警惕｜蛇毒血凝酶可致严重性低纤维蛋白原血症

警惕｜蛇毒血凝酶可致严重性低纤维蛋白原血症2018-05-10 18:00作者丨王生成海南省儋州市人民医院呼吸内科导读蛇毒血凝酶广泛应用于各大小医院的各个临床科室。

因“血凝酶”类药物具有止血作用又不会引起血栓风险，治疗剂量不会引起凝血功能障碍而受到广大医生的青睐，那么，蛇毒血凝酶果真是如此吗？几年前，我们医院的ICU刚独立成科，收到一个35岁男性因胃溃疡出血入院的病人，经过积极抢救治疗，当天出血情况就得到了控制，但入院24小时后复查凝血功能出现纤维蛋白原下降，且之后的复查呈进行性下降，为了纠正纤维蛋白原下降的情况，治疗上反复输注了血浆、冷沉淀、纤维蛋白原，但多次复查纤维蛋白原发现改善不明显，出现反复下降，一度低至0.2 g/L，过程中均没有升回0.9 g/L以上。

住院第7天的时候，纤维蛋白原仍明显低下，但因患者生命体征正常，无不适症状，无继续出血，贫血也已经明显改善，想转到普通病房。

当时我们医院的规模还比较小，我们科是呼吸消化内科，正好是请我去会诊。

主管医生的上级医生当时告诉我，“病人肝功能和肝CT都正常，来的时候凝血功能和血小板也都正常，出血情况在入院当天就得到了控制，但第二天开始出现纤维蛋白原下降，老实跟你说，我们还找不出是什么原因”。

我看了一下医嘱，出血控制后，除了抑酸护胃、补充能量营养支持和上述的血制品外，仅有“0.9%氯化钠注射液10 ml+注射用白眉蛇毒血凝酶1 KU，静脉注射，每8小时一次”，从这个医嘱上看确实没有什么问题，但既然出血情况控制了，为什么还要继续用白眉蛇毒血凝酶呢？我第一反应就是会不会白眉蛇毒血凝酶所致，当时我查了很多文献，发现关于这方面的报道非常少，仅有三篇。

报道的文献里要么是大剂量，要么是应用时间过长所致，而ICU用的总剂量并没有超过说明书，时间和剂量上也没有达到文献里报道的，按理说不应该呀，那么真的不会吗？为了证实和找出原因，病人转出来后，我在治疗上只停用注射用白眉蛇毒血凝酶，其他药物继续用，也不输任何血制品，第二天复查纤维蛋白原由0.4g/L上升至1.1g/L，第三天复查1.6g/L，第四天复查恢复正常，因为病情稳定，给予办理出院，一周后回院复查，凝血功能正常（包括纤维蛋白原正常）。

从那以后，我特别关注这个问题，发现无论是消化系统疾病还是呼吸系统疾病（入院时检查凝血功能正常，无肝病、DIC），除了常规治疗，即使仅用“0.9%氯化钠注射液10 ml+注射用白眉蛇毒血凝酶1 KU，静脉注射，每8小时一次”止血治疗，真有的病人在第二天或者第三天就可出现纤维蛋白原下降，如果不停白眉蛇毒血凝酶，纤维蛋白原会持续下降，即使是输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀、冻干人纤维蛋白原效果也不佳，停用该药后可恢复至正常。

现在我们医院的规模和综合实力早已今非昔比，各方面都比以前明显提升而更强大了，条件更好了。

我曾想科研立项来写论文，今天之所以把它写出来分享，纯粹是“雷锋”精神，也不怕有人抢先，就像我的座右铭写的“不为名利，只为惠及更多人”，只要是对病人有帮助就好，“让医学如此简单”！作为临床医生，需要更广阔的临床思维，不应禁锢于教材和指南。

医学领域一直是存在着很多未知和新知的过程，当传统的知识不能解决时，则要多开拓思维，以便为病人找到解决的方法，这样不仅可以帮助病人减少住院时间和经济负担，而且还可以为医院为国家减少占用医疗资源。

就像之前血凝酶类药物号称不引起（不影响）血栓，然而，2013年10月16日，国家食品药品监督管理总局在其官方网站上要求注射用血凝酶药物修改其说明书，删去原说明书中“本品具有止血功效，不影响血液中凝血酶含量，故不会导致血栓形成”的相关文字；删去原说明书中“虽无关于血栓的报道，为安全起见” 的相关文字；增加“有血栓形成风险患者慎用”。

接下来，我们就一起来探讨一下为什么蛇毒血凝酶会引起严重性低纤维蛋白原血症。

临床上常用的止血药物主要包括四大类——作用于血管及血管壁类药物（垂体后叶、卡络磺钠）、作用于血小板类药物（酚磺乙胺）、促进凝血系统功能类药物（血凝酶）、抗纤维蛋白溶解类药物（氨甲环酸）。

其中，血凝酶在临床上应用最为广泛，因它用药方法可以多种途径，静脉、肌肉、皮下及腹腔给药、局部给药（局部喷洒、局部浸润注射）均能吸收，一般给药后5~30 分钟即可产生止血作用，作用可持续48~72 小时。

血凝酶由于其独特的机制，不但可以有效止血，而且还具有在正常血管系统中不会发生血栓，从而广泛用于临床。

其实，在临床上血凝酶类药物很多，来源也不尽相同。

常用的药物中，注射用血凝酶是巴西矛头蝮蛇的蛇毒中分离和纯化的血凝酶；注射用尖吻蝮蛇血凝酶的主要成分是从尖吻蝮蛇蛇毒中分离提纯的血凝酶；注射用白眉蛇毒血凝酶的主要成分是从长白山白眉蝮蛇冻干蛇毒中提取分离得到的血凝酶。

血凝酶使纤维蛋白原裂解出蛋白肽A，从而产生FⅠm，FⅠm又与纤维蛋白原结合成复合物，该复合物在体内很快降解，所以不会产生血管内弥漫性凝血( DIC)。

但实际上蛇毒类凝血酶作用于血纤维蛋白原Aα 链，使纤维蛋白原降解为纤维蛋白单体，单体聚合成多聚体，多聚体再被分解为纤维蛋白降解产物( FDP) ，被网状内皮系统所清除从而降低纤维蛋白原含量，这反而会引起抗凝作用，导致出血。

由此可见，蛇毒血凝酶类药物是可以引起纤维蛋白原下降的，因此，提醒临床医师们要注意合理使用蛇毒血凝酶类药物。

由于蛇毒血凝酶是通过水解纤维蛋白原Aα 链而发挥止血作用，长期足量应用会持续消耗纤维蛋白原，导致血浆纤维蛋白原浓度降低。

因此，有研究分析认为，在外科手术后止血时要特别注意给药的疗程，最好不超过3天。

长期或大量使用蛇毒血凝酶不但不能加强止血效果，反而可能引起低纤维蛋白原血症及严重出血。

《非创伤性出血的急诊处理专家共识/意见》指出，“异常出血时血凝酶剂量加倍，连续使用3～5天，因其有效降解纤维蛋白原成为纤维蛋白，连续使用时间不宜超过7天”。

我们在临床上主要用的是注射用白眉蛇毒血凝酶，但我发现按“0.9%氯化钠注射液10 ml+注射用白眉蛇毒血凝酶1KU，静脉注射，每8小时一次”的用法（其实，很多大医院也这样用），有的第二天开始就出现纤维蛋白原下降，有兴趣的同仁也可以观察一下。

注射用白眉蛇毒血凝酶说明书的用法里是以肌注为主，用量中一般最大剂量是“可以间隔 6 小时肌注 1 单位，至出血完全停止”，而关于静脉注射的用法往往是一日内只用一次，且剂量一般为0.25～1 单位。

前文的临床实践用法似乎已经超说明书用药。

但是《血凝酶在急性出血临床应用的专家共识》有写到：呼吸系统出血性疾病中，全身应用垂体后叶素联和血凝酶（血凝酶1KU静脉推注+1 KU肌肉注射，1～2 次/天）；在外科手术的术前、术中和（或）术后可经静脉1～2 KU/次，最大剂量4 KU/天；血凝酶全身给药总量1～4 KU/d，最大剂量8 KU/d。

由此可见，这个用法用量并没有明显违规，但至于临床上为什么这个“小剂量”下，在这么短的时间也可出现纤维蛋白原下降？它的机制和原因有待于需要大家的共同进一步研究探索。

因此，当临床上使用蛇毒血凝酶类药物时，要严格掌握适应证和使用的剂量、途径和频率，在应用过程中应注意监测患者的凝血功能。

如果考虑使用蛇毒血凝酶导致低纤维蛋白原血症时，因为有的可以致命，应该及时处理。

最基本的处理方法除了停用该药外，可以补充纤维蛋白原。

目前纤维蛋白原主要有3 种替代物: 新鲜冰冻血浆、冷沉淀( 每1 个U 含纤维蛋白原300 mg) 、冻干人纤维蛋白原。

也有的研究显示，对存在潜在血液病如纤维蛋白溶解症的患者，应立即联合抗纤溶药物（如：氨甲环酸等）治疗。

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