肿瘤细胞血管内皮细胞
肿瘤知识全面介绍(二)
上皮性肿瘤（1)良性上皮性肿瘤1）乳头状瘤：肿瘤向表面外生性生长形成乳头状突起，并可呈菜花状或绒毛状外观，由覆盖上皮发生。
肿瘤的根部较狭窄形成蒂与正常组织相连。
镜下每一乳头都由具有血管的分支状间质组成轴心，其表面覆盖的增生上皮因其起源部位不同，可为鳞状上皮、柱状上皮或移行上皮。
在外耳道、阴茎及膀胱和结肠的乳头状瘤较易转变为乳头状癌。
2）腺瘤：由腺上皮发生的良性肿瘤，粘膜腺的腺瘤多呈息肉状，腺器官内腺瘤呈结节状，且常有包膜，与周围正常组织分界清晰，结构与起始腺体十分相似，常具有一定的分泌功能，能分泌浆液和粘液，常见于甲状腺、涎腺、卵巢、乳腺等处。
根据腺瘤的组成成分或形态特点，可将腺瘤分为囊腺瘤、纤维腺瘤、多形性腺瘤和息肉状腺瘤等类型。
①囊腺瘤是由于腺瘤组织中的腺体分泌物淤积，腺腔逐渐扩张并互相融合成大小不等的囊腔，因而得名。
主要见于卵巢，偶见于甲状腺及胰腺，卵巢囊腺瘤有两种类型：一种是粘液性囊腺瘤，常为多房性，囊壁光滑，少有乳头状增生。
另一种是浆液性乳头状囊腺瘤，腺上皮向囊腔内呈乳头状增生，并分泌浆液，所以称为浆液性乳头状囊腺瘤。
②纤维腺瘤是女性乳腺最常见的良性肿瘤，除腺上皮细胞增生外，同时还伴有纤维结缔组织增生。
这种肿瘤是女性常见的良性肿瘤。
③多形性腺瘤好发于涎腺，特别是腮腺，过去常称为混合瘤。
由腺组织、粘液样及软骨样组织等多种成分混合而成。
本瘤生长缓慢，但切除后常易复发。
④息肉状腺瘤发生于粘膜，呈息肉状，有蒂与粘膜相连，多见于直肠。
其中表面呈乳头状或绒毛状的恶变率较高。
结肠多发性腺癌性息肉病常有家族遗传性，不但癌变率较高，并易早期发生癌变。
（2）恶性上皮组织肿瘤恶性上皮组织肿瘤统称为癌，多见于40岁以上的人群，常以浸润性生长为主，与周围组织分界不清。
发生于皮肤、粘膜表面者呈息肉状、或菜花状，表面常有坏死及溃疡形成，发生在器官内者为不规则的结节状。
癌早期一般经淋巴道转移，到晚期才发生血道转移。
这与间叶组织恶性肿瘤有区别，恶性间叶组织肿瘤主要先经血道转移。
血管内皮生长因子与肿瘤血管生成
成 因子 作用下 出现形态 学 改变 、Ｅ 和肿 瘤细 胞释放 蛋 白酶 ｃ 降 解 毛 细 血 管 基 底 膜 和 周 围 细 胞 外 基 质 、 Ｅ 从 毛 细 血 管 后 Ｃ 微 静 脉 迁 徙 形成 血 管 新 芽 、Ｅ 增 殖 和 肿 瘤 微 血 管 分 化 成 型 ６ ｃ 个 相对 独 立 的 步 骤 … 。 ２ 肿瘤血管生成 与血 管内皮生 长因子 （Ｅ Ｆ Ｖ Ｇ ）的关系 近 年 来 陆续 发 现 了许 多 血 管 生 成 因 子 和 生成 抑制 因子 。 １ ９ 年Ｈ ｎ ｈ ｎ ９ ６ ａ ａ ａ 等人提 出了 “ 管生成 的开 关平衡 ”假说 ， 血 即血管 生成 因子和抑 制 因子共 同调控血 管形 成 ，两 者 的平 衡 维持血 管 的稳定状态 。当血管 生成 因子增加 或抑制 因子 减 少，则平 衡被打破 ，导致肿瘤血管 生成 。 目前 发 现 的 血 管 形 成 正 负 调 节 因 子 有 ４ ～ ５ 种 ， 研 究 Ｏ Ｏ 最 为广泛 和深 入的是Ｖ Ｇ ，它 在多种 人类肿 瘤 中均 过度表 ＥＦ 达 ，是 肿 瘤 血 管 生 成 的 主 要 调 控 者 。
证 实 。由于Ｖ Ｇ Ｒ Ａ Ｆ Ｅ Ｆ ｍＮ ￣ 显子６ 编码的一段碱性氨基酸对肝 素有较高亲和 力，因此包含这 段残 基的变异体 （ Ｅ Ｆ ０ ， Ｖ Ｇ ２ ６ Ｖ Ｇ １ ９ Ｅ Ｆ ８ 及 可 能 的 Ｖ Ｇ １ ５ 由细 胞 产 生 后 直 接 Ｅ Ｆ ８ ，Ｖ Ｇ １ ３ ＥＦ ４ ） 保 留在 细胞膜 肝素样 分子 （ 白多糖 ）上 ，扩 散能力 弱 。 蛋 而 Ｖ Ｇ １５ Ｅ Ｆ ２ 这 两 个 可 溶 性 的Ｖ Ｇ 变 异 体 扩 散 能 力 Ｅ Ｆ ６ 、Ｖ Ｇ １ １ ＥＦ 强 ， 容 易 到 达 靶 细 胞 ， 具 有最 佳 的 生物 利 用 度 和 生物 潜 能 ， 因此与Ｖ Ｇ 的生物学活性密切 相关 “ ＥＦ 。 ４ ＥＦ Ｖ Ｇ 的生物 学作 用 ４ １ 促进 内皮细 胞增殖 。Ｖ Ｇ 是一种特异 的内皮细胞有丝 ． ＥＦ 分裂原 ，体外促 进 内皮 细胞生长 ，体 内诱导血管 发生 。 Ｖ Ｇ 选择 性地 作用于血 管 内皮细 胞膜 上 的两 种酪氨 酸蛋 白 ＥＦ 激 酶 受 体 Ｖ Ｇ Ｒ １ Ｅ Ｆ 一 一 般 认 为 这 两 种 受 体 主 要 在 Ｅ Ｆ 一 、Ｖ Ｇ Ｒ ２ 血 管 内 皮 细 胞 表 达 ， 有 少 数 其 它 细 胞 如 造 血 细 胞 、单 核 细
肿瘤微环境与肿瘤血管新生
China Healthcare Frontiers Vol ，4No.4第4卷第4期作者简介：许成云，中国药科大学药学院。
肿瘤内部血管的形成对肿瘤的生长具有重要作用。
肿瘤血管为肿瘤组织提供新陈代谢所必需的氧气和营养，从而使肿瘤得以迅速的生长并同时为肿瘤的远端转移提供转运。
长期研究发现，肿瘤血管形成是一个极其复杂的过程，受多种因子的共同调节［１］。
肿瘤微环境主要指由肿瘤细胞，内皮细胞，成纤维细胞，免疫细胞和细胞外基质共同构成的肿瘤发生，发展和转移局部稳态环境。
研究发现，肿瘤微环境中的各成份对肿瘤的血管形成都有重要关系，可通过各种途径调节肿瘤血管形成［２］。
本文就肿瘤微环境对肿瘤血管形成作用作一篇综述。
1肿瘤微环境微环境主要指邻近的组织细胞及其分泌的各种生长因子。
微环境的稳定是保持细胞正常增殖，分化，代谢和功能活动的重要条件。
早期的肿瘤研究大都将研究重点放在肿瘤细胞上，关注肿瘤细胞的基因突变，增殖凋亡，信号通路的改变等发面。
但随着研究的深入发现，肿瘤组织中的其他非肿瘤细胞或基质也对肿瘤的发生，发展有着很重要作用。
肿瘤微环境作为保护和支持肿瘤发生发展及转移复发的必要机构功能单元的理论已为越来越多的学者所接受。
所谓的肿瘤微环境就是指在肿瘤在生长过程中，由肿瘤细胞，内皮细胞，细胞外基质，免疫细胞，成纤维细胞相互作用形成的肿瘤细胞生长的特殊环境，这一环境具有肿瘤组织雪供不足，间质压力高，营养相对缺乏等特点［１］。
2肿瘤血管形成肿瘤血管是肿瘤赖以生长和转移的基础，肿瘤在没有血管提供氧气和营养的情况下生长不会超过２ｍｍ３。
肿瘤血管形成过程主要包括：内皮细胞激活，基底膜与细胞外基质降解，内皮细胞迁移和增殖，血管形成并使血管延伸至实体瘤内部。
除了这种典型的出芽方式外，几种其他的血管形成方式也得到的了证实，包括内皮祖细胞的募集，细胞增大样血管形成，血管拟态和淋巴管形成。
肿瘤血管形成是受多种因子调节的复杂过程，最终能否形成血管主要依赖于血管生成促进因子和抑制因子间的平衡。
血管内皮祖细胞在肿瘤血管生成中的作用及其分子影像监测进展
ＺＨＵ ａ ｈｕ ， Ｘｉｏ ａ ＺＨＡＮＧ ｏ ｅ ｇ Ｇｕ ｐ ｎ （ ｐ ｔｅ ｔｆＮ ｃｅｒ ｄｃ ｅＴ ｎｌＨｏｐｉ ｌＴ ｎｌＭｅｉａ ｏｌ ｅＨｕ ｚｏ ｇＵ ｉｅｓｔｏ Ｓ ｉｎｅａ ｄＴｃ ｎ ｌｇ ， ｂｉ Ｄｅｍ ｎ ｕ ｌ ｉｉ ， ｏｇｉ ｓ ｔ ， ｏｇｉ ｄｃｌ ｌｇ ， ａｈ ｎ ｎｖｒｉ ｃｅ ｃ ｎ ｅｈ ｏｏ ｙ Ｈｕｅ ｍ ｏ ａ Ｍｅ ｎ ａ Ｃ ｅ ｙｆ
ｔ ｒ ｅ ｆｄ ａ ｎ ｓｓａ ｄ ｔ ｅ ａ ｙ ａ ｇ ｔｏ ｉｇ ｏ ｉ ｎ ｈ ｒ ｐ ． Ｋｅ ｏ ｄｓｔ ｍ ｏ ； ｄ ｔ ｅ ｉ ｌ ｒ ｇ ｎ ｔ ｒｃ ｌ ； ｅ ｖ ｓ ｕ ａ ｉａ ｉ ｎ ｍ ｏ ｅ ｕ ａ ａ ｉ ｇ ｙｗ ｒ ： ｕ ｒ Ｅｎ ｏ ｈ ｌ ｏ ｅ ｉ ｅ ｌ ｎ Ｏ ａ ｃ ｌｒｚ ｔＯ ： ａ ｐ ｏ ｓ ｌ ｃ ｌ ｒｉ ｇ ｎ ｍ
世界最 新 医学 信息 文摘 ２ １ 年第 １ 卷第 ３期 ０２ ２
论著 ・
血管 内皮祖细胞在肿瘤血管 生成 中的作用及 其分子 影像 监 测 进展
六
朱小华 ， 国鹏 张
（ 中科技大学 同济 医学 院附属 同济 医院核 医学科 ，武汉 ４ ０ ３ ） 华 ３００
摘 要 ： 性 肿 瘤 是 严 重 危 害 人 类 健 康 的 疾 病 ， 瘤 生 长 及 转 移依 赖 血 管 新 生作 用 ． 肿 瘤 形 成 过 程 中 ， 髓 中血 恶 肿 在 骨
血管内皮生长因子与肿瘤治疗
１ Ｖ ＧＦ及 其 受体 Ｅ 人ＶＧ Ｅ Ｆ基 因 定 位 于 染 色 体 ６ ２ ． ， ８个 外 ｐ１３ 由 显子 、 ７个 内含 子 组 成 ， 长 约 １ ｋ 。 因 ｍ Ｎ 全 ４ｂ Ｒ Ａ剪 接 方 式 不 同 ， 生 ５ 种 不 同 形 式 的 蛋 白 分 子 ，即 产 Ｖ Ｇ ｌ， Ｅ Ｆ４， Ｅ Ｆ６， Ｅ Ｆ Ｖ Ｇ 。 其 中 Ｅ Ｆ２ Ｖ Ｇ ， Ｖ Ｇ ｌ Ｖ Ｇ ｌ ｌ ５ ５ 静， Ｅ Ｆ
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第 ２ ２卷 第 ５期 ２Ｏ Ｏ ２年 ｌ ０月
国外 医学 ・ 理 、 理科 学与 临床 分册 生 病
Ｆ ｒ ｉｎ Ｍｅ ｉａ ｃｅ ｃ ｓ ‘Ｓ ｃ ｏ ｆ Ｐ ｔ ｏ ｈ ｓｏ ｏ ａ ｄ Ｃｌ ｉａ ｄ ｃｎ ｏ ｅ ｇ ｄ ｃ ｌＳ ｉ ｎ ｅ ｅ ｔ ｎ ０ ａｈ ｐ ｙ ｉ ｌ￣， ｎ ｉ ｃ ｌ Ｍｅ ｉｉ ｅ ｉ ｎ
（ ｅ ａｇｏ ｌ ｔ ，ｉ １ Ｋ Ｒ可 表 达 于 内皮 前 体 细 胞 、 Ｈ ｍ ｎ ｉ ａ ） Ｆｔ ， Ｄ ｂｓ 一
造血干 细胞 、 巨核 细 胞 、 小 板 ， 能 还 表 达 于 单 核 血 可 细 胞 和 巨 噬 细胞 等 。
３ Ⅵ Ｆ在 恶 性 肿 瘤 中 的 旁／ 自分 泌 作 用 机 制 与 正 常 人 体 组 织 的 低 水 平 表 达 相 比 ， 绝 大 多 在 数 恶 性 肿 瘤 中均 呈 现 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ及 其 受 体 的 高 表 达 ， 且 ＶＧ Ｅ Ｆ受 体 不仅 表 达 于 血 管 内皮 细 胞 ， 表 达 于 肿 瘤 还 细 胞 ， 认 为 除 旁分 泌 外 ， 存 在 自分 泌 途 径 。 即作 故 还 为 血 管 内皮 细 胞 特 异 性 有 丝 分 裂 原 ， 恶 性 肿 旁， 从 自分泌 作 用方 式 ， 进 内皮细胞 分裂 、 殖 ， 导血 管新 生 ， 直接 作 用 于肿 瘤 细胞 ， 促 增 诱 并 刺激 肿
肿瘤相关循环内皮细胞的分类标志物及其功能研究进展
２００９年第３６卷第６期中国肿瘤临床・３５３・・综述。
肿瘤相关循环内皮细胞的分类标志物及其功能研究进展：ｌ：摘要经典肿瘤新生血管的形成主要包括血管生成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）和血管发生（ｖａｓｅｕｌｏｇｅｎｅｓｉｓ）、均依赖循环内皮细胞（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ，ＣＥＣｓ）的增殖、迁移、黏附而形成管腔。
ＣＥＣｓ不仅与血管新生和肿瘤生长、播散有关，还可能作为抗血管生成药物的靶点和反映疗效的标志物。
循环内皮细胞膜上可表达多种表面分子，在从幼稚到成熟及活化过程要经历不同的阶段，而不同阶段细胞表达的表面分子有所不同。
各表面分子在肿瘤血管新生过程中发挥重要作用。
监测可靠的分子标志物量化ＣＥＣｓ尤其是活化血管内皮细胞（ａｃｔｉｖａｔｅｄｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ。
ａＣＥＣｓ），来判定肿瘤新生血管和血管靶向治疗的疗效具有重要意义且已成为临床上的迫切需要。
本文就肿瘤相关循环内皮细胞的分类、标志物及其功能做一综述。
关键词血管生成血管发生循环内皮细胞内皮祖细胞ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－８１７９．２００９．０６．０１４ＲｅｃｅｎｔＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ．ＭａｒｋｅｒｓａｎｄＦｕｎｃｔｉｏｎｏｆＴｕｍｏｒ－ｒｅｌａｔｅｄＣｉｒｃｕｌａｔｉｎｇＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＣｅｌｌｓＸＵＷｅｎｊｉｎｇ，ＬＩＫａｉＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＩＫａｉ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｋａｉ５＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＴｈｏｒａｃｉｃＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅａｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＴｉａｎｊｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔｉａｎｊｉｎ３０００６０，ＣｈｉｎａＧｒａｎｔｓｕｐｐｏｒｔ：ＷＵＪｉｅｐｉｎｇ’ｓＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＳｐｅｃｉａｌｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ（Ｎｏ．０４１０１００２）ＡｂｓｔｒａｃｔＴｗｏｍａｊｏｒｐｒｏｃｅｓｓｅｓｂｙｗｈｉｃｈｔｕｍｏｒｂｌｏｏｄｖｅｓｓｅｌｓａｒｅｄｅｖｅｌｏｐｅｄａｎｄｒｅｍｏｄｅｌｅｄａｒｅｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ａｎｄａｄｈｅｓｉｏｎｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃａｌｌｓ（ＣＥＣｓ）．ＣＥＣｓｔｈｅｒｅｆｏｒｅｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｔｕｍｏｒｎｅｏｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｐｏｓｓｉｂｌｙｔｏｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｔｕｍｏｒｓ．ＣＥＣｓａｒｅｐｏｓｓｉｂｌｅｔａｒ－ｇｅｔｓｆｏｒａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｔｈｅｒａｐｙａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｅｆｆｉｃａｃｙ．Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ。
【国家自然科学基金】_肿瘤血管内皮细胞_基金支持热词逐年推荐_【万方软件创新助手】_20140802
107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157
2009年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52
基因芯片 嗜异性 喉肿瘤 启动子 卡波西肉瘤 华蟾素 化疗 功能性单克隆抗体 冬连胶囊 内皮祖细胞 内毒素 免疫治疗 儿童 信号转导 信使rna 促红细胞生成素受体 侵袭转移 侵袭 作用机制 低频超声 人疱疹病毒8型 乳腺肿瘤/药物疗法 主动脉 临床应用 中枢神经系统 中性粒细胞 丙氧鸟苷 α vβ 5 α vβ 3 vegfmrna vegf u-251星型胶质瘤细胞 t淋巴细胞 survivin基因 raji细胞株 peg-pei/fe3o4纳米磁流体-tk notchl notch n1-羧酰-5-氟尿嘧啶 mcf-7 jagged-1 hep-2 g4pamam/vegfasodn g4pamam fat-03 dll4 claudin-5 bel-7402 apol/ref-1 @腺病毒载体 @survivin基因
科研热词 血管生成 肿瘤 血管内皮细胞生长因子 赤魟 血脑屏障 血管生成抑制 血管内皮细胞 血管内皮生长因子 肿瘤转移 肿瘤坏死因子α 肿瘤坏死因子-α 肝癌 福安肽 神经胶质瘤 癌 抗肿瘤活性 抗原 微血管密度 基因疗法 基因治疗 内皮细胞 免疫组织化学 人脐静脉内皮细胞 乳腺癌 黏附分子 黏附 鸡胚尿囊膜 骨髓来源 食管肿瘤 颅内肿瘤 预后 靶向肿瘤血管 靶向性治疗 透明质酸酶 辐射敏感性
血管内皮细胞培养方法
血管内皮细胞培养方法全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：血管内皮细胞（vascular endothelial cell，VEC）是血管内膜上的一种细胞，它们起着维持血管结构和功能的重要作用。
近年来，血管内皮细胞的培养方法逐渐成为生物医学领域的研究热点之一。
良好的血管内皮细胞培养方法不仅有助于研究心血管疾病的发生机制，还可以为新药的研发提供重要参考依据。
本文将详细介绍血管内皮细胞培养的方法和技巧，希望对相关研究人员和医学工作者有所帮助。
一、血管内皮细胞来源血管内皮细胞可以从多种来源获得，包括人类或动物的血管组织。
通常情况下，从人体的脐带血、外周血或组织中分离得到的血管内皮细胞具有较高的纯度和活性，适合于体外培养。
一些商业生物技术公司也提供血管内皮细胞的原代细胞培养服务，可以方便地购买到高质量的细胞用于研究。
二、血管内皮细胞培养基的选择血管内皮细胞培养基是培养血管内皮细胞的基本营养液，不同类型的细胞需要不同种类的培养基。
一般来说，常用的血管内皮细胞培养基包括Eagle's minimum essential medium（EMEM）、Dulbecco's modified Eagle's medium（DMEM）和Medium 199等。
这些培养基通常含有必需氨基酸、维生素、矿物质、生长因子、胎牛血清等营养成分，可以提供适宜的环境促进细胞生长。
1、原代细胞的分离和培养将采集到的组织样本进行酶消化处理，分离出血管内皮细胞，并通过贴壁法或悬浮培养法将其传代培养。
在传代培养的过程中，需要定期更换培养基、观察细胞的形态和数量变化，以确保细胞的健康生长。
2、细胞的传代和冻存随着细胞的传代次数增加，细胞的增殖能力和活性逐渐下降，需要进行细胞的传代和冻存。
传代前需要对细胞进行细胞数计数和活力检测，传代后要及时观察细胞的形态和生长情况，确保细胞的健康状态。
3、细胞的实验处理在进行实验前，需要对培养的细胞进行处理，如细胞分裂抑制（如丙酮酸、羟基脲等）、细胞增殖刺激（如VEGF、EGF等）等。
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Tyrosine Kinase Domain
ErbB-1 (EGFR) ErbB-2 (HER2/neu) ErbB-3 (HER3) ErbB-4 (HER4)
Fernandes et al, 1999. Moghal et al, 1999.
靶向治疗的主要方式
1. 内分泌治疗 2. 单克隆抗体与单抗偶联物 3. 小分子激酶抑制剂 4. 基因治疗 5. 肽疫苗与核酸疫苗
KK
细胞内信号传导的抑制剂
(PKA, Ras, MAPK, PKC, COX-2)
抗凋亡信号的阻滞
优势:
(bcl-2, akt)
血管生成抑制剂
增强化疗及放疗的细胞毒作用. 低毒. 更好的选择性. 适合长期治疗. 口服给药 (某些药物).
(VEGFR)
单抗类药物抑瘤示意图
免疫效应细胞 与补体
偶联核素 或放射源
影响信号通路： 诱导凋亡
偶联毒素或 细胞毒药物
人类表皮生长因子受体家族
人类表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER/erbB） HER 活化的主要生物学效应是刺激细胞增殖和分化， 当细胞恶变时HER或其配体过表达，从而通过自 分泌（Autocrine）或旁分泌（Paracrine）方式 刺激细胞形成失控性增殖，并且启动多种蛋白水 解酶和促血管生成因子（如VEGF）的表达，从而 加速癌细胞转移。一般来说，HER过表达的肿瘤 患者通常预后较差。
HER家族共有4个成员，包括HER1（EGFR/erbB1）， HER2（neu/erbB2）,HER3（erbB3）和HER （erbB4）, 具有高度同源性及相似的结构:能与特异性 的配体结合的细胞外部分、跨膜部分、能将信号传导 至下游的细胞内酪氨酸激酶部分,但在能结合的配体及 酪氨酸激酶活性上有所差异,HER1/EGFR的配体包括表 皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转 化生长因子-α（transforming growth factor-α,TGFα）、二性调节素（Amphiregulin）、β-细胞素 （Betacelluin）、表皮调节素（Epiregulin）、结合 肝素的EGF样生长因子（Heparin-binding EGF-like growth factor）等;HER3/erbB3，HER4/erbB4的配 体包括神经调节素（Neuregulin）、Heregulin、 Betacelluin等；HER2/neu则尚没有已知的配体。 HER家族成员通过与特定的配体的结合时可形成同源 或异源二聚体，在ATP存在的条件下通过细胞内片段 的酪氨酸残基的磷酸化，核向传导增殖信号，不同的 配体与不同的受体结合，其信号传导通路会有明显差 异，借此形成HER受体生物学功能的多样化。
理想的靶向治疗候选药
能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻求找到 原发灶及转移灶；
不影响正常组织及正常细胞； 既进入肿瘤组织内部； 无免疫障碍；
分子靶向药物的特点
具有非细胞毒性和靶向性； 具有调节作用和细胞稳定性作用； 临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性
（DLT）和最大耐受剂量（MTD）； 毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性
A “smart” bomb & A “cluster” bomb
Dr. Nevin Murray
分子靶向治疗概念
（Molecular Targeted Therapy）
定义: 肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞 癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因 和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形 成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性 生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使 其完全消退的一种全新的生物治疗模式。可分 为：器官靶向、细胞靶向、分子靶向。
肿瘤的分子靶向治疗
Molecular targeted therapy
马鞍山市人民医院肿瘤科 张丰林
肿瘤治疗发展趋势 分子靶向治疗的概念及分类 应用分子靶向药物应注意的问题 常见靶向药物介绍 问题与展望
一、肿瘤治疗发展趋势
多学科综合治疗 生物治疗成为必要的手段之一 靶向治疗成为生物治疗的新热点
（cytotoxic）药物有很大的区别； 与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果
等等。
分子靶向治疗的靶点
细胞受体 信号转导 细胞周期 血管生成
肿瘤内科治疗的靶点
新靶点
肿瘤生物学特征 宏观 侵袭性生长与转移
细胞 恶性增殖与无控生长
分子 遗传学表型的改改变
侵袭与转移
微环境改变
分
子 靶
无控生长
向
治
恶性增殖
疗
遗传表型的改变
二、分子靶向治疗 （21世纪肿瘤治疗的策略）
“寻找与破坏”
“靶向与控制”
（Seek & Destroy） （Target & Control）
Pro. Eschenbach （NCI）
肿瘤靶向治疗的典型靶点
1. 抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转 导通路
2. 增强抑癌基因的功能 3. 阻断过表达的原癌基因 4. 直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗
原的机体免疫 5. 抑制肿瘤新生血管的生成
信号传导抑制剂新治疗策略
酪氨酸激酶受体抑制剂
(EGFR, c-erbB-2)
单克隆抗体 小分子抑制剂
ErbB受体家族和配体
EGF TGF- Amphiregulin Betacellulin HB-EGF
No specific ligands known
Her-2 like ligands
Heregulins
NRG2 NRG3 Heregulins Betacellulin
Extracellular Ligand-binding
分子靶向治疗
（Molecular Targeted Therapy）
是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传 导和其他ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ物学途径的治疗手段。
其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或 细胞内信号传导中重要的酶或蛋白质。
广义的分子靶向则包括参与肿瘤细胞分化、周 期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移等过程的、 从DNA到蛋白/酶水平的任何亚细胞分子。