原料药工艺研发与控制培训课件(ppt 90页)
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制药行业：药品研发与生产质量控制培训ppt
GMP认证的流程与准备
流程
GMP认证的流程包括申请、审核、现场检查和批准等环节，确保制药企业符合认 证标准。
准备
准备GMP认证需要建立完善的质量管理体系，包括质量手册、程序文件、操作规 程等，并确保员工经过培训合格后持证上岗。
GMP认证的持续改进与监督检查
持续改进
GMP认证不是一次性的工作，而是需 要制药企业持续改进质量管理体系， 不断提高药品生产的质量水平。
制药行业：药品研发 与生产质量控制培训
汇报人：可编辑 2023-12-24
目录
• 制药行业概述 • 药品研发流程与质量控制 • 生产质量控制与管理 • GMP认证与实施 • 培训计划与实施 • 案例分析与实践经验分享
01
制药行业概述
制药行业的定义与分类
定义
制药行业是指从事药品研发、生 产和销售的产业，旨在满足人们 医疗保健需求。
培训内容与方法的选择
内容选择
根据药品研发与生产质量控制的要求，选择合适的培训内容，包括药品研发流程、药物分析方法、质 量控制标准、GMP规范等。
方法选择
根据培训内容和目标，选择适合的培训方法，如讲座、案例分析、角色扮演、小组讨论等。
培训效果的评估与持续改进
效果评估
通过考试、问卷调查、观察和反馈等方 式，对培训效果进行评估，了解员工在 培训后的知识、技能和态度变化。
感谢观看
分类
制药ห้องสมุดไป่ตู้业包括化学药、生物药、 中药等多个领域，涵盖药品研发 、生产和销售等环节。
制药行业的发展历程与趋势
发展历程 制药行业经历了从天然药物到合成药 物、从仿制药物到创新药物的演变过 程，技术不断进步，产业规模不断扩 大。
趋势
原料药工艺研发与控制培训课件PPT(共 90张)
•
13、认识到我们的所见所闻都是假象，认识到此生都是虚幻，我们才能真正认识到佛法的真相。钱多了会压死你，你承受得了吗?带，带不走，放，放不下。时时刻刻发悲心，饶益众生为他人。
•
14、梦想总是跑在我的前面。努力追寻它们，为了那一瞬间的同步，这就是动人的生命奇迹。
•
15、懒惰不会让你一下子跌倒，但会在不知不觉中减少你的收获;勤奋也不会让你一夜成功，但会在不知不觉中积累你的成果。人生需要挑战，更需要坚持和勤奋!
•
16、人生在世：可以缺钱，但不能缺德;可以失言，但不能失信;可以倒下，但不能跪下;可以求名，但不能盗名;可以低落，但不能堕落;可以放松，但不能放纵;可以虚荣，但不能虚伪;可以平凡，但不能平庸;可以浪漫，但不能浪荡;可以生气，但不能生事。
•
17、人生没有笔直路，当你感到迷茫、失落时，找几部这种充满正能量的电影，坐下来静静欣赏，去发现生命中真正重要的东西。
工艺优化—概况（2）
工艺优化
工艺确定
工艺优化—前期工作
团队
预评估产品的CQA并将CQA按重要性进行排序
合成步骤：难控制的杂质 结晶步骤：颗粒度、晶型
预评估杂质谱
合成的机理和各个中间体结构基本确定，可以初步画出产 品的杂质谱
根据杂质的合成难易情况和去除的难易情况，确定杂质合 成的先后顺序
影响成品杂质分布（尤其是不能再工艺中精制去除的） 的原料应包含在注册步骤中
由起始原料带入的杂质不能是成品中杂质的显著水平的来 源（不得大于0.10%）
工艺优化—溶剂、试剂等物料的确定
原则
提高收率，提高产品质量 易去除、易回收 绿色环保
重点考虑
贵金属的回收利用 溶剂的回收套用 母液的回收套用
原料药工艺研究与控制培训教材(PPT 68张)
2.3.S.4.4 批检验报告
提供至少三个连续批次 （ 批号：）的检验报告，参见申报
资料3.2.S.4.4 （ 注明 页码）
注音问题：
A、项目齐全 B、重要项目应有数据，不应只是符合规定。如：有关物质应
按标准要求逐条列出具体数字，已知杂质，未知杂质（最大），
杂质总量等。溶出度应列出6个检测数据等等
及《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验
证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果，并 提供相关验证数据和图谱
细信息参见申报资料3.2.S.4.3（注明页码）
含量测定方法学验证总结
示例如下： 项目 专属性 可接受标准 分离度不得小于2.0，主峰纯度因子应大于 980 验证结果
是一致的
质量标准制定依据以及质量对比研究结果参见申报资料3.2.S.4.5 （注
明页码）
对杂质谱的解读和限度的说明
明确是否有超出鉴定限度的新杂质，并按照国内外相关的指导 原则要求对这些杂质进行必要的定性研究，以证明其与原研厂 产品中所含杂质结构是一致的，且杂质含量不高于原研厂产品 1、与原研厂结构一致的杂质，杂质含量不高于原研厂该杂质的
2.3.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案
*应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留
样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行
长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管 理当局 * 提供后续的稳定性研究方案
2.3.S.7.3 稳定性数据汇总
按下表简述研究结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件
制剂生产的物理常态（如多晶型、溶剂化物、水合物），粒度等
2.3.S.2
2.3.S.3
原料药GMP规范知识培训教材幻灯片PPT
NDA品非临床研究质量管理标准 GSP-----药品经营质量管理标准 GAP-----中药材生产质量管理标准 GMP----药品生产质量管理标准 GCP------药物临床试验管理标准
第一局部：优良的生产实践 〔GMP〕
1、GMP 的开展历程 3、GMP与FDA的联系与区别 第二局部：GMP的内容 1、机构与人员 3、物料 5、验证 7、生产管理 9、产品销售与回收
二.GMP的中心指导思想
任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验 出来的。因此必须强调预防为主，在生产过程中建立 质量保证体系，实行全面质量保证，确保药品质量。
三、中国的GMP
1982年中国医药工业公司制订?药品生产管理标准(试 行本)?1985年经修改,由原国家医药管理局作为?药品生产 管理标准?颁发；由中国医药工业公司等编制了?药品生 产管理标准实施指南?〔1985年版)，于当年12月颁发。
议程
2、GMP检查内容 4、GMP与ISO9000系列
2、厂房与设施 4、卫生 6、文件管理 8、质量管理 10、投诉与不良反响报告
第一局部：优良的生产实践(GMP)
一．GMP开展史 在国际上，GMP已成为药品生产和质量管理的根本准那么，
是一套系统的、科学的管理制度。实施GMP，不仅仅通过最 终产品的检验来证明到达质量要求，而是在药品生产的全过 程中实施科学的全面管理和严密的监控来获得预期质量。实 施GMP可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药。GMP 是药品生产的一种全面质量管理制度.
从2004年7月1日起，未通过药品GMP认证的药品制剂和无菌原料 药生产企业将一律不准进展药品生产 ； 2002年底以前，药品生产企业小容量注射剂和菌疫苗生产必须到达 GMP的有关要求； 2004年6月30日前，所有药品制剂和无菌原料生产必须符合GMP的要 求，通过药品GMP认证。凡未能取得认证的，将一律不准进展药品 生产。
第一局部：优良的生产实践 〔GMP〕
1、GMP 的开展历程 3、GMP与FDA的联系与区别 第二局部：GMP的内容 1、机构与人员 3、物料 5、验证 7、生产管理 9、产品销售与回收
二.GMP的中心指导思想
任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验 出来的。因此必须强调预防为主，在生产过程中建立 质量保证体系，实行全面质量保证，确保药品质量。
三、中国的GMP
1982年中国医药工业公司制订?药品生产管理标准(试 行本)?1985年经修改,由原国家医药管理局作为?药品生产 管理标准?颁发；由中国医药工业公司等编制了?药品生 产管理标准实施指南?〔1985年版)，于当年12月颁发。
议程
2、GMP检查内容 4、GMP与ISO9000系列
2、厂房与设施 4、卫生 6、文件管理 8、质量管理 10、投诉与不良反响报告
第一局部：优良的生产实践(GMP)
一．GMP开展史 在国际上，GMP已成为药品生产和质量管理的根本准那么，
是一套系统的、科学的管理制度。实施GMP，不仅仅通过最 终产品的检验来证明到达质量要求，而是在药品生产的全过 程中实施科学的全面管理和严密的监控来获得预期质量。实 施GMP可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药。GMP 是药品生产的一种全面质量管理制度.
从2004年7月1日起，未通过药品GMP认证的药品制剂和无菌原料 药生产企业将一律不准进展药品生产 ； 2002年底以前，药品生产企业小容量注射剂和菌疫苗生产必须到达 GMP的有关要求； 2004年6月30日前，所有药品制剂和无菌原料生产必须符合GMP的要 求，通过药品GMP认证。凡未能取得认证的，将一律不准进展药品 生产。
化学原料药合成工艺开发及其工艺验证 ppt课件
2. 需回收溶剂的步骤，在反应结束后，研究剩余物中目标产物的
耐热性。
举例6a
3. 需固液分离的步骤，可使用离心甩滤、压滤、真空吸滤等分离 方式，应研究物料性质和固分离方式。
4、需二相分离的步骤，在相转移、静置、分层、分离时，研究萃取过 程温度、PH值、离子强度、溶剂用量对二相分离效果的影响。举例7
• 工业化生产的安全性考虑； • 工业化生产的环境保护考虑； • 放大后，可能出现很大偏离的工艺参数须进行再研究； • 生产放大用原料的来源与质量可能变化，应研究带来的影响； • 生产放大，一些操作时间可能会延长，应研究带来的影响；
1. 对剧烈氧化、还原、硝化、使用高活性金属有机试剂等反应， 须进行极端条件下的安全性研究，如突然发生停电、停水、设 备突然损坏（如阀失灵、冷凝器破裂、真空泵停转）等情况。 举例6
通过GMP检查 取得 COS证书 取得 COS证书 国内上市 国内上市 国内上市 国内上市
在注册过程中 在研究过程中
国内化学原料药工艺开发的一般状况: 1. 药物研究机构主导的原料药工艺开发，注重创新性、开发过程速度快；缺乏 重现性、缺乏生产放大的可行性。 2. 药品生产企业主导的原料药工艺开发，注重成本、生产安全性；缺乏合成路 线的创新、缺乏新的化工技术的应用。 3. 两者在研究指导思想和研究方法上存在差异。 4. 目前，一些重视研发的大中型药企已经具备全面开发原料药工艺的能力。
（九）拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准， 和已验证的用于测试的分析方法； （十）取样方法及计划； （十一）记录和评估结果的方法（包括偏差处理）； （十二）职能部门和职责； （十三）建议的时间进度表。
3.2.2、工艺验证方案举例 验证方案的注意点: ※工艺参数采集的有效性； ※取样的代表性和时间选择； ※分析结果的可靠性； ※关键原辅材料供应商审计； ✓需要了解生产商的企业规模、生产历史、 年产量及批次、质量控制体系等。
原料药制备工艺研究及中试放大PPT
降低生产成本
优化原料药的制备工艺可以降低生产成本，提高经 济效益。
促进新药研发
原料药制备工艺的研究对于新药的研发具有重要意 义，是药物从实验室走向产业化的重要步骤。
原料药制备工艺的基本流程
01
02
03
04
化学合成
通过化学反应将原料转化为目 标药物分子。
分离纯化
采用各种分离技术将目标药物 与其他杂质分离，得到纯度较 高的原料药。
05
原料药制备工艺的经济性分析
原料药制备工艺的成本分析
02
01
03
直接成本
原材料、设备、能源、人力等直接投入的成本。
间接成本
研发、管理、销售等环节产生的成本。
成本核算方法
作业成本法、直接成本法、完全成本法等。
原料药制备工艺的经济效益分析
市场前景
分析市场需求、竞争状况，预 测产品的市场潜力。
投资回报率
反应温度
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的反应温度，以保证反应的顺利进 行和产品的质量。
反应时间
根据原料药合成反应的特性，确定合 理的反应时间，以保证反应的充分进 行和产品的收率。
投料比
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的投料比，以保证反应的效率和产 品的收率。
压力
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的气相压力或液相压力，以保证反 应的顺利进行和产品的质量。
04
原料药制备工艺的工业化生产
工业化生产设备与装置
反应釜
用于进行化学反应，是工业化 生产中最重要的设备之一。
离心机
用于分离固体和液体，提高产 品纯度。
过滤器
用于去除杂质和颗粒物，保证 产品质量。
干燥机
优化原料药的制备工艺可以降低生产成本，提高经 济效益。
促进新药研发
原料药制备工艺的研究对于新药的研发具有重要意 义，是药物从实验室走向产业化的重要步骤。
原料药制备工艺的基本流程
01
02
03
04
化学合成
通过化学反应将原料转化为目 标药物分子。
分离纯化
采用各种分离技术将目标药物 与其他杂质分离，得到纯度较 高的原料药。
05
原料药制备工艺的经济性分析
原料药制备工艺的成本分析
02
01
03
直接成本
原材料、设备、能源、人力等直接投入的成本。
间接成本
研发、管理、销售等环节产生的成本。
成本核算方法
作业成本法、直接成本法、完全成本法等。
原料药制备工艺的经济效益分析
市场前景
分析市场需求、竞争状况，预 测产品的市场潜力。
投资回报率
反应温度
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的反应温度，以保证反应的顺利进 行和产品的质量。
反应时间
根据原料药合成反应的特性，确定合 理的反应时间，以保证反应的充分进 行和产品的收率。
投料比
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的投料比，以保证反应的效率和产 品的收率。
压力
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的气相压力或液相压力，以保证反 应的顺利进行和产品的质量。
04
原料药制备工艺的工业化生产
工业化生产设备与装置
反应釜
用于进行化学反应，是工业化 生产中最重要的设备之一。
离心机
用于分离固体和液体，提高产 品纯度。
过滤器
用于去除杂质和颗粒物，保证 产品质量。
干燥机
原料药研发流程PPT
环境保护
在原料药生产过程中，应注重环境保护，采取有 效的环保措施，减少对环境的污染。
原料药生产工艺优化
工艺改进
根据市场需求和生产实际情况，对原料药生产工艺进行改进，提高生 产效率、降低成本、提升产品质量。
新技术应用
积极探索和应用新的原料药生产技术，提高产品的竞争力和市场占有 率。
数据分析与挖掘
通过收集和分析原料药生产过程中的数据，挖掘潜在的工艺优化机会， 为工艺改进提供科学依据。
协同创新
加强与科研机构、高校等的合作，共同开展原料药生产工艺研究与开 发，推动产业创新发展。
04
原料药质量标准与质量控制
原料药质量标准
化学结构
原料药的化学结构应清晰、稳定，无杂质和 残留溶剂。
纯度要求
原料药的纯度应达到规定标准，确保药物的 有效性和安全性。
物理性质
原料药的物理性质如熔点、溶解度、比旋度 等应符合规定要求。
药物分子设计与合成的挑战与解决方案
挑战
药物分子设计与合成需要充分考虑分子的药效、稳定性、安全性等因素，同时还要面临合成效率低下 、成本高昂等问题。
解决方案
利用计算机辅助药物设计技术，对药物分子进行精准设计和优化，提高合成效率和降低成本。加强新 药合成方法学研究，开发更加高效、环保的药物合成工艺。
药学研究与开发的挑战与解决方案
开发
根据临床前研究结果，优化药物分子和剂型，为临床试验提供依据。
临床研究与开发
临床研究
在人体上对药物进行严格的临床试验，包括Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，以评估 药物的安全性和有效性。
开发
根据临床试验结果，进一步优化药物分子和剂型，最终开发出符合上市要求的药 物。
03
原料药生产工艺
在原料药生产过程中，应注重环境保护，采取有 效的环保措施，减少对环境的污染。
原料药生产工艺优化
工艺改进
根据市场需求和生产实际情况，对原料药生产工艺进行改进，提高生 产效率、降低成本、提升产品质量。
新技术应用
积极探索和应用新的原料药生产技术，提高产品的竞争力和市场占有 率。
数据分析与挖掘
通过收集和分析原料药生产过程中的数据，挖掘潜在的工艺优化机会， 为工艺改进提供科学依据。
协同创新
加强与科研机构、高校等的合作，共同开展原料药生产工艺研究与开 发，推动产业创新发展。
04
原料药质量标准与质量控制
原料药质量标准
化学结构
原料药的化学结构应清晰、稳定，无杂质和 残留溶剂。
纯度要求
原料药的纯度应达到规定标准，确保药物的 有效性和安全性。
物理性质
原料药的物理性质如熔点、溶解度、比旋度 等应符合规定要求。
药物分子设计与合成的挑战与解决方案
挑战
药物分子设计与合成需要充分考虑分子的药效、稳定性、安全性等因素，同时还要面临合成效率低下 、成本高昂等问题。
解决方案
利用计算机辅助药物设计技术，对药物分子进行精准设计和优化，提高合成效率和降低成本。加强新 药合成方法学研究，开发更加高效、环保的药物合成工艺。
药学研究与开发的挑战与解决方案
开发
根据临床前研究结果，优化药物分子和剂型，为临床试验提供依据。
临床研究与开发
临床研究
在人体上对药物进行严格的临床试验，包括Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，以评估 药物的安全性和有效性。
开发
根据临床试验结果，进一步优化药物分子和剂型，最终开发出符合上市要求的药 物。
03
原料药生产工艺
最新原料药制备工艺研究及中试放大ppt课件
引言
❖ 药品研发现状 ❖ 我国药品注册较为普遍的现象 ❖ 已有国家药品标准的审评思路
三、中间体质量控制的研究
❖ 关键中间体，对终产品的质量和安全性 有一定影响，需进行质量控制。
❖ 一般中间体，质量要求相对简单。 ❖ 新结构的中间体，需进行结构确证，质
量研究。
四、工艺的优化与放大
❖ 中试规模的工艺是连接实验室研究和工 业化生产的重要部分，评价原料药制备 工艺可行性、真实性的关键，需要说明 的是中试规模的设备、流程应与工业化 生产一致。
母液回收 副产物的利用或处理
三废排放量及处理方案，尤其对剧毒、 易燃、易爆的废弃物应提出具体的处理 方法。
4.10 热量衡算
设备热负荷 制冷量的要求
4.11 安全、防火、防爆及劳动 保护
5 小结
中试放大是产品在正式被批准投料前的最重要的一次 模型化的生产实践。它不但为原料药的生产报批/新药 审批提供了最主要的实验数据，也为产品投产前的 GMP认证打下了基础。
变化规律，修订并确定在中试设备条件下各步反应 最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关 的工艺规程，观察各操作单元中副反应及有关物质 的变化情况。
4.8 中试的工艺验证
在中试已确定的设备、工艺过程及工艺 参数下进行3－5批中试的稳定性试验， 进一步验证该工艺在选定设备条件下的 可靠性和重现性。
这部分设备选择将在收率、晶型、有机 溶媒残留等方面对质量产生较多影响。
4.5.1 晶型
凡在质量标准中对晶型有要求的产品， 对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、 温控方式、结晶速率，乃至结晶釜底部 的几何形状等都应进行研究与验证，以 确保中试产品的晶型与质量标准相一致。 确保小试样品----中试样品在晶型上的一 致性。
❖ 药品研发现状 ❖ 我国药品注册较为普遍的现象 ❖ 已有国家药品标准的审评思路
三、中间体质量控制的研究
❖ 关键中间体，对终产品的质量和安全性 有一定影响，需进行质量控制。
❖ 一般中间体，质量要求相对简单。 ❖ 新结构的中间体，需进行结构确证，质
量研究。
四、工艺的优化与放大
❖ 中试规模的工艺是连接实验室研究和工 业化生产的重要部分，评价原料药制备 工艺可行性、真实性的关键，需要说明 的是中试规模的设备、流程应与工业化 生产一致。
母液回收 副产物的利用或处理
三废排放量及处理方案，尤其对剧毒、 易燃、易爆的废弃物应提出具体的处理 方法。
4.10 热量衡算
设备热负荷 制冷量的要求
4.11 安全、防火、防爆及劳动 保护
5 小结
中试放大是产品在正式被批准投料前的最重要的一次 模型化的生产实践。它不但为原料药的生产报批/新药 审批提供了最主要的实验数据，也为产品投产前的 GMP认证打下了基础。
变化规律，修订并确定在中试设备条件下各步反应 最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关 的工艺规程，观察各操作单元中副反应及有关物质 的变化情况。
4.8 中试的工艺验证
在中试已确定的设备、工艺过程及工艺 参数下进行3－5批中试的稳定性试验， 进一步验证该工艺在选定设备条件下的 可靠性和重现性。
这部分设备选择将在收率、晶型、有机 溶媒残留等方面对质量产生较多影响。
4.5.1 晶型
凡在质量标准中对晶型有要求的产品， 对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、 温控方式、结晶速率，乃至结晶釜底部 的几何形状等都应进行研究与验证，以 确保中试产品的晶型与质量标准相一致。 确保小试样品----中试样品在晶型上的一 致性。
原料药CQA-CPP培训PPT演示幻灯片
控制策略 –ICH Q8
14 四、如何判断API的CQA
确定CQAs & CPPs的 指导原则
15 四、如何判断API的CQA
某无菌产品的 质量目标 产品概况 示例
16 四、如何判断API的CQA
某无菌产品的 关键质量属性 示例
17 四、如何判断API的CQA
某无菌产品 的关键工艺 参数示例
• CQA：某物料的物理，化学， 生物或微生物特性，应有适当的限度， 范围或分布，以保证预期的产品质量。
• CPP : 该工艺参数变量会对关键质量属性产生影响，从而需要监测或 控制以确保工艺能实现预期的质量。
13 四、如何判断API的CQA 产品开发 工艺及分析开发
基于QbD的 产品质量 控制策略
11 三、ICH Q11 - CQA与物料属性和工艺参数 API的开发和生产 (化学药和生物药)
• 3.2 制造工艺开发信息的注册递交 • 3.2.1 全面的工艺开发总结 • 3.2.2 原料药的CQAs • 3.2.3 制造工艺历史 • 3.2.4 制造开发研究
12 四、如何判断API的CQA CQA和CPP的定义
3.2.S 2.5 工艺验证 需对3.2.S 2.4 中已标示、对API质量关键的步骤进行验证。
6 二、ICH Q7 对CQA、关键工艺步骤和CPP的要求
•2.22 (质量部职责) 在API放行销售之前，审核完成关键工艺步骤的批 生产和实验室控制记录
•6.52 批生产(和控制)记录，记录已完成的每个重要步骤，含 - 关键工艺参数的实际结果
品质量不相关的工艺参数，例如减少能耗或设备使用的变量，不需要 包含在工艺验证中。
10 三、ICH Q11 - CQA与物料属性和工艺参数 API的开发和生产 (化学药和生物药)
制药行业：药品研发与生产质量控制培训ppt
药品研发与生产质量控制的重要性
保障药品安全有效性
严格的质量控制是确保药品安全、有 效、质量可控的关键。
提高企业竞争力
满足法规要求
各国药品监管机构对药品研发和生产 的质量控制要求日益严格，符合法规 要求是药品上市的前提条件。
生产高质量的药品是制药企业在激烈 竞争市场中立足的重要保障。
02
药品研发流程与质量控制
风险识别
识别生产过程中可能影响药品 质量和安全的风险因素，如设
备故障、操作不规范等。
风险控制
根据风险评估结果，制定相应 的控制措施，降低或消除风险 。
风险评估
对识别出的风险进行定性和定 量评估，确定风险级别和影响 程度。
持续监控
对控制措施的实施情况进行持 续监控，确保措施的有效性。
06
培训与实践
培训需求分析
近代制药
随着化学和生物技术的发展，药物 研发进入化学合成和生物技术制药 阶段。
现代制药
制药行业与生物技术、信息技术等 交叉融合，创新药物不断涌现。
制药行业的现状与未来
现状
制药行业已成为全球最大的产业 之一，为人类健康提供了大量药 物。
未来
随着新药研发技术的不断进步和 个性化医疗的发展，制药行业将 迎来更多创新和变革。
向监管机构提交药品注册申请 ，包括药物质量、安全性、有
效性等方面的数据。
形式审查
监管机构对申请材料进行形式 审查，确保材料完整性和规范
性。
技术审查
对申请材料进行技术审查，评 估药物的疗效、安全性和质量
等方面的数据。
审批决定
监管机构根据技术审查结果做 出是否批准或拒绝申请的决定
。
03
药品生产质量控制与管理
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原料药工艺研发与控制
内容
立项 路线设计 打通路线 工艺优化、特性研究 放大 验证 持续改进 典型研发的缺陷信
立项
立项目标要清晰 重点
研发要与市场相结合 注册与专利相结合 立项要经过详细的论证 立项完成后要有相应的记录和报告
路线设计流程
项目终止 项目终止
具体项目指标 设计合成路线
预评估产品的CQA并将CQA按重要性进行排序
合成步骤：难控制的杂质 结晶步骤：颗粒度、晶型
预评估杂质谱
合成的机理和各个中间体结构基本确定，可以初步画出产 品的杂质谱
根据杂质的合成难易情况和去除的难易情况，确定杂质合 成的先后顺序
根据杂质走向，研发与分析部门一起确定需要控制的 步骤
工艺优化—确定起始原料
的形式体现出来。
主要工作
通过减少生产周期和单元操作，将杂质最小化，收率最大化 并固定合成方法
确定正确的晶型 评估产品的工艺特征
确定产品的关键质量属性、关键物料属性、关键工艺步骤、关键 工艺参数之间的关系并制定各个步骤的控制策略
工艺优化—概况（2）
工艺优化
工艺确定
工艺优化—前期工作
团队
路线II包含2个遗传毒性杂质，一个是甲磺酰氯，另 一个是甲磺酰氯与乙醇反应的产物甲磺酸乙酯。
自2011年开始，新的客户以及老客户均陆续采用路线 II代替路线I。
路线选择-控制策略
产品C在开发初期，为了控制成本，成品前4步的中 间体均是油状物或者不分离直接向后反应。
存在问题：
中间体中含有大量的溶剂、杂质残留（超过2%的杂质 有9个）；
杂质谱混乱，无法解释其控制策略，注册文件描述非 出固体；
打通路线流程
中间体、成品
项目终止
小试合成
样品确认
注册路线 评估
晶型确认
项目是否 确认
工艺优化
中间体、成品 中间体、成品 中间体、成品 中间体、成品
打通路线（1）
合成研发人员
按设计的路线试验，拿到产品 确定合成步骤
不同市场，可能采取不同的开发策略。
各国家的注册法规有差异 各国家的专利法规有差异
路线设计概况
路线设计实例
盐类的选择 遗传毒性风险 控制策略
路线选择案例—错误的盐（1）
概述 产品A为了规避专利，一开始开发了氢溴酸盐，在
完成所有的开发验证后，发现残留溶剂监测有2个未 知杂质峰没有归属，经GC-MS确定后，认为可能是溴 甲烷和异溴丙烷，回过来再重新对生产工艺进行梳 理，确定工艺合成路线中可能会产生以下两个遗传 毒性杂质。 溴甲烷：中间体用到的甲醇残留后在成盐工序，与 氢溴酸反应产生； 异溴丙烷：中间体精制过程中用到的异丙醇残留后
路线选择案例-错误的盐（2）
重新开发方法控制，产品测定结果：
数据可以看出溴甲烷和异溴丙烷在API和制剂中残留 量都很高，因此该项目因选择了错误的盐而终止。
路线选择案例-高遗传毒性风险 （1）
概述：
企业合成吡格列酮经历了2条路线，从这个项目可以 一窥各个官方和制剂用户对遗传毒性杂质逐渐重视 的过程。
残渣、等等
路线设计—产品设计
与制剂剂型相关的物理性质
颗粒度 晶型、盐类—影响可压性、溶解性
与稳定性相关
一般要求：室温状态能保存2年以上 特殊产品根据性质制定保存条件 注意：晶型对稳定性的影响
路线设计概况
参与人员：工艺研发、晶型研发、分析、注册、专 利
好的路线具有的特征
经济性 绿色安全 起始原料商业化可得、性质稳定、质量可控 中间体尽量稳定可控
QTPP（Quality Target Product Profile)
对于API来说，QTPP一般为关注以下几点
与API 化学性质相关
杂质：有机杂质\残留溶剂\残留试剂
大于定量限的杂质，不能高于原研 其他：符合既定药典或者ICH要求
含量：98.0~102.0% 其他指标：外观、鉴别、重金属、水分、干燥失重、炽灼
起始原料：优化工艺的起点 起始原料选择考虑
是药物活性物质的重要结构片段 商业化可供的一般化学品，市场上至少有2-3家以上的
生产上供应 反应步骤，在起始原料和最终的中间体之间至少2-3步，
而且有相应的纯化和分离的步骤 化合物结构的复杂性，如有一到两个以上手性中心一
般认为结构比较复杂，建议考虑将手性形成前的物料 作为SM
专利确认 注册确认 小试启动
路线设计—文献检索
对API性质的研究
原研说明书的研究
溶解度，pKa， 最大剂量等信息
专业数据库 其他专利文献信息
对合成路线的研究
各条路线、合成专利和文献服务
目的：列出各条路线的优缺点，检索专利状态，为路线选 择提供支持。
路线设计—产品设计（1）
目的：评估目标产品的质量概况
2005年开始研发并申报的工艺I，使用的起始原料、 中间体和试剂有7个后来被评估为具潜在遗传毒性。 除此之外，还有一个确认的遗传杂质溴乙烷。
路线选择案例-高遗传毒性风险 （2）
杂质控制水平如下：
路线选择案例-高遗传毒性风险 （3）
在2010年以后，随着对遗传毒性的认识，客户和官 方对于存在遗传毒性杂质风险的产品越来越敏感。 因此，企业重新研发一条新的遗传毒性杂质少的合 成工艺路线。
以X,Y开始，经缩合、上保护、氢化、水解、成盐反应得 到目标产物
分析人员
前期中间体分析：NMR、Mass 反应进程监控：快速液相色谱通用方法 原料、中间体和成品：初步建立日常分析方法雏形。
打通路线（2）
晶型研发人员
晶型筛选的工作越早启动越好 晶型筛选样品来源
小试合成样品
可采用最佳的路线
外购样品 从制剂中提取
工艺优化流程
优化工艺 质量风险评估
工艺特性研究 质量研究
确定工艺
设计优化方案 根 据 QTPP\CQA\ 杂 质 谱 确 定 关 键工序 正交试验确认关键参数 单因素试验确认工艺的耐受性
破坏性试验确认工艺的耐受性
评估关键质量属性，确认控制 策略
工艺优化—概况（1）
工艺优化约占整个项目50%以上的时间 QbD贯穿整个研发过程，优化路线过程中的QbD会以文件
工艺优化—确定起始原料（2）
外购vs自己合成：研发和注册之间的平衡
研发人员：路线越短越好，减少研发工作量，缩短研 发周期
内容
立项 路线设计 打通路线 工艺优化、特性研究 放大 验证 持续改进 典型研发的缺陷信
立项
立项目标要清晰 重点
研发要与市场相结合 注册与专利相结合 立项要经过详细的论证 立项完成后要有相应的记录和报告
路线设计流程
项目终止 项目终止
具体项目指标 设计合成路线
预评估产品的CQA并将CQA按重要性进行排序
合成步骤：难控制的杂质 结晶步骤：颗粒度、晶型
预评估杂质谱
合成的机理和各个中间体结构基本确定，可以初步画出产 品的杂质谱
根据杂质的合成难易情况和去除的难易情况，确定杂质合 成的先后顺序
根据杂质走向，研发与分析部门一起确定需要控制的 步骤
工艺优化—确定起始原料
的形式体现出来。
主要工作
通过减少生产周期和单元操作，将杂质最小化，收率最大化 并固定合成方法
确定正确的晶型 评估产品的工艺特征
确定产品的关键质量属性、关键物料属性、关键工艺步骤、关键 工艺参数之间的关系并制定各个步骤的控制策略
工艺优化—概况（2）
工艺优化
工艺确定
工艺优化—前期工作
团队
路线II包含2个遗传毒性杂质，一个是甲磺酰氯，另 一个是甲磺酰氯与乙醇反应的产物甲磺酸乙酯。
自2011年开始，新的客户以及老客户均陆续采用路线 II代替路线I。
路线选择-控制策略
产品C在开发初期，为了控制成本，成品前4步的中 间体均是油状物或者不分离直接向后反应。
存在问题：
中间体中含有大量的溶剂、杂质残留（超过2%的杂质 有9个）；
杂质谱混乱，无法解释其控制策略，注册文件描述非 出固体；
打通路线流程
中间体、成品
项目终止
小试合成
样品确认
注册路线 评估
晶型确认
项目是否 确认
工艺优化
中间体、成品 中间体、成品 中间体、成品 中间体、成品
打通路线（1）
合成研发人员
按设计的路线试验，拿到产品 确定合成步骤
不同市场，可能采取不同的开发策略。
各国家的注册法规有差异 各国家的专利法规有差异
路线设计概况
路线设计实例
盐类的选择 遗传毒性风险 控制策略
路线选择案例—错误的盐（1）
概述 产品A为了规避专利，一开始开发了氢溴酸盐，在
完成所有的开发验证后，发现残留溶剂监测有2个未 知杂质峰没有归属，经GC-MS确定后，认为可能是溴 甲烷和异溴丙烷，回过来再重新对生产工艺进行梳 理，确定工艺合成路线中可能会产生以下两个遗传 毒性杂质。 溴甲烷：中间体用到的甲醇残留后在成盐工序，与 氢溴酸反应产生； 异溴丙烷：中间体精制过程中用到的异丙醇残留后
路线选择案例-错误的盐（2）
重新开发方法控制，产品测定结果：
数据可以看出溴甲烷和异溴丙烷在API和制剂中残留 量都很高，因此该项目因选择了错误的盐而终止。
路线选择案例-高遗传毒性风险 （1）
概述：
企业合成吡格列酮经历了2条路线，从这个项目可以 一窥各个官方和制剂用户对遗传毒性杂质逐渐重视 的过程。
残渣、等等
路线设计—产品设计
与制剂剂型相关的物理性质
颗粒度 晶型、盐类—影响可压性、溶解性
与稳定性相关
一般要求：室温状态能保存2年以上 特殊产品根据性质制定保存条件 注意：晶型对稳定性的影响
路线设计概况
参与人员：工艺研发、晶型研发、分析、注册、专 利
好的路线具有的特征
经济性 绿色安全 起始原料商业化可得、性质稳定、质量可控 中间体尽量稳定可控
QTPP（Quality Target Product Profile)
对于API来说，QTPP一般为关注以下几点
与API 化学性质相关
杂质：有机杂质\残留溶剂\残留试剂
大于定量限的杂质，不能高于原研 其他：符合既定药典或者ICH要求
含量：98.0~102.0% 其他指标：外观、鉴别、重金属、水分、干燥失重、炽灼
起始原料：优化工艺的起点 起始原料选择考虑
是药物活性物质的重要结构片段 商业化可供的一般化学品，市场上至少有2-3家以上的
生产上供应 反应步骤，在起始原料和最终的中间体之间至少2-3步，
而且有相应的纯化和分离的步骤 化合物结构的复杂性，如有一到两个以上手性中心一
般认为结构比较复杂，建议考虑将手性形成前的物料 作为SM
专利确认 注册确认 小试启动
路线设计—文献检索
对API性质的研究
原研说明书的研究
溶解度，pKa， 最大剂量等信息
专业数据库 其他专利文献信息
对合成路线的研究
各条路线、合成专利和文献服务
目的：列出各条路线的优缺点，检索专利状态，为路线选 择提供支持。
路线设计—产品设计（1）
目的：评估目标产品的质量概况
2005年开始研发并申报的工艺I，使用的起始原料、 中间体和试剂有7个后来被评估为具潜在遗传毒性。 除此之外，还有一个确认的遗传杂质溴乙烷。
路线选择案例-高遗传毒性风险 （2）
杂质控制水平如下：
路线选择案例-高遗传毒性风险 （3）
在2010年以后，随着对遗传毒性的认识，客户和官 方对于存在遗传毒性杂质风险的产品越来越敏感。 因此，企业重新研发一条新的遗传毒性杂质少的合 成工艺路线。
以X,Y开始，经缩合、上保护、氢化、水解、成盐反应得 到目标产物
分析人员
前期中间体分析：NMR、Mass 反应进程监控：快速液相色谱通用方法 原料、中间体和成品：初步建立日常分析方法雏形。
打通路线（2）
晶型研发人员
晶型筛选的工作越早启动越好 晶型筛选样品来源
小试合成样品
可采用最佳的路线
外购样品 从制剂中提取
工艺优化流程
优化工艺 质量风险评估
工艺特性研究 质量研究
确定工艺
设计优化方案 根 据 QTPP\CQA\ 杂 质 谱 确 定 关 键工序 正交试验确认关键参数 单因素试验确认工艺的耐受性
破坏性试验确认工艺的耐受性
评估关键质量属性，确认控制 策略
工艺优化—概况（1）
工艺优化约占整个项目50%以上的时间 QbD贯穿整个研发过程，优化路线过程中的QbD会以文件
工艺优化—确定起始原料（2）
外购vs自己合成：研发和注册之间的平衡
研发人员：路线越短越好，减少研发工作量，缩短研 发周期