础
Biological Basis for Drug Action
药物分类
• 根据分子水平上的作用方式,分成
–非特异性结构药物 –特异性结构药物
非特异性结构药物
• 药理作用与化学结构类型的关系较少 • 主要受药物的理化性质的影响
新药研发的描述
“这就相当于雇用数千名艺术系的学生， 对其工作进行了数十年的资助，希望有朝一 日其中能够有人画出一幅蒙娜丽莎”。
“平均每个工作日要花掉1100万美元，药物 研发真像在烧钱”
的确，药物研究可能是全球商业领域中效 率最低下的。药物研究项目 96% 都以失败而 告终。可见成功的机率实在微乎其微。
第二节 新药开发的基本途径与方法
The Approach and Methods in Drug Research
新药设计的研究方法• 先导化合物的发现（来自ead Generation）
– 寻求新的先导化合物（Lead Compound） – 类型衍生化
• 先导化合物优化（Lead Optimization）
• 新药的开发则是在得到NCE后，通过各种评价使其 成为可上市的药物。
现代新药开发，一条漫长的通路
充分研究
100-300患 者研究(II期)
探索研究
临床数据 分析
注册
大量候选
药物的合 健康志愿者研 成
究I期
候选药物测试310,000患者 (III期)
制剂开发
发现
项目组 与计划
化合物 合成
筛选
候选化 合物
• 受体靶点占绝大多数
药物的命名
• 药品的商品名 • 药物的通用名
第一节 药物作用的生物学基础
Biological Basis for Drug Action
药物分类
• 根据分子水平上的作用方式,分成
–非特异性结构药物 –特异性结构药物
非特异性结构药物
• 药理作用与化学结构类型的关系较少 • 主要受药物的理化性质的影响
新药研发的描述
“这就相当于雇用数千名艺术系的学生， 对其工作进行了数十年的资助，希望有朝一 日其中能够有人画出一幅蒙娜丽莎”。
“平均每个工作日要花掉1100万美元，药物 研发真像在烧钱”
的确，药物研究可能是全球商业领域中效 率最低下的。药物研究项目 96% 都以失败而 告终。可见成功的机率实在微乎其微。
第二节 新药开发的基本途径与方法
The Approach and Methods in Drug Research
新药设计的研究方法• 先导化合物的发现（来自ead Generation）
– 寻求新的先导化合物（Lead Compound） – 类型衍生化
• 先导化合物优化（Lead Optimization）
• 新药的开发则是在得到NCE后，通过各种评价使其 成为可上市的药物。
现代新药开发，一条漫长的通路
充分研究
100-300患 者研究(II期)
探索研究
临床数据 分析
注册
大量候选
药物的合 健康志愿者研 成
究I期
候选药物测试310,000患者 (III期)
制剂开发
发现
项目组 与计划
化合物 合成
筛选
候选化 合物
• 受体靶点占绝大多数
2013年FDA批准新药分析
FDA药品评价和研究中心（CDER）在2013年里批准了27个新分子实体（NME）和生物制品许可申请（BLA）[不包括FDA生物制品评价与研究中心（CBER）批准的疫苗、血液制品等产品]。
虽然2013年FDA批准新药不如2012年（39个），但不论是新药的突破性，还是技术的创新性，2013年都取得了极大的进展。
[癌症]罗氏和GSK是最大赢家癌症药物一直都是制药公司关注的重点领域，从2013年获得批准的药物来看，共有7个癌症新药获得批准。
罗氏和葛兰素史克无疑是该领域最大的赢家，分别有2个抗肿瘤新药获得批准。
值得一提的是，获得FDA“突破性新药”资格的两个癌症药物也于年底前搭上顺风车获准上市。
塞尔基因的Pomalyst（泊马度胺）于2013年2月获得批准，该药是继来那度胺和沙利度胺之后第三个度胺类药物。
多发性骨髓瘤治疗需要“度身定制”，以满足各别患者的需要，Pomalyst的获准为其它药物治疗无效的多发性骨髓瘤患者提供了新的选择。
同样在去年2月，基因泰克（罗氏）的Kadcyla（Ado-Trastuzumab Emtansine，又称T-DM1），是继Adcetris（brentuximab vedotin）之后第二个被FDA批准上市的新一代抗体偶联药物（ADC），用于治疗晚期HER2阳性乳腺癌。
5月29日同一天，葛兰素史克有同一适应症的两只药物获得批准：Mekinist（二甲基亚砜曲美替尼）和Tafinlar（甲磺酸达拉菲尼）。
皮肤黑色素瘤约一半有BRAF基因突变。
而且Tafinlar和Mekinist获准作为单独用药，而不是组合治疗。
勃林格殷格翰的Gilotrif（双马来酸阿法替尼）于7月份获得批准，是EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）不可逆共价抑制剂，继吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼后FDA批准的第4个EGFR抑制剂。
11月，罗氏的Gazyva（Obinutuzumab）获得批准。
这是首款以“突破性新药”资格获得FDA批准的药物。
药物化学 13 新药研究的途径及新药开发
CH3 NHCH(CH2)3N(C2H5)2
氯喹 (Chloroquine)
Cl
N
CH3O N NHCH(CH2)3NH2 CH3
伯氨喹 (Primaquine)
（四）根据生理病理机制设计
随着人们对生理病理的深入了解，人们可能 在更多的生理病理知识的基础上提出相对合 理的假说，从而设计药物的化学结构。这称 为药物设计的理性途径，又称为合理药物设 计(Rational Drug Design)。 现代生理学认为，人体被化学信使（生理介 质或神经递质）所控制，体内存在一个异常 复杂的信息交换系统，每一个信使具备特殊 的功能，并在其作用的特定部位被识别。患 病时机体失去了平衡，而药物治疗就是用外 源性的化学物质来帮助机体恢复平衡。
二、新药设计简介
为了提高新药筛选的命中率，减少合成及 筛选工作量，运用已知的药物构效关系规 律，在70年代提出了新药设计的概念。其 研究方法一般分为两步：先导化合物的寻 求与先导化合物的优化。 所谓先导化合物，是指可以用来进行结构 改造从而获得预期药理作用的化合物。并 不要求先导化合物本身具有很强的生理活 性。
作用靶点选定后，需要建立对其作用可评价 的检验测定的生物模型。一般开始是用离体 方法，在分子水平、细胞水平或离体器官进 行活性评价，在此基础上用实验动物的病理 模型进行体内试验。 以上两个方面体现了创制新药中药理学的准 备，而化合物的准备则是药物化学和分子设 计的任务。 药物分子设计大体可分成两个阶段：先导化 合物（先导物，原型物，Lead Compound） 的产生（Lead Discovery）和先导化合物的 优化（ Lead Optimization）。
（五）幸运发现
1.青霉素的发现
Fleming幸运地、适时地抓住了数个凑在一起 的机遇，发现了青霉素。 青霉素产生青霉菌 青霉菌污染了培养基 培养基中有其它菌与青霉菌一起生长 培养条件合适 观察到细菌生长点及抑菌圈的出现
药物发现的途径与方法
5
五、从药物代谢物中寻找
6
七、通过观察药物的新适应症、副作用（老药新用）
许多药物在临床应用过程中，表现出对某些疾病的非预期的作用，从而发现了 新的适应症。
临床偶然发现的新活性化合物
7
八、组合化学和高通量筛选 九、基于生物大分子结构设计而得（合理药物设计）
通常采用计算机辅助设计方法基于 “锁钥原理” 进行。
药物 开发 中的 生物 电子 等排 体
经典的生物电 子等排体
1. 一价生物电子等排体修饰
2. 二价生物电子等排体修饰
…………
5. 等价环生物电子等排体修饰
非经典的生物 电子等排体
非经典的生物电子等排体不仅包 括经典生物电子等排体以外具有 相似或相拮抗生理作用的生物电 子等排体，还包括疏水性、电性 和空间效应等重要参数相近，并 有相似或相拮抗生理作用的生物 电子等排体。因此这类等排体涉 及的范围相当广泛。
H
CH3
N OH H
CH3
改 造
Cl
Cl
H
CH3
N OH H
CH3
异丙肾上腺素 （治疗哮喘）
改
H
CH3
造
N OH H
CH3
（活性消失） 丙萘洛尔
合成中偶然用a萘酚代替b-萘酚
3,4-二氯肾上腺素 （活性降低）
H
CH3
O
N OH H
CH3
普萘洛尔（作用相反）
2
二、从天然化合物的活性成分中获得
3
三、以现有突破性药物作先导
联合用药在治疗某些疾病方面有一定的优势（中药复方、鸡尾酒疗法）。如利尿 药与β-受体阻断剂联合使用被广泛用于一线治疗高血压。
16
七、定量结构-活性关系（QSAR）
五、从药物代谢物中寻找
6
七、通过观察药物的新适应症、副作用（老药新用）
许多药物在临床应用过程中，表现出对某些疾病的非预期的作用，从而发现了 新的适应症。
临床偶然发现的新活性化合物
7
八、组合化学和高通量筛选 九、基于生物大分子结构设计而得（合理药物设计）
通常采用计算机辅助设计方法基于 “锁钥原理” 进行。
药物 开发 中的 生物 电子 等排 体
经典的生物电 子等排体
1. 一价生物电子等排体修饰
2. 二价生物电子等排体修饰
…………
5. 等价环生物电子等排体修饰
非经典的生物 电子等排体
非经典的生物电子等排体不仅包 括经典生物电子等排体以外具有 相似或相拮抗生理作用的生物电 子等排体，还包括疏水性、电性 和空间效应等重要参数相近，并 有相似或相拮抗生理作用的生物 电子等排体。因此这类等排体涉 及的范围相当广泛。
H
CH3
N OH H
CH3
改 造
Cl
Cl
H
CH3
N OH H
CH3
异丙肾上腺素 （治疗哮喘）
改
H
CH3
造
N OH H
CH3
（活性消失） 丙萘洛尔
合成中偶然用a萘酚代替b-萘酚
3,4-二氯肾上腺素 （活性降低）
H
CH3
O
N OH H
CH3
普萘洛尔（作用相反）
2
二、从天然化合物的活性成分中获得
3
三、以现有突破性药物作先导
联合用药在治疗某些疾病方面有一定的优势（中药复方、鸡尾酒疗法）。如利尿 药与β-受体阻断剂联合使用被广泛用于一线治疗高血压。
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七、定量结构-活性关系（QSAR）
2013年12月FDA批准新药概况
芜地溴 铵 、维 兰特 罗 、安慰 剂对 比试验 ，以 １ Ｓ 用 力 呼
ＨＣ Ｖ １ 型 、４型感染 ，索非布 韦 ＋聚乙二醇 干扰素 ＋利
巴 韦林 治疗 的 Ｓ Ｖ Ｒ１ ２ 率为９ ０ ％，其 中 ｌ ａ 、ｌ ｂ 、４亚 型
的Ｓ ＶＲ１ ２率分 别 为 ９ ２ ％、８ ２ ％、９ ６ ％。Ｐ Ｈ Ｏ Ｔ Ｏ Ｎ． １ 试 验
分 别为 ９ ５ ％、７ ８ ％； 对于 Ｈ Ｃ Ｖ ３型 感 染 ，两５ ６ ％、６ ３ ％。Ｐ ＯＳ Ｉ Ｔ Ｒ Ｏ Ｎ试验 显示干 扰素耐 药 的 患 者 ，对 于 Ｈ Ｃ Ｖ ２型 、Ｈ Ｃ Ｖ ３型 感 染 ，索 非 布 韦 ＋ 利 巴 韦林 组 Ｓ Ｖ Ｒ１ ２率 分别 为 ９ ３ ％、６ １ ％，安慰 剂 组 为 ０ ％。Ｆ ＵＳ Ｉ Ｏ Ｎ试 验 显 示 既 往接 受 治 疗 的 患者 ，索 非 布 韦 ＋利 巴韦林 １ ６周治疗 组较索非布 韦 ＋利 巴韦林 １ ２周 治 疗 组有 明显 提升 ，对 于 Ｈ Ｃ Ｖ２型感 染 的 Ｓ Ｖ Ｒ １ ２率 分 别为８ ９ ％、８ ２ ％； 对 于 ＨＣ Ｖ ３型感 染 的 Ｓ ＶＲ １ ２ 率 分 别 为６ ２ ％、３ ０ ％。ＮＥ Ｕ Ｔ Ｒ １ Ｎ Ｏ试验显示 既往未接受 治疗的
气量 （ Ｆ Ｅ Ｖ１ ）为 主要 临床 终 点 ，相 比于芜 地 溴 铵 、维 兰特罗 、安慰剂 ，Ａｎ ｏ ｒ ｏ Ｅ ｌ ｌ ｉ ｐ ｔ ａ 在Ｆ Ｅ Ｖ１ 上分 别提升 １ ６ ７
苷酸类 似物 ＮＳ ５ Ｂ聚合 酶抑制 剂 ，能阻 断丙型肝 炎病毒 复制所需 的一种特 异性 蛋 白质 ，作 为组合抗病毒 治疗方 案 的一个 组分适用 为慢性丙 型肝 炎感染 的治疗。Ｓ ｏ ｖ ａ ｌ ｄ ｉ 是接受 Ｆ Ｄ Ａ批准的第 ３ 个 突破性治疗指定药物 ，也是在
ＨＣ Ｖ １ 型 、４型感染 ，索非布 韦 ＋聚乙二醇 干扰素 ＋利
巴 韦林 治疗 的 Ｓ Ｖ Ｒ１ ２ 率为９ ０ ％，其 中 ｌ ａ 、ｌ ｂ 、４亚 型
的Ｓ ＶＲ１ ２率分 别 为 ９ ２ ％、８ ２ ％、９ ６ ％。Ｐ Ｈ Ｏ Ｔ Ｏ Ｎ． １ 试 验
分 别为 ９ ５ ％、７ ８ ％； 对于 Ｈ Ｃ Ｖ ３型 感 染 ，两５ ６ ％、６ ３ ％。Ｐ ＯＳ Ｉ Ｔ Ｒ Ｏ Ｎ试验 显示干 扰素耐 药 的 患 者 ，对 于 Ｈ Ｃ Ｖ ２型 、Ｈ Ｃ Ｖ ３型 感 染 ，索 非 布 韦 ＋ 利 巴 韦林 组 Ｓ Ｖ Ｒ１ ２率 分别 为 ９ ３ ％、６ １ ％，安慰 剂 组 为 ０ ％。Ｆ ＵＳ Ｉ Ｏ Ｎ试 验 显 示 既 往接 受 治 疗 的 患者 ，索 非 布 韦 ＋利 巴韦林 １ ６周治疗 组较索非布 韦 ＋利 巴韦林 １ ２周 治 疗 组有 明显 提升 ，对 于 Ｈ Ｃ Ｖ２型感 染 的 Ｓ Ｖ Ｒ １ ２率 分 别为８ ９ ％、８ ２ ％； 对 于 ＨＣ Ｖ ３型感 染 的 Ｓ ＶＲ １ ２ 率 分 别 为６ ２ ％、３ ０ ％。ＮＥ Ｕ Ｔ Ｒ １ Ｎ Ｏ试验显示 既往未接受 治疗的
气量 （ Ｆ Ｅ Ｖ１ ）为 主要 临床 终 点 ，相 比于芜 地 溴 铵 、维 兰特罗 、安慰剂 ，Ａｎ ｏ ｒ ｏ Ｅ ｌ ｌ ｉ ｐ ｔ ａ 在Ｆ Ｅ Ｖ１ 上分 别提升 １ ６ ７
苷酸类 似物 ＮＳ ５ Ｂ聚合 酶抑制 剂 ，能阻 断丙型肝 炎病毒 复制所需 的一种特 异性 蛋 白质 ，作 为组合抗病毒 治疗方 案 的一个 组分适用 为慢性丙 型肝 炎感染 的治疗。Ｓ ｏ ｖ ａ ｌ ｄ ｉ 是接受 Ｆ Ｄ Ａ批准的第 ３ 个 突破性治疗指定药物 ，也是在
新药发现与开发---第二章新药的发现研究
1
• 具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗生 素也是同样的情况。青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌 细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转肽酶失活。
RCONH N O
S + COOH Enz OH
转肽酶
RCONH O Enz
S N O H COOH
1
2．非共价键的相互作用
• 化疗药物和受体之间生成键能较大的不可逆的共价键，保持 药物与生物靶点的持久性结合，对于杀灭病原微生物和肿瘤 细胞往往是理想的。而对于中枢神经系统药物来说，药物和
在生命基础过程研究中发现先导化合物 在研究药物的体内代谢过程中发现先导化合物 由受体结构或配体-受体结合模式推测、发掘先导化合物
研究药物的副作用发现先导化合物
从现有药品的总结研究中发现先导化合物
以药物合成中间体作为先导化合物
3
天然生物活性物质来源广泛
植物
动物
微生物
海洋生物 矿物
第二章
新药的发现研究
新药研发是一项系统工程，涉及多个 学科 分子生物学 药物分析化学 分子药理学 药理学 生物信息学 毒理学 药剂学 药物化学 计算机科学 制药工艺学
2
2.1 新药设计的基本原理 药物分子设计是通过科学的构思和策略，构建具有预测药理活性 的新化学实体（NCE，new chemical entities）的分子操作，其
选择性和特异性。
– 选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。 – 特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作 用，此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型 产生结合。
• 现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR （G蛋白偶联受体）的激动剂或拮抗剂。 – 例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、氯沙 坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a-受 体激动剂阿芬他尼等。
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的三维药效基团。在受体三维结构未知的情况下，药物的
三维药效基团可以提供受体与药物结合的“空腔”结构信 息，有利于药物设计。
16
三维结构数据库搜寻（MDL提供的化学反应信息库）
17
基于药效基团和三维数据 库搜寻的药物设计
18
以受体的三维结构为基础的药物设计
根据受体的三维结构用分子模拟或理论计算方法研究药物 和受体的作用方式，得到受体特别是其活性部位或结合部位的
发性骨髓瘤
临床应用
硝本地平——肛裂、尿道梗阻，万艾可——勃起障碍，金刚
烷胺——帕金森症
基因组时代的药物设计
生物核磁共振、分子信息学向药学学科的渗透
7
药物和相关学科与领域的发展模式
8
计算机辅助药物设计 ——加快先导化合物的发现
9
计算机辅助药物设计成功的部分例子
凝血酶抑制剂：Hoffmann La Roche 公司的Ro46-6240，已进入临床 试验; Biogen 公司的BG8967，以进入临床试验。均是抗凝血药物。 神经苷酸酶抑制剂：Monash大学/Glaxo Wellcome公司的4-胍基 Neu5Ac2en，作为抗感冒病毒药物进入II期临床。 嘌呤核苷酸酶抑制剂：Biocryst 公司的BCX-34，以进行多种临床试 验，被证实对多种癌症和牛皮癣有效。 胸苷酸合成酶抑制剂：Agouron公司的 Thymitaq，作为抗癌药进入临 床试验。 碳酸酐酶抑制剂：Merck研究实验室的 Trusopt，作为治疗青光眼疾 病的药物上市。 人体鼻病毒抑制剂：Sterling Winthrop 公司的WIN54954，作为治疗 感冒药物进入临床试验。 醛糖还原酶抑制剂：Ayerst公司的 Tolrestat，作为治疗糖尿病药物 上市
32
高通量筛选的常用检测原理：
药物与靶点相互作用 根据药物与靶点间相互作用的原理建立筛选模型，可以筛 选出与特定靶点有亲和力的样品，如筛选作用于受体的药物。 药物对酶活性的影响 根据酶活性作为检测指标可以筛选影响酶活性的化合物如 酶抑制剂，可直接说明药物的作用。这种筛选模型目前已得到 广泛应用。 药物对细胞的影响 以整体细胞作为药物作用的对象，观察样品可能通过单靶 点或多靶点对整体细胞的影响，也是常用的高通量筛选方法。第二章新药发现发现阶段发展阶段
设计阶段
1
天然药物的原始发现时期
农神、商神、药神 中医的起源：神农尝百草，一日
而遇七十毒
2
天然活性物质为主的发现时期
奎宁
阿托品
咖啡因
3
以合成药物为主的发展时期
阿斯匹林
胂凡纳明
青霉素
磺胺
4
药物设计时期
药物分子设计时期：计算机辅助药物设计等
生物模拟药物分子设计
5
发现新药的途径
谢 谢！
42
详细结构性质，然后运用全新药物设计或数据库搜寻的方法设
计新的化合物。
19
受体排斥体积和受体必需体积
20
全新药物设计的一般过程
21
药物先导结构发现的 几个循环
22
与组合化学相对应的计算机辅助药物设计
CADD的常用方法及流程图
23
计算机辅助药物设计 的常用途径
24
直接药物设计和间接药物设计
25
38
各种生物技术在分子生物学中心法则流程中的靶标
39
药物靶标开发的基 本途径
40
参考书目
刘刚，萧晓毅等，《寻找新药中的组合化学》，科学出版社， 2003年6月第1版；陈凯先，蒋华良，嵇汝运，《计算机辅助药物 设计》，上海科学技术出版社，2000年10月第1版；李其祥，张 红，《新药药物靶标开发技术》，高等教育出版社，2006年7月 第1版。 41
33
高通量筛选的常用分析技术：
以酶为靶点的高通量检测 以受体为靶点的高通量检测
以离子通道为靶点的高通量检测
以核酸为靶点的高通量检测 内皮细胞激活的检测
34
高通量筛选流程图
35
36
药物靶标开发技术
药物靶标是指正常或异常细胞中具有重要功能而可作为药物应
用的分子，可以是基因表达的任何形式，DNA、RNA或蛋白。
全新药物设计方法分类
26
组合化学与高通量筛选
组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计
及机器人结合为一体的技术。它根据组合原理在短时间内将不 同构建模块以共价键系统地、反复地进行连接，从而产生大批 的分子多样性群体，形成化合物库(Compound-Library)；然后， 运用组合原理，以巧妙的手段对化合物库进行筛选、优化，得 到可能的有目标性能的化合物结构的科学。
31
高通量筛选的特点
效率高，准确性好。用于高通量筛选的操作设备和检测仪器近 年来得到了长足发展，可以快速筛选数十万个样本，效率高，已 经实现了计算机控制的自动化，减少了操作误差的发生，提高了 筛选结果的准确性。 多学科多技术结合。在高通量筛选的过程中，应用了药理学、 药物化学、分子生物学、细胞生物学、数学、微生物学等多学科 的多种技术。这种多学科的有机结合在药物筛选领域产生了大量 新的课题和发展机会，促进了药物筛选理论和技术的发展。 微量筛选系统，一药多筛。高筒量筛选采用的是细胞、分子水 平的筛选模型，药品用量一般在微克级，节省样品量，奠定了一 药多筛的基础，降低单药筛选的成本。
药物筛选 成效卓著，占现在临床用药的大部分，已发展出高通量筛选 定向合成 先导化合物结构修饰，如吗啡——可待因、杜冷丁，青蒿
素——蒿甲醚
代谢研究 设法增加药物分子对代谢的稳定性
药理机制研究
对病理机制的认识——吲哚帕安、维拉帕米等，H1受体——
西米替丁，5-HT受体——曲皮西隆
6
毒副作用研究 砒霜——淋巴癌、前列腺癌，反应停——卡波济肉瘤、多
三维定量构效关系（3D-QSAR）与二维定量构效关系的不 同之处在于引入了生物活性分子的三维结构信息有关的量做为 变元，能更加精确的反应生物活性分子与受体作用的图像，更 深刻的揭示药物-受体相互作用的机理。
13
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药效基团 是指药物分子与受体结合时起重要作用的原子或基团， 如果再加上这些原子或基团的空间距离限制就构成了药物
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高科技条件下的药物开发的特征：
现代新药的疗效和作用机理必须符合于疾病相关的分子病理，
包括药物靶标的寻找确认和分子药理试验等，这一部分在传统 制药中并非必须。
现代新药开发要求有效利用现代技术手段解决药物研发的上、
由于新药研发所需的大量投入，知识产权的建立和风险投资及
中和下游的所有问题。
其运作机制贯穿其中。
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计算机辅助药物设计分为：
在药物小分子构效关系基础上的药物设计
以受体的三维结构为基础的药物设计
与组合化学相对应的计算机辅助药物设计
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在药物小分子构效关系基础上的药物设计
以小分子的结构和活性为基础，对一系列化合物的定量
构效关系/三维定量构效关系进行研究，从而预测设计化合物 的活性。运用构象分析和分子模拟技术，结合构效关系研究
结果，建立药效基团和三维药效基团模型，然后通过数据库
搜寻等设计方法，设计新的化合物。
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定量构效关系（QSAR）分析是指利用理论计算和统计分析 工具来研究系列化合物结构，包括二维结构、三维结构和电子 结构，与其生物效应，比如药物的活性、药效学特性、和药代 动力学参数等，之间的定量关系。
二维定量构效关系（2D-QSAR）是传统的定量构效关系， 不能用来设计新的先导化合物，只能用于先导化合物的优化， 如提高活性、降低毒性、提高生物利用度等。
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传统合成方法每次只合成一个化合物。 组合合成用一个构建模块的n个单元与另一个构建模块的n个单 元同时进行一步反应，得到n×n个化合物；若进行m步反应，则 得到（n×n）m个化合物。 一个化学家用组合化学方法在2～6周的工作量，十个化学家用 传统合成方法要花费一年的时间才能完成。组合化学大幅度提 高了新化合物的合成和筛选效率，减少了时间和资金的消耗，
成为20世纪末化学研究的一个热点。
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组合化学主要包括以下阶段：
化合物库的建立
药物活性的群集筛选
活性结构的测定
未来的发展方向：构建分子多样性化合物库，提高生物检测效 率和水平，发展直接测定结构的技术，组合化学与计算机一体 化，发展并标准化现代生物筛选技术。
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常见组合库的合成方法
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高通量筛选（High Throughput Screening, HTS）： 通常在96 孔板上进行,采用自动化技术对流体进行分配并对微孔板 进行处理,化合物、药物活性的检测在微孔板中进行。目前多使用 384孔板或孔数更高、体积更小的分析模式。 超高通量筛选(uHTS)： 每个工作日检测次数> 105 、反应体积≤10μL 、在高密度( ≥1 536 孔) 检测板中进行的药物筛选。 高信息量筛选(high content screening ,HCS) ： 一种应用高分辨率的荧光数码影像系统，在细胞水平上实现检测指 标多元化和功能性的筛选技术，可同时检测被筛样品对细胞生长、 分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响，从单 一实验中获取大量相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。