关于小水针、粉针剂、大输液之间互相转变的药品注册相关问题
发布日期20030326
栏目化药药物评价>>综合评价
标题关于小水针、粉针剂、大输液之间互相转变的药品注册相关问题
作者卓宏
部门
正文内容
关于小水针、粉针剂、大输液之间互相转变的药品注册相关问题
审评二部卓宏
《药品注册管理办法》已于2002年12月开始实施，在附件2中“临床研究要求”的第3条中对小水针、粉针剂、大输液之间互相转变的药品注册，作了明确说明——“同一活性成份制成的小水
针、粉针剂、大输液之间互相改变的药品注册申请，给药途径和方法、剂量等与原剂型药物一致的，
一般可以免临床研究。
”在1999年5月实施的《新药审批办法》的附件1“说明”中第21条对此种情
况也有明确规定——“小水针剂、粉针剂、大输液之间互相改变的四类新药，如给药方法、剂量与
原剂型药物一致，可免临床研究。
”
在以上两个《办法》中均提到了小水针、粉针剂、大输液之间互相转变的药品注册，可以免临床研
究，但应该清楚地看到免作临床一定是要有基础的，也就是说只有在适应症不变、给药途径和方法、
剂量等与原剂型药物一致时，才一般可以免临床研究。
同时这些剂型之间的互相转换，应该是以方
便临床用药，或使新剂型稳定性更好为前提。
在目前的许多新药申请中都忽视了免做临床的基础以及剂型转换的前提，暴露出了较多的问题。
如：
1、原剂型为肌肉注射，现改为静脉滴注或静脉推注。
2、原剂型为静脉给药，现改为肌肉注射。
3、
原剂型为静脉推注，现改为静脉滴注。
4、原剂型为静脉滴注，现改为静脉推注。
4、改剂型后每日
或每次用量超出原使用剂量范围。
5、改剂型后改变用药次数。
6、改剂型后无法按原用法用量分割
剂量，如：原剂型使用方法为每次300mg静脉滴注，每日两次，现申请剂型的规格为500mg的大
输液。
7、改剂型后改变用药人群，如：增加儿童人群用药。
8、改剂型后，改变静脉滴注的浓度，如：原小水针为溶入200ml液体中静脉滴注，现改为100ml或500ml输液。
9、改剂型后改变适应
症。
由于上述基础情况发生改变后，又没有资料表明新剂型在体内的变化过程是否发生改变、以及临床
用药的安全有效性情况是否发生改变。
所以伴随上述问题申报的品种，均不符合免临床研究直接申
报生产的原则，因此免做临床对于这些情况就不适合，对于以上情况应该进行规范的临床研究。
因此申报单位如果直接申请小水针、粉针剂、大输液之间互相转变药品的新药证书和生产文号，应
该避免发生上述情况；否则应该进行规范的临床研究。
类别:审评二部
备注。
【2019年整理】化学药品注册分类.docx
一、注册分类1、未在国内外上市销售的药品：（1 ）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2 ）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3 ）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（ 4 ）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（ 5 ）新的复方制剂。
2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。
3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1 ）已在国外上市销售的原料药及其制剂；（2 ）已在国外上市销售的复方制剂；（3 ）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。
4 、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。
5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。
6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。
二、申报资料项目（一）综述资料1、药品名称。
2、证明性文件。
3、立题目的与依据。
4、对主要研究结果的总结及评价。
5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。
6、包装、标签设计样稿。
（二）药学研究资料7、药学研究资料综述。
8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。
9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。
10、质量研究工作的试验资料及文献资料。
11、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品。
12、样品的检验报告书。
13、辅料的来源及质量标准。
14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。
15 、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
（三）药理毒理研究资料16、药理毒理研究资料综述。
17、主要药效学试验资料及文献资料。
18、一般药理研究的试验资料及文献资料。
19、急性毒性试验资料及文献资料。
20、长期毒性试验资料及文献资料。
21 、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。
【医疗药品管理】原料药相关问题
原料药相关问题根据（三）的规定，三类原料药报生产，六类制剂做生物等效性试验。
还有一说：单独申请三类原料，需要同时申报制剂进行临床（生物等效性试验）。
印发关于药品注册管理的补充规定的通知--国食药监注[2003]367 号三、关于已有国家标准药品的注册问题（一）对于1998 年1 月1 日后已取得进口药品注册证书的药品，其他申请人申请注册时，均按已有国家标准的药品管理。
1998 年1 月1 日前取得进口药品注册证书的及仅批准一次性进口的药品，按新药管理。
（三）同时按照化学药品3 类和化学药品6 类申请原料药和制剂的注册，其原料药的注册申请应当符合申报生产的要求。
（四）申请注册已有国家标准的化学药品原料药，申请人应当持有与该药同类原料药的《药品生产质量管理规范》认证证书。
药品注册管理补充规定：四、关于原料合法来源问题（三）使用正在申请注册的原料药申报药物制剂注册的，也应该按照上述要求提交该制剂所用原料药的合法来源证明文件，所用原料药批准注册，该制剂方能批准注册。
在注册过程中，不得更换原料药来源；确需更换的，申请人应当先撤回原注册申请，更换原料药后，按原程序申报。
应该是由申报原料的单位提供证明即可申报但是制剂的审批肯定在原料批准注册以后而且以后生产也只能由这家供原料另外，这个问题以前我们讨论过的。
《药品注册管理办法》（试行）附件二：化学药品注册分类及申报资料要求:4、申请注册已有国家标准的药品，原料药质量研究资料应当包括与已上市销售的原料药进行各项测试对比的数据，如有关晶型、异构体及生产工艺中带入的原标准规定以外杂质的质控数据。
对于不能用理化手段测定结构和纯度的药品，其原材料和生产工艺应当与已上市销售药品相同。
制剂的质量研究资料，应当与已上市销售药品进行各项测试对比，口服固体制剂应当提供溶出度、释放度等项目的比较研究资料。
以下是答疑问题,也许会对你有启示:19．制剂已批准上市的生产厂家申请原料药批准文号或进口注册证如何申报？答：该原料药已上市的，按照《药品注册管理办法》附件二中注册分类6申报，批准后发给批准文号；未上市的，按照《药品注册管理办法》附件二中注册分类3申报，可以不要求进行临床研究，批准后发给新药证书和批准文号。
四类新兽药的申报
第四类新兽药的申报新兽药是指我国新研制的兽药原料药品及其制剂。
兽药新制剂系指用国家已批准的兽药原料药品新研制、加工出的兽药制剂。
已批准生产的兽药制剂，凡改[注]：1．符号说明：+ 必须提供- 可不提供±可提供验证资料或国外试验资料0 激素、饲料药物添加剂必须提供2．中兽药制剂应说明组成分的产地、饮片及炮制工艺。
第四类新兽药的申报材料（一）新兽药名称（包括正式品名、化学名、拉丁名、汉语拼音等，并说明命名依据）。
新兽药命名要明确、简短、科学，不准用代号及容易混同或夸大疗效的名称。
包括以下部分：□新药名称□正式品名：□化学名□英文名□汉语拼音名□商品名一、由汉字组成，不得使用图形、字母、数字、符号等标志。
二、不得使用同中华人民共和国国家名称相同或者近似的，以及同中央国家机关所在地特定地点名称或者标志性建筑物名称相同的文字。
三、不得使用同外国国家名称相同或者近似的文字，但该国政府同意的除外。
四、不得使用同政府间国际组织名称相同或者近似的文字，但经该组织同意或者不易误导公众的除外。
五、不得使用带有民族歧视性的文字。
六、不得使用夸大宣传或带有欺骗性的文字。
七、不得使用有害于社会主义道德风尚或者有其他不良影响的文字。
八、不得使用国际非专利药名（INN）中文译名及其主要字词的文字。
九、不得使用不科学地表示功效、扩大或者夸大产品疗效的文字。
十、不得使用明示或暗示适应所有病症的文字。
十一、不得使用直接表示产品剂型、原料的文字。
十二、不得使用与兽药通用名称音似或者形似的文字。
十三、不得使用兽药习用名称或者曾用名称。
十四、不得使用人名、地名或者其他有特定含义的文字。
十五、不同品种兽药不得使用同一商品名称。
十六、同一兽药生产企业生产的同一种兽药，成分相同但剂型或规格不同的，应当使用同一商品名称。
（注明是研制单位提名还是国外的商品名,不得使用已注册的商品名。
避免采用可能给以暗示的有关药理学、解剖学、生理学、病理学或治疗学的药品名称）。
药物改变剂型或用法用量问题
对已上市药物改变剂型或用法用量问题的考虑【临床药学讨论版】对已上市药物改变剂型或用法用量问题的考虑临床组王涛对于新剂型的设计，重点应依据组织中游离的药物浓度以及药效学特征，对疗效、安全性与耐药性进行权重。
下面结合部分已上市抗生素，就改变已上市药物的剂型或改变用法用量问题进行具体分析。
一．抗生素用法用量设计的考虑（一）抗生素用法用量设计的基本考虑．感染靶位游离的药物浓度是重要的药代动力学参数，应正确理解蛋白结合率和组织分布与感染部位游离的药物浓度的关系，仅基于血药浓度与最低抑菌浓度（MIC）的考核是不够的。
．明确抗生素的药效学分类，以及药代动力学/药效学（PD/PK）的基本考虑[医学教育网整理发布]。
．抗生素的开发不仅要关注安全性和有效性，更要关注如何减低耐药菌株产生的风险。
设计剂量不仅应获最佳疗效，同时也应抑制耐药菌株出现。
（二）抗生素用法用量设计的具体考虑头孢类抗生素单次用药剂量：应保证组织中游离的药物浓度达到有效浓度。
由于此类抗生素为时间依赖性，一般要求药物浓度大于最低抑菌浓度所持续的时间（T>MIC）占用药间隔的40～50%以上。
在有效浓度以上，增加药物浓度并不显著增加抗菌效果。
提醒申报单位注意：增加单次用药剂量，可能并不能显著改善其疗效。
用药间隔：应满足两次用药之间有50%以上时间组织中游离的药物浓度处在有效范围内。
在剂量不变前提下，加大用药间隔有可能导致疗效降低。
相反，增加用药次数满足药效学对间隔的要求，有可能提高疗效。
持续静脉滴注问题：持续静脉滴注可将药物浓度持续维持在MIC以上，同时也有效地缩短了用药间隔，在用药剂量不变的前提下，持续静脉滴注可以提高疗效。
喹诺酮类抗生素此类抗生素为浓度依赖性抗生素，其药效学参数主要包括两个：一为24h药时曲线下面积（AUC0-24h）与MIC的比值（AUIC），一为峰浓度与MIC的比值（Cmax/MIC）。
此类抗生素应足量给予，单次给药的药物浓度越高，其抗感染效果可能越好。
水针注射液——精选推荐
按照《药品注册管理办法》，注册分类5药品是指改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。
从严格意义上讲，这类药品仍属“仿制药”范畴，是国外药品管理中“Generic Drugs”或“Non-Proprietary Medicines”中的一部分，其特点是本类药品的研究工作是在具有相当程度的认知基础上进行的，与创新药物相比，其研发过程具有跨越式的特点，对主药化合物的理化性质和生物学特点已具有一定程度的认知，决定了这类药品的研发具有不同于创新药的的研究思路和研究方法，制备工艺的筛选和质量标准的制订等质量控制研究具有更强的针对性。
研发中工作要正确合理利用其现有的信息资源，在充分认识主药化合物特点的基础上，认真分析剂型变更后的变化因素，针对这些变化，进行相应的质量控制研究。
1、安全有效、质量可控是药学研究的宗旨安全有效、质量可控是药物研发和技术评价的核心，对于注册分类5药品也不例外，安全、有效是前提，质量可控是保证药品安全有效的物质基础。
注册分类5药品已经具备了一定的人群用药的上市基础，即此类药品的研发是在较高起点上展开的，这使得其安全性、有效性和质量控制有了一定把握，正因为此类药品具备这样的基础，法规规定其注册申报可以减免动物安全性和有效性试验甚至临床试验。
但是研发中不作理性分析，机械照搬可能会给临床使用带来安全性和有效性的隐患。
1.1 根据剂型特点，考虑处方工艺间的差异如小水针、粉针剂、大输液之间的剂型转变，并非任何品种都适合进行剂型的变更，也不是仅仅进行千篇一律的例行性研究即可的，剂型的选择在一定程度上依赖于主药的理化性质，有些药物因对光照、空气的稳定性较差，故开发初期考虑制成注射用粉针或小水针，例如穿琥宁，但有些申报单位考虑将以上药物更改为大输液，不仅在处方中增加了大量抗氧剂、螯合剂，而且增大了生产中的控制难度，同时最终产品的稳定性较差，导致贮存条件比较苛刻，有效期较短，还会增加临床应用的安全性隐患。
化药注册资料审评尺度和处理原则
化药注册资料审评尺度和处理原则近期，有幸参加省药检所举办的一期化学药品注册资料评审尺度和处理原则的培训班，回来后整理了相关笔记，与注册同仁共享。
审评尺度和处理原则一、通用名称处理原则二、处方和工艺三、结构确证四、质量研究与质量标准五、稳定性研究六、处理建议七、常见不批准一、通用名称处理原则同品种已经药典会核定，统一为核定的名称。
无同品种经药典会核定，要求申报单位与药典会接洽进行通用名称核定。
二、处方和工艺（一）注射剂该剂型品种的合理性审评1、分类：大容量注射剂（≥50ml）小容量注射剂（≤20ml）2、评价剂型选择合理性考虑因素由稳定性优先考虑转变为无菌保证水平为首先考虑因素改变剂型没有明显益处的品种不批准。
3、剂型选择的一般原则2 首先要考虑备选剂型可采用灭菌工艺的无菌保证水平的高低，原则上首选剂型能采用终端灭菌工艺。
2 对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺且临床上必须注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。
通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。
2 大容量、小容量注射剂和粉针剂之间互改，所该剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。
（二）规格设计合理性审评2 以药典收载或已经上市规格为合理性依据。
2 按照用法用量判断不合理的规格。
2 严格按照说明书的用法用量判断规格的合理性。
2 已完成临床试验，如规格不合理，不批准生产，要求修订规格。
2 按照公斤体重给药或速度给药批中（单词用药的剂量存在不确定性），原创药品上市规格（常指进口或国外上市规格）如能满足用法用量基本需求，应视为规格设置的重要依据，如不能满足用法用量基本需求，一临床应用的实际需要出发，一般按照成人体重（60公斤）计算临床用量，据此判断规格的合理性。
2 注射剂一般不主张开发成大输液，如果原发厂家有输液剂型，其规格严格按照已上市的规格确定，不增加新的规格。
（三）原料药合成工艺审评1、反应步骤要求2 欧盟要求3步反应，美国要求至少1步反应（均不包括成盐/酸和精制）。
关于化药注射剂注册分类5改剂型品种合理性方面的一点认识
发布日期20060718栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题关于化药注射剂注册分类5改剂型品种合理性方面的一点认识作者熊燃部门正文内容审评三部熊燃摘要：化药注册分类5类改剂型品种在申报品种数量中占了较大的比例，而化药注射剂5类改剂型品种按法规要求，大多仅需提供动物安全性试验资料，不需进行临床试验，因此成为申报的一个热点。
本文结合审评实际，针对一些共性问题，谈谈对注射剂5类改剂型品种合理性方面的一点认识，希望能够给申请人开发此类品种带来一些帮助。
对于改剂型品种，其开发目的（立题依据）一般在于方便临床使用、增加药物的稳定性等。
对注射剂而言，改剂型则常在水针、大容量注射剂、粉针等剂型之间互换，较多的药物是可以进行不同剂型之间互换的，但一般应考虑2个条件，一是符合临床用法用量的需要，二是符合制剂学的要求。
下面是审评过程中新遇到的一些共性问题，在此提出，希望引起申请人的注意。
1.在原大容量注射剂基础上改变等渗调节剂，而按化药注册分类5申报新药的品种。
如原剂型为更昔洛韦氯化钠注射液，有申请人在此基础上开发为更昔洛韦复方氯化钠注射液（以复方氯化钠为等渗调节剂）。
尽管更昔洛韦注射液说明书载明，临床使用中可将更昔洛韦注射液加入到氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液、复方氯化钠注射液、复方乳酸钠注射液中静脉滴注，但后两种输注液在临床中并不能广泛使用，而仅使用于特定的人群，以此为等渗调节剂开发的药品适应症，应参照复方氯化钠注射液或复方乳酸钠注射液的适应症作相应限定。
因此，此类情况应慎重考虑药物开发的合理性。
2.原剂型为粉针剂，改为大容量注射剂后用法改变。
如原粉针剂型的用法用量中说明该药物只肌肉注射给药或静脉推注给药，改大容量注射剂后则需静脉滴注给药，改变了原剂型的用法。
因此此类品种改变剂型应考虑其有效性及安全性，需提供临床前与临床试验资料，为本品改变用法及相应修改说明书提供充分依据。
3.原剂型为大容量注射剂，改为粉针剂，用法用量不变。
中药化药注册分类及临床试 验的病例数要求
中药化药注册分类及临床试验的病例数要求中药、天然、植物药物一、注册分类1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。
2、新发现的药材及其制剂。
3、新的中药材代用品。
4、药材新的药用部位及其制剂。
5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。
6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。
7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。
8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。
9、已有国家标准的中药、天然药物。
二、注册说明 注册分类1～8的品种为新药，注册分类9的品种为已有国家标准的药品。
1、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。
2、“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。
3、“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。
4、“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。
5、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。
6、“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括： 6.1 传统中药复方制剂； 6.2 现代中药复方制剂； 6.3 天然药物复方制剂； 6.4 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。
传统中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方，以传统工艺制成，处方中药材必须具有法定标准。
现代中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方，可以采用非传统工艺制成。
国家药品监督管理局关于实施《药品注册管理办法》(试行)有关事项的通知-国药监注[2002]437号
国家药品监督管理局关于实施《药品注册管理办法》(试行)有关事项的通知正文：---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 国家药品监督管理局关于实施《药品注册管理办法》(试行)有关事项的通知（国药监注[2002]437号）各省、自治区、直辖市药品监督管理局：《药品注册管理办法》（试行）（以下简称《办法》）已于2002年12月1日施行。
为做好《办法》实施过程中的衔接工作，现将有关事项通知如下：一、2002年12月1日前省级药品监督管理部门已接收，但国家药品监督管理局尚未受理的药品注册申请，由各省级药品监督管理部门通知申请人，按照《办法》要求填写《药品注册申请表》并重新整理申报资料，其中已完成的现场考察、原始资料核查或者已完成的样品检验工作无需重新进行。
二、2002年12月1日前国家药品监督管理局已受理的申报资料和证明文件、申请人已完成的临床研究或者申请人已送药品检验所的样品，按照原规定执行，无需重新报送，国家药品监督管理局根据该申报资料进行审批。
国家药品监督管理局未受理，申请人于2002年12月1日前已经填写完成并符合要求的《进口药品注册申请表》、《进口药品补充申请表》或者《进口药品换证申请表》，可以继续使用，并须提交由进口注册代理机构盖章的《药品注册申请表》、《药品补充申请表》或者《药品再注册申请表》。
三、2002年12月1日前国家药品监督管理局已受理的新药申请，按照《办法》的注册分类，仍属新药申请的，按照下列原则执行：（一）国家药品监督管理局已受理生产申请的，仍按照原新药分类和要求审批。
（二）国家药品监督管理局已批准进行临床研究、但尚未受理生产申请的，申请人应当按照原《临床研究批件》的要求进行临床研究。
《药品注册管理办法》(试行)附件二
《药品注册管理办法》（试行）附件二:化学药品注册分类及申报资料要求一、注册分类1、未在国内外上市销售的药品：(1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂;（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂。
2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂.3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：(1)已在国外上市销售的原料药及其制剂;（2)已在国外上市销售的复方制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。
4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂 .5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。
6、已有国家药品标准的原料药或者制剂.二、申报资料项目（一)综述资料1、药品名称。
2、证明性文件。
3、立题目的与依据。
4、对主要研究结果的总结及评价。
5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。
6、包装、标签设计样稿。
(二）药学研究资料7、药学研究资料综述。
8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。
9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。
10、质量研究工作的试验资料及文献资料。
11、药品标准草案及起草说明,并提供标准品或者对照品。
12、样品的检验报告书。
13、辅料的来源及质量标准。
14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。
15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
（三）药理毒理研究资料16、药理毒理研究资料综述。
17、主要药效学试验资料及文献资料。
18、一般药理研究的试验资料及文献资料。
19、急性毒性试验资料及文献资料。
20、长期毒性试验资料及文献资料。
21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。