真正的长效基础胰岛素——来得时
目前胰岛素的六大类
详述目前胰岛素的六大种类
胰岛素制剂有很多种类，根据胰岛素作用起效的快慢、持续时间的长短，目前临床上常用的胰岛素制剂可以分为超短效、短效、中效、长效和超长效5种，下面向您介绍一下胰岛素的六大种类。
（1）短效胰岛素：普通胰岛素、中性胰岛素、人胰岛素(诺和灵R、优泌林R、万邦林R和甘舒霖R)都是短效的。
（2）中效胰岛素：又称低精蛋白锌胰岛素注射液，英文缩写为NPH，是白色的混悬液。
内含鱼精蛋白、短效胰岛素与锌离子，其中鱼精蛋白与胰岛素比例为1：1。
（3）长效胰岛素：又称鱼精蛋白锌胰岛素，英文缩写PZI，也是一种白色混悬液。
其中鱼精蛋白与短效胰岛素混合比例为2：1。
（4）超短效人胰岛素：目前有诺和锐(英文名为Aspart，由丹麦诺和诺德公司生产)、优泌乐(英文名Lispro，由美国礼来公司生产)，国产的有速秀霖。
（5）超长效人胰岛素类似物：目前我国只有甘精胰岛素一种超长效胰岛素，进口的商品名叫“来得时”，国产的叫“长秀霖”。
国际上另一种超长效胰岛素名叫Detemir(地特，丹麦诺和诺德公司生产)，目前我国还没有这种制剂。
（6）预混型胰岛素：将短效胰岛素与中效胰岛素按一定比例在工厂里预先混合好，再装瓶后出售的制剂就是预混型胰岛素，其中按短效和中效胰岛素各自占50％比例混合的就是预混型50R胰岛素，比如诺和灵50R、优泌林50R、万邦林50R等，而按胰岛素30％、中效胰岛素70％比例混合的就是预混型30R胰岛素，包括诺和灵30R、优泌林70／30,万邦林30R、甘舒霖30R。
认识常用胰岛素
谢谢
• 每3～5天调整1次 • 每次调整的剂量为1～4U至血糖达标
1型糖尿病在蜜月期阶段，可以短期使用预混胰岛素每日2～3次注射。预 混胰岛素不宜用于1型糖尿病的长期血糖控制
中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013.
38
短期胰岛素强化治疗方案
对象：HbA1c>9.0%或空腹血糖>11.1的新诊断2
优泌乐 诺和锐 来得时 长秀霖
速效
礼来 诺和 赛诺菲 甘李 诺和 诺和 礼来
人 胰 岛 素 类 似 物
甘精胰岛素
地特胰岛素 双时相门冬胰岛素 精蛋白锌重组赖脯胰 岛素混和注射液
诺和平 诺和锐30 优泌乐25
胰岛素治疗的适应症
1型糖尿病（胰岛素绝对不足） 2型糖尿病发生下列情况必须给 予胰岛素治疗 糖尿病患者发生急性并 发症时，非酮症高渗性昏迷、乳酸酸中 毒、酮症酸中毒或反复出现酮症。 糖尿病视网膜病变发展 至增殖期 中重度糖尿病肾病 中重度糖尿病神经病变 合并严重感染、创伤、
型糖尿病患者
治疗时间：2周到3个月为宜 治疗目标：空腹血糖3.9—7.2mmol/L.非空腹
<=10.0,暂时不以HbA1c达标作为治疗目标。 注射2或3次。
方案：基础—餐时胰岛素治疗或预混胰岛素每天
中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013.
39
多次皮下注射胰岛素的使用方法
餐时+基础胰岛素：
诺和灵®R
0 20
2 4
16 22 18 24 20 22 24 （小时） 64 8 6 10 812 10 14 12 16 14 18 20
中性可溶性人胰岛素 无色澄清溶液 起始作用时间:0.5小时 可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴 最大作用时间:1至3小时 特充、笔芯、瓶装 作用维持时间:8小时
重组甘精胰岛素注射液国产、来得时对糖尿病的治疗效果和安全性比较
重组甘精胰岛素注射液国产、来得时对糖尿病的治疗效果和安全性比较目的对国产重组甘精胰岛素与来得时治疗糖尿病的临床效果进行观察分析。
方法以该院2014—2015年接诊的134例糖尿病患者为研究对象，依据临床治疗所采取的治疗方案不同将所选病例分为采用国产重组甘精胰岛素治疗的观察组与采用来得时治疗的对照组，将两组治疗前后尿素氮、血清肌酐、ALT、AST、HbAlc、FPG各项指标与低血糖发生情况作以比较。
结果治疗前后两组尿素氮、血清肌酐、ALT、AST、HbAlc、FPG各项指标差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组空腹血糖、餐后2 h血糖、凌晨3：00血糖水平均有不同程度降低（P ＜0.05），两组降低幅度差异无统计学意义（P>0.05）。
结论糖尿病患者运用重组甘精胰岛素注射液与来得时治疗均能取得满意疗效，两种药物对糖尿病的治疗效果近似，临床用药安全性有保障，值得广泛推广。
标签：国产重组甘精胰岛素；来得时；糖尿病环境因素与遗传因素是导致糖尿病发生的主要原因，纵观糖尿病发展进程发现在我国人民物质生活水平不断提高，经济快速发展的时代背景下，我国糖尿病患者人数快速增长。
都市快节奏生活，工作压力，环境污染，饮食不规律，精神状态欠佳，营养过剩等现象均可诱发糖尿病。
高血糖是慢性代谢性疾病糖尿病的主要临床特征表现，体内糖分控制不佳导致长时间代谢紊乱状态，严重影响身体健康，注射胰岛素是目前临床治疗糖尿病的主要方法。
该文对该院2014—2015年收治的134例糖尿病患者分别采取国产重组甘精胰岛素与来得时治疗，旨在观察两种药物在糖尿病治疗中的应用效果与安全性，现报道如下。
1 资料与方法1.1 一般资料研究对象取自该院2014—2015年接诊的134例糖尿病患者，应该次研究需要依据临床治疗方法不同对所选病例进行分组，将该组患者分为各有病例67例的观察组与对照组。
观察组男35例，女32例；年龄44～76岁，平均年龄（61.7±11.3）岁；病程10个月～9年，平均病程（6.4±1.2）年；体重指数为21.4～30.2 kg/m2。
胰岛素发展历史
一、对于糖尿病糖尿病是因为胰岛素分泌及（或）作用缺点惹起的，以血糖高升为特色的代谢性疾病。
糖尿病典型的症状是" 三多一少 " ，即多饮、多尿、多食及消瘦。
糖尿病患者若血糖长久控制不好，可致使器官组织伤害，伴发各样器官，特别是眼、心、血管、肾、神经伤害或器官功能不全或衰竭，严重可致患者残废或许死亡。
糖尿病是一种代谢疾病，体现出高血糖的症状，分四个种类：（ 1） I 型糖尿病，胰岛 b 细胞损坏致使胰岛素绝对缺少；（ 2）II 型糖尿病，从主要以胰岛素抵挡为主伴相对胰岛素不足或胰岛素分泌缺点伴抵挡；（ 3）妊娠糖尿病；（ 4）其余特别种类糖尿病。
二、糖尿病的危害据世界卫生组织统计，糖尿病患者15%归并呼吸系统感染； 36%归并心血管病变，造故意机堵塞或死亡； 36%归并视网膜病变，造成失明、白内障；50%归并肾脏病变，造成尿毒症；66%归并性功能阻碍； 80%归并高血压； 90%归并精神病变，造成末梢神经麻痹或痛苦；50%归并四肢病变造成坏疽，致使截肢等严重结果。
三、我国糖尿病患者人数约占全世界的三成糖尿病是全世界第四大致使死亡的疾病。
依据国家糖尿病结盟统计，2000 年全世界有糖尿病患者亿，当前全世界有糖尿病患者约亿，估计到2030 年，全世界糖尿病患者将增添到 5 亿。
糖尿病已经不单是发达国家的" 荣华病 "，经济正在腾跃的发展中国家正日趋成为糖尿病的"重灾区" ，当前生界糖尿病患者人数最多的前3位国家为印度、中国和美国。
估计到2025 年，中国的糖尿病患者总数将达到5930 万左右。
四、抗糖尿病药物市场规模逐年增添宏大的需求确立糖尿病药物高增添的基础糖尿病及其并发症不单严威迫患者的生命质量和生命安全，也给患者带来了深重的经济负担。
糖尿病患者的医疗支出是同年纪、同性其余无糖尿病患者的者比病程 2 年之内的患者的医疗开销多倍。
以美国为例：19979 倍，病程 10 年以上的患年用于糖尿病的花销是980亿美元，此中440 亿为直接的医疗花费，540 亿为间接花销；糖尿病患者年人均医疗花费是10071 美元，而非糖尿病患者年人均医疗花销则为2699 美元。
赛诺菲新一代基础胰岛素Toujeo
赛诺菲新一代基础胰岛素Toujeo：来得时的继任者？2015-08-24 作者：杨益平糖尿病分为1型和2型糖尿病，2型糖尿病占到了糖尿病患者群体的90%以上，其又名成人发病型糖尿病。
据估计，目前全球有将近4亿糖尿病患者，而其发病原因大致可分为遗传和环境两大因素。
而潜在的糖尿病患者数目更加庞大，有研究者表示，截至2035年全球将有5.92亿糖尿病患者。
目前我国已成为全球糖尿病患者人数最多的国家。
据最新数据显示，中国糖尿病患者人数已达1.14亿，已经取代印度成为全球糖尿病第一大国，几乎占了全球糖尿病人总数的三分之一。
作为糖尿病的主要治疗药物，胰岛素的地位不可替代。
赛诺菲的甘精胰岛素取了一个很讨巧的中文商品名：来得时（Lantus），来得时是全球首个长效胰岛素类似物，目前，来得时（Lantus）是全球最畅销的基础胰岛素，该药物已在糖尿病市场称霸十多年，其市场表现也只能用―亮瞎‖两字来形容， 2014年销售额更是达到80多亿美元的峰值，其美国专利(5656722*PED)已于2015年2月12日到期。
2015年2月25法国制药巨头赛诺菲（Sanofi）收获重磅消息，该公司研发的来得时（Lantsu）升级产品Toujeo喜获FDA批准，2月27日，在美国FDA批准Toujeo 上市2天之后，欧盟EMA的人用药品委员会（CHMP）也推荐Toujeo在欧洲上市。
而且CHMP承认厂家关于Toujeo在夜间低血糖事件的发生率更低的陈述，但美国FDA拒绝了赛诺菲的这项标签。
Toujeo的开发，被定位为来得时的接班者，是赛诺菲糖尿病管线中最重要的产品。
而此时Toujeo顺利拿到FDA批文，时机可谓是刚刚好。
赛诺菲已迫不及待计划于今年第二季度初迅速将Toujeo推向市场。
目前，赛诺菲正在紧锣密鼓地筹划将来得时患者尽可能快地转向Toujeo，以稳固其糖尿病市场霸主地位。
Toujeo的有效成分和来得时相同都是甘精胰岛素，与来得时相比而言，药物浓度更高，容积更小，其释放活性成分更平缓。
胰岛素应用的有关注意事项
胰岛素应用的有关注意事项一．胰岛素的贮藏1. 未开始使用的胰岛素应放在2-8℃的冰箱冷藏，切忌冰冻，冰冻后的胰岛素不可使用。
2. 已开始使用的胰岛素可在室温（最高25℃）最长保存4周（诺和锐可在30℃保存4周）。
3. 胰岛素自开始使用日算起4周以后不能再用。
4. 建议胰岛素开始使用后应放在清洁、干燥2-8℃的冰箱或室温下避光保存，瓶塞上无须压酒精或碘伏棉球。
5. 抽取胰岛素时必须待消毒液干燥后再抽取。
二．胰岛素的剂型分：速效、中效、长效、预混4种。
1．速效胰岛素：正规胰岛素（普通胰岛素），优泌林R，诺和灵R，诺和锐。
2．中效胰岛素：优泌林N，诺和灵N3．长效胰岛素：来得时4．混胰岛素：优泌林70/30，诺和灵30R，诺和灵50R，诺和锐30，甘舒霖30R 三．胰岛素的常规用法1．速效胰岛素可用于皮下注射和静脉注射（诺和锐用于静脉注射需在医生严密监察下进行）。
2．中效、长效、预混胰岛素只能用于皮下注射，不能用于静脉注射* 正常情况下，速效胰岛素为无色澄清溶液。
中效、长效、预混胰岛素摇匀后呈白色或匀雾状，如出现团块状沉淀物，且不能摇匀，则不能使用。
四．胰岛素的规格：10ml:400单位；3ml:300国际单位（笔芯）1． 10ml:400单位：普通胰岛素，优泌林R，优泌林N。
抽取胰岛素最好选用BD胰岛素注射器（剂量精确到1个单位，刻度直接读数，注射几乎无痛），普通1毫升注射器也可使用。
(0.1ml = 4单位)2． 3ml:300国际单位：优泌林70/30笔芯，优泌林R笔芯，诺和灵R笔芯，诺和灵N笔芯，诺和灵30R笔芯，诺和灵50R笔芯，诺和锐特充，诺和锐30特充，甘舒霖30R笔芯，来得时笔芯。
以上笔芯都有相应的胰岛素注射笔，装上BD胰岛素针头或诺和针头才可以注射。
切忌用BD胰岛素注射器（规格40单位）和普通1毫升注射器抽取注射。
优伴笔——优泌林70/30笔芯，优泌林R笔芯诺和笔——诺和灵30R笔芯，诺和灵50R笔芯，诺和灵R笔芯，诺和灵N笔芯东宝笔——甘舒霖30R笔芯得时笔——来得时笔芯诺和锐特充，诺和锐30特充为一次性胰岛素注射笔，只需装上BD胰岛素针头或诺和针头即可注射。
胰岛素分类及使用
17
糖尿病人怎样计算胰岛素用量
（一）怎样估算其初始用量
按体重计算: 血糖高，病情重，0.5—0.8µ/kg；病情轻，
0.4—0.5µ/kg；病情重，应激状态，不应超过1.0µ/kg。
（二）怎样分配胰岛素用量
按上述估算的情况，每日三餐前15—30分钟注射，以早餐 前›晚餐前›午餐前的用量来分配。 在初始估算用量观察2—3天后，根据病情、血糖来进一步调 整用量。
4
IDF(国际糖尿病联盟 )2005:
2型糖尿病何时开始胰岛素治疗 ——国际国内指南
• 实际上大部分2型糖尿病患者要达到建议的血糖控制目标需 要外源的胰岛素治疗 • 当口服药物和生活方式干预不能使血糖达标时，应开始胰 岛素治疗； • 当口服药物已使用至最大剂量仍HbA1c >7.5%，开始胰岛素 治疗
胰岛素分类及使用技巧
1
糖尿病可增加结核病患病风险2.2倍，同时， 糖尿病可使本已治愈的肺结核病复发风险 增加3.98倍。
2
胰岛素的分泌
基 础 状 态 : 血 糖 3.8—6.1mmol/L （ 70--110mg/dl ） , 分 泌 1u/1h
高血糖时:分泌5u/1h 低血糖时 (＜1.6mmol/L（30mg/dl ):停止分泌
使用方案推荐
1型糖尿病
来得时®与餐时胰岛素合用
2型糖尿病
来得时®与口服药物合用 来得时®与餐时胰岛素合用
29
来得时®简单的起始方案
原先口服降糖药 起始剂量10IU或0.2IU/kg
原先NPH Qd
起始剂量同原先使用NPH
原先NPH Bid
起始剂量为原NPH总量的70%-80%
预混胰岛素
怎么选择胰岛素治疗方案
怎么选择胰岛素治疗方案*导读：怎么选择胰岛素治疗方案？由于每个糖尿病人的病情具有个体性差异，加上不同的胰岛素制剂有不同的功效，在选择胰岛素的时候需要结合多个因素进行考虑。
那么，糖尿病人怎么选择胰岛素治疗方案呢？下面一起来了解下吧。
*一、了解胰岛素的剂型：根据来源的不同，胰岛素可分为三类：动物胰岛素（包括牛胰岛素和猪胰岛素）、人胰岛素和人胰岛素类似物。
根据作用时间的不同，胰岛素可分为四类：速效胰岛素（也称为超短效胰岛素）、短效胰岛素、中效胰岛素和长效胰岛素。
速效胰岛素确切的名称应该是速效人胰岛素类似物，因起效特别快而得名。
短效胰岛素也称为正规胰岛素，包括短效人胰岛素和短效动物胰岛素。
将短效胰岛素和中效胰岛素预先混合在一起，则得到预混胰岛素。
*二、胰岛素的治疗方案：人类24小时胰岛素的分泌可解析为两部分：基础胰岛素分泌和餐时胰岛素分泌。
如果每日进食3次，则有3次餐时胰岛素分泌。
基础胰岛素分泌率较低，但持续24小时，其作用是维持正常的空腹血糖；餐时胰岛素分泌由进餐诱发，分泌率高，但持续时间短，其作用是控制餐后血糖的升高。
目前常用的方案有：1次/d或2次/d的基础胰岛素，基础+餐时胰岛素，餐时胰岛素，1次/d、2次/d、3次/d的预混胰岛素等。
*三、如何正确选择胰岛素治疗方案？合理的胰岛素治疗方案应尽可能模仿生理性胰岛素分泌模式。
由于大多数人每日进食3次，所以比较理想的胰岛素治疗模式应该是3次餐时胰岛素+1次基础胰岛素，即所谓3+1模式（每日3餐前各注射1次餐时胰岛素+每天注射1次基础胰岛素，基础胰岛素早晚注射均可）。
*1、基础胰岛素：最理想的基础胰岛素制剂是长效人胰岛素类似物（如来得时等），它在体内释放很均匀，可维持24小时以上。
如果没有长效人胰岛素类似物，选用中效人胰岛素作为基础胰岛素也可以。
不过，中效人胰岛素有一个小的吸收峰，如果在晚餐前或睡前注射有可能在午夜引起低血糖。
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正常胰腺分泌基础胰岛素的特点
– 24h内都有内源性基础胰岛素分泌 – 相对恒定的胰岛素浓度，没有峰值 – 在非糖尿病的健康人中，其分泌曲线可以预计
Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.
NPH不能满足真正基础胰岛素的要求
1
0
0
10
20
30
皮下注射后的时间（小时）
= 观察期终点
Adapted from Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.
“一次服药，一次注射”研究
多国，多中心，随机，开放，对照研究
患者(n=443)随机接受:
睡前 NPH + 早餐时亚莫利 (3 mg) 睡前来得时 + 早餐时亚莫利 (3 mg)
–4 to –3周
0周 (基线)
筛选期
剂量调整/治疗期
胰岛素剂量: 起始剂量 0.15 IU/kg/day, 每3天增加 2 IU 剂量调整目标: FBG mg/dl 或根据患者情况
Pan C.Y. et al. 40th EASD munich 2004
300 221
200
10%
24周 (终点)
来得时：有效降低A1c
两组的A1c都显著下降，两组间没有差异
Mean HbA1c (%)
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0
Pan C.Y. et al. 40th EASD munich 2004
9.02 7.90
= –0.99%
来得时
在糖尿病治疗领域有悠久的历史
介入糖尿病领域近100年（公司的前身赫司特公司）
1910 1912 1923 1935 1956 1967 1969 1976 1983 1985 1989 1995 2000 2004－
2005
胰腺制品的分离 胰腺制品分离获美国专利 胰岛素制剂首次上市 精制结晶胰岛素研制成功 口服降血糖药物甲苯磺丁脲上市 单种（猪/牛）胰岛素研制成功 重要口服降血糖药物优降糖研制成功 世界范围内首次半合成人胰岛素成功 首次在德国上市赫司特人胰岛素 胰岛素泵-赫司特输注泵研制成功 胰岛素注射笔Optipen得时笔研制成功 调节胰岛素分泌的亚莫利开始在全球上市 亚莫利在中国上市 来得时在中国上市
NS
9.05 8.13
= –0.77%
NPH
基线 终点
来得时：夜间低血糖的发生率明显低于NPH
患者比例 (%) 事件数
来得时夜间低血糖的发生，无论是患者比例还是事件数
都显著低于NPH
P<0.001
700
620
60%
p=0.0013
600
50%
49.8%
500
40% 30% 20%
34.8%
400
来得时－－唯一提供24小时无峰值的基础胰岛素
注射后提供平稳、无峰值，维持24小时的作用，
模拟生理性基础胰岛素的分泌
来得时 (n=20)
葡萄糖输注率
(mg/kg/min)
每小时均值
6 5 4 3 2
• 有效降低A1c，治疗达标<7% • 低血糖发生率更低 • 平稳吸收，无峰值 • 一天注射一次，24小时有效 • 注射时间灵活、方便
Apidra® 速效胰岛素类似物 Exubera 吸入胰岛素
致力于糖尿病领域
• 公司在糖尿病领域有着悠久的历史，同时也 有着光明的未来。 • 作为全球领先的制药公司，我们致力于糖尿 病领域的发展。 • 公司的很多产品都是糖尿病治疗的基石，就 像空腹血糖是整体血糖的基础一样
空腹血糖的升高进一步增高了餐后血糖的水平
缓慢作用3
血液中胰岛素
1. Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002. 2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624. 3. Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107(suppl 2):S52-S61.
血浆葡萄糖(mmol/L)
空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高
”
400
进餐 进餐
进餐
糖尿病 20
300 15
200 10
血浆葡萄糖(mg/dL)
100
0 6
正常
10
14
18
22
2
时间(h)
Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.
• 4-6h达到峰值效应
夜间低血糖，空腹高血糖
• 作用时间 12-16h
每天注射2次
•血糖变化大
“个体间”和“个体内”变异很大 需要再次混匀和一定的注射技巧
来得时是目前唯一一个 能真正模拟生理性基础胰岛素分泌的人胰岛素类似物
Kate McKeage et al. Drugs 2001;61(11)1599-1624
5
0 6
控制空腹血糖：推动A1C治疗达标<7%的核心
100
贡献率 (%)
70%
50
空腹血糖
30%
0
<7.3
7.3―8.4 8.5―9.2
HbA1c (%)
Louis Monnier et al. Diabetes care2003;26(3):881~5
9.3―10.2
>10.2
生理性的基础胰岛素分泌
来得时®（甘精胰岛素）的结构
第一个，也是唯一一个真正的基础胰岛素类似物
A链
1
5
10
15
20 Asn
Gly
取代
B链
1
5
1100
155
19
25
延伸
A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代 B链的C端加了两个精氨酸 因此称为“甘精胰岛素”
30 Arg Arg
1. Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002. 2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.
来得时的作用机制
来得时注射后缓慢释放，平稳吸收，作用维持24小时
持续释放的机制1,2
来得时® （酸性溶液）pH4
注射部位pH7.4
微细沉淀
来得时 缓慢释放
六聚体 二聚体 单体
毛细血管
澄清溶液（pH 4.0）3
在皮下组织（pH 7.4）形成来得时微细沉淀3
微细沉淀中游离的来得时六聚体缓慢释放3