肿瘤坏死因子
肿瘤坏死因子化学发光法-概述说明以及解释
肿瘤坏死因子化学发光法-概述说明以及解释1.引言1.1 概述肿瘤坏死因子（TNF）化学发光法是一种重要的实验技术，用于检测和测量肿瘤坏死因子的存在和水平。
肿瘤坏死因子是一种细胞因子，其调节和激活免疫系统，并参与多种生物学进程，包括炎症反应、细胞增殖和凋亡等。
因此，肿瘤坏死因子的检测对于研究炎症性疾病、肿瘤和免疫系统功能的理解至关重要。
化学发光法是一种高灵敏度、高选择性的分析方法，广泛应用于生物医学和生化研究领域。
在肿瘤坏死因子的检测中，化学发光法能够快速、准确地测量其浓度。
该方法利用特殊的发光底物与肿瘤坏死因子发生反应产生发光信号，通过测量发光信号的强度来确定肿瘤坏死因子的水平。
相比于传统的免疫学方法，化学发光法具有更高的灵敏度、更宽的动态范围和更简便的操作步骤。
本文旨在介绍肿瘤坏死因子化学发光法的原理、应用和优势，以及未来发展方向。
通过深入探讨这一技术的相关研究和应用，我们可以更好地理解肿瘤坏死因子的生物学功能和与疾病发生发展的关系，并为相关疾病的诊断和治疗提供科学依据。
此外，我们还将探讨化学发光法在其他生物分子检测中的潜在应用，为开展更广泛的生物医学研究提供新的思路和方通过本文的阅读，读者将对肿瘤坏死因子化学发光法的原理和应用有更全面的了解，并能够更好地评估和利用这一技术在肿瘤病理学、免疫学和临床医学等领域的价值。
希望本文能为科研工作者提供有益的信息和启示，促进肿瘤坏死因子的研究进展和临床应用。
1.2 文章结构文章结构部分内容应该包括以下内容：文章结构部分可以简要介绍整篇文章的章节划分和内容安排。
它的作用是让读者对整篇文章的组织有一个大致的了解，帮助读者更好地理解文章的逻辑和思路。
在本篇文章中，主要包含三个章节，分别是引言、正文和结论。
引言部分（Chapter 1）主要从引入话题，概述肿瘤坏死因子化学发光法的背景和意义，介绍文章的研究目的。
正文部分（Chapter 2）将详细探讨肿瘤坏死因子的重要性以及化学发光法在肿瘤坏死因子检测中的应用。
肿瘤坏死因子TNF家族及其受体基础概述
肿瘤坏死因子TNF家族及其受体基础概述肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor, TNF）家族是一类重要的细胞因子，包含多种细胞因子及其对应的受体。
TNF家族在免疫应答、细胞凋亡、炎症反应等多个生理和病理过程中发挥重要作用。
本文将对TNF家族及其受体进行基础概述。
TNF家族是一类由细胞因子及其对应的受体组成的大家族，目前已鉴定出29个成员。
这些成员包括TNF-α、TNF-β、LT-α、LT-β、CD40L、FasL等细胞因子和TNFR1、TNFR2、LTβR、CD40、DR3、DR4、DR5等受体。
这些成员多为跨膜蛋白，其中有些成员具有多个结构域，如TNF-α和LT-α，有N-端内寡肽、C-端胞外结构域和一个胞内结构域。
TNF家族成员在不同细胞类型中表达，并且它们通常以多种形式表达，如细胞膜结合型、溶解型和可溶性形式。
这种多样性的表达方式进一步拓展了TNF家族成员的功能。
TNF家族成员通过与其对应的受体结合，触发一系列下游信号通路，从而调节多个生理和病理过程。
TNF受体家族包括两类受体：死亡受体（Death Receptors, DRs）和非死亡受体（Non-Death Receptors, NDRs）。
死亡受体包括TNFR1、DR3、DR4和DR5，它们的激活可通过配体结合介导的聚集形成受体复合物，进而激活下游信号通路，最终导致细胞凋亡。
非死亡受体包括TNFR2、CD40、LTβR等，它们在受体激活后会触发不同的信号通路，如NF-κB、MAPK和JNK等途径，从而参与调节免疫应答、炎症反应等。
TNF家族在免疫应答中发挥重要作用。
例如，TNF-α作为重要的炎症介质，可促进炎症反应的发生和维持，并激活吞噬细胞等免疫细胞；CD40L是活化T细胞表面的分子，与CD40结合后可激活B细胞、巨噬细胞等抗原呈递细胞，进而参与体液免疫和细胞免疫过程；LTα和LTβ在淋巴结器官的形成中起重要作用。
肿瘤坏死因子的研究进展
参考内容
摘要
肿瘤坏死因子（TNF）是一种重要的细胞因子，在免疫应答和炎症反应中发 挥关键作用。近年来，关于TNF的研究已取得显著进展，本次演示将重点其生物 学功能及其在临床应用中的前景。通过综述最新的研究结果，我们将有助于更深 入地了解TNF的生物学功能及其潜在应用。
引言
肿瘤坏死因子是一种能够诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子，其在免疫应答和炎 症反应中发挥关键作用。自TNF发现以来，大量研究致力于探讨其生物学功能和 临床应用。尽管TNF在某些情况下可促进肿瘤生长，但其主要作用仍是抑制肿瘤 细胞生长和诱导细胞凋亡。本次演示将重点综述TNF的生物学功能及其在临床应 用中的前景，以期为相关研究提供参考。
研究成果
虽然TNF在肿瘤治疗中的直接作用尚不清晰，但其与免疫反应的调控密切相 关。研究表明，TNF可以激活免疫细胞，促进肿瘤细胞的凋亡和坏死，进而诱导 抗肿瘤免疫反应。然而，过度的TNF活化也可能导致炎症反应和免疫病理损伤。 因此，针对TNF的免疫调节作用进行深入研究可能为肿瘤治疗提供新的策略。
历史回顾
自TNF被发现以来，其在肿瘤治疗领域的作用一直是研究的热点。早期的研 究主要集中在TNF-α，其在体外实验中具有显著的抗肿瘤活性。然而，临床试验 中，TNF-α的抗肿瘤效果并不显著，部分原因是其在体内的半衰期短，同时缺乏 特异性肿瘤靶向性。随后，TNF-β（也称为淋巴毒素）的研究也逐渐受到重视。 与TNF-α不同，TNF-β主要在淋巴细胞中表达，但其抗肿瘤作用却十分显著。
然而，TNF在肿瘤治疗中也存在一些挑战。例如，一些研究表明，长期使用 TNF可能会导致免疫抑制和炎症反应加重等问题。因此，针对TNF治疗肿瘤的研究 仍需权衡其利弊，以确定最佳治疗方案。
2、抗病毒治疗
肿瘤坏死因子正常参考范围
肿瘤坏死因子正常参考范围全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：肿瘤坏死因子（TNF）是一种由免疫细胞产生的蛋白质，是机体的重要炎症介质之一。
TNF存在于体内的主要两个亚型为TNF-α和TNF-β，其中TNF-α是最为广泛研究的亚型。
TNF-α主要由巨噬细胞、淋巴细胞、树突细胞等免疫细胞分泌，以及一些非免疫细胞如肿瘤细胞、血管内皮细胞等也可产生TNF-α。
TNF-α的主要作用是发挥促炎效应，同时也具有调节免疫反应、调节细胞增殖凋亡等功能。
肿瘤坏死因子的异常水平与多种疾病的发生、发展密切相关。
TNF-α过高或过低的表达都可能导致机体的免疫应答紊乱，从而引起免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤等多种疾病的发生。
监测肿瘤坏死因子的水平是临床诊断和治疗重要的一环。
肿瘤坏死因子正常参考范围则是指肿瘤坏死因子在健康人群中的典型范围。
由于不同的实验室、不同的测量方法可能有所不同，因此肿瘤坏死因子的正常参考范围会存在一定的差异。
一般来说，正常人群中肿瘤坏死因子的水平较低，在健康成年人血清中，TNF-α的正常水平一般在2-20pg/mL之间。
在特定疾病状态下，肿瘤坏死因子的水平可能出现异常。
在炎症性疾病如类风湿关节炎、炎症性肠病等中，TNF-α的水平常常明显升高；而在某些感染性疾病、免疫相关性疾病、恶性肿瘤等中，TNF-α的水平也可能发生变化。
对于某些疾病的诊断和疗效监测，监测肿瘤坏死因子的水平具有一定的临床意义。
肿瘤坏死因子在体内的浓度受到多种因素的影响。
除了疾病状态外，情绪、环境、生活方式、饮食等也可能对肿瘤坏死因子的水平产生影响。
在进行肿瘤坏死因子水平检测时，需要综合考虑患者的临床情况和全面评估。
肿瘤坏死因子正常参考范围是指在一般健康人群中，肿瘤坏死因子的典型水平范围。
监测肿瘤坏死因子的水平对于一些炎症性疾病、感染性疾病、免疫相关性疾病的诊断和治疗具有一定的帮助。
了解肿瘤坏死因子的正常参考范围，在临床实践中也能为医生提供参考，有助于更准确地评估患者的健康状况和疾病状态。
《人肿瘤坏死因子》课件
功能和作用机制
肿瘤坏死因子是一 种细胞因子，可以 诱导细胞凋亡
肿瘤坏死因子可 以激活免疫系统， 增强免疫反应
肿瘤坏死因子可 以抑制肿瘤细胞 的生长和扩散
肿瘤坏死因子可以 调节细胞因子的释 放，影响免疫反应
调节和信号转导途径
人肿瘤坏死因子 （TNF）是一种 细胞因子，具有 调节免疫反应和 炎症反应的作用。
人肿瘤坏死因子PPT课 件
汇报人：
目录
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01
人肿瘤坏死因子的概 述
02
人肿瘤坏死因子的结 构和功能
03
人肿瘤坏死因子的表 达和调控
04
人肿瘤坏死因子与疾 病的关系
05
人肿瘤坏死因子的临 床应用和研究进展
06
添加章节标题
人肿瘤坏死因子 的概述
定义和作用
人肿瘤坏死因子（TNF）是一种细 胞因子，由免疫细胞产生
磷酸化：通过磷酸 化修饰，影响蛋白 质的活性和稳定性
泛素化：通过泛素 化修饰，影响蛋白 质的降解和稳定性
蛋白酶体降解：通 过蛋白酶体降解途 径，降解不需要的 蛋白质
自噬：通过自噬途 径，降解不需要的 蛋白质和细胞器
人肿瘤坏死因子 与疾病的关系
与炎症性疾病的关系
人肿瘤坏死因子 （TNF）是一种 重要的炎症介质， 参与多种炎症性 疾病的发生和发 展
TNF通过与细胞 表面的TNF受体 （TNFR）结合， 激活下游信号通 路，如NF-κB、 MAPK等，从而 调节细胞功能。
TNF在免疫反应 中发挥重要作用， 可以诱导细胞凋 亡、促进炎症反 应、调节免疫细 胞的活化等。
TNF在炎症反应 中发挥重要作用， 可以诱导炎症因 子的表达、促进 炎症细胞的募集 和活化等。
肿瘤坏死因子
TNF基因特点
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
TNF基因特点
人类TNF-α基因于1985年成功克隆，定位于6p21.4，长约3.6 kbp，有4个外显子和3个内含子，与主要组 织相容性复合体（MHC）基因紧密连锁位于HLA-B和 HLA-C2位点之间的 MHC3类基因区内，由TNFA和TNFB组成， 分别编码TNFα和TNFβ。位于启动子区238位和308位存在单核苷酸多态性，被认为可调节TNF的转录水平，与慢 性乙肝、自身免疫性疾病、胰岛素抵抗、肿瘤等多种疾病的易感性相关。TNF基因编码的mRNA约1.7 kbp，在其3` 非翻译区有一段许多细胞因子都具有的保守TTATTTAT序列（AU富含元件，ARE）。
肿瘤坏死因子
目录
01 别名
03 TNF基因特点
02 来源 04 TNF蛋白特性
目录
05 TNF受体
07 TNF的生物学活性
06 TNF受体超家族 08 TNF与临床
基本信息
1975年well等人发现接种卡介苗的小鼠注射细菌脂多糖后，血清中出现一种能使多种肿瘤发生出血性坏死的 物质，将其命名为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF)。八十年代人们发现其在消耗症中起了重要作 用，又称恶液质素。TNF主要由活化的巨噬细胞，NK细胞及T淋巴细胞产生。1985年Shalaby把巨噬细胞产生的 TNF命名为TNF-α，把T淋巴细胞产生的淋巴毒素（lymphotoxin，LT)命名为TNF-β。虽然TNF-α与TNF-β仅有 约30%的同源性，但它们却拥有共同的受体。TNFα的生物学活性占TNF总活性的70 %～95 %，因此目前常说的 TNF多指TNF-α。1984年TNF基因的克隆开辟了临床试验的时代，是第一个用于肿瘤生物疗法的细胞因子，但因其 缺少靶向性且有严重的副作用，目前仅用于局部治疗。
肿瘤坏死因子检测方法
肿瘤坏死因子检测方法
肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor, TNF）是一种由免疫细胞产生的蛋白质，它在调节炎症反应、免疫应答和细胞凋亡等方面发挥重要作用。
检测肿瘤坏死因子的方法对于疾病诊断和治疗具有重要意义。
目前，常用的肿瘤坏死因子检测方法主要包括酶联免疫吸附试验（ELISA）、
流式细胞术和PCR技术等。
首先，酶联免疫吸附试验是一种常用的定量检测方法。
该方法通过特异性抗体
与目标物结合，再利用辣根过氧化物酶或碱性磷酸酶等酶标记的二抗进行检测。
通过测量酶标记物的反应产物的光学密度，可以定量检测肿瘤坏死因子的含量。
其次，流式细胞术也广泛应用于肿瘤坏死因子检测。
该方法通过标记特异性抗体，结合细胞表面的肿瘤坏死因子，再利用荧光染料检测的原理，可以定量分析肿瘤坏死因子在不同细胞亚群中的表达水平。
流式细胞术具有高灵敏度和高通量的优点，能够同时检测多个指标。
此外，PCR技术也可以用于肿瘤坏死因子的检测。
PCR技术利用特异性引物扩增目标基因片段，通过测量扩增产物的数量来定量分析肿瘤坏死因子的表达水平。
PCR技术具有高度的灵敏度和特异性，能够快速准确地检测目标物。
综上所述，肿瘤坏死因子的检测方法包括酶联免疫吸附试验、流式细胞术和PCR技术等。
这些方法在临床诊断、疾病监测和药物研发中具有重要意义，有助
于深入理解肿瘤坏死因子在疾病发生发展中的作用机制，并为个体化治疗提供参考依据。
肿瘤坏死因子报告
肿瘤坏死因子报告背景肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）是一种由活化的巨噬细胞、淋巴细胞和其他免疫细胞产生的细胞因子。
它在调控细胞生长、分化、凋亡、炎症和免疫反应等过程中发挥重要作用。
TNF主要由两种形式存在：可溶性TNF（sTNF）和膜结合型TNF（mTNF）。
sTNF是通过剪切mTNF前体产生的，它能够通过血液循环影响全身各个组织和器官。
mTNF则通过与其受体结合，发挥细胞表面信号转导的作用。
TNF的过度产生与多种疾病的发生和发展密切相关，包括肿瘤、自身免疫性疾病和炎症性疾病等。
因此，对TNF的研究具有重要的临床意义。
本报告将对TNF的分析、结果和建议进行详细阐述。
分析TNF的生物学功能TNF是一种重要的免疫调节因子，具有多种生物学功能。
首先，TNF能够诱导细胞凋亡，这对于清除受损细胞和抑制肿瘤细胞的生长具有重要意义。
其次，TNF能够诱导炎症反应，引起局部组织的红肿、热痛等症状。
这种炎症反应有助于消除病原体和修复组织损伤。
此外，TNF还能够促进免疫细胞的活化和增殖，增强免疫反应的效应。
TNF的信号转导途径TNF的信号转导主要通过两种受体介导：TNF受体1（TNFR1）和TNF受体2（TNFR2）。
TNFR1主要通过激活凋亡信号途径，引发细胞凋亡。
而TNFR2主要通过激活细胞增殖和炎症信号途径，促进细胞增殖和炎症反应。
TNF与疾病的关系过度产生的TNF与多种疾病的发生和发展密切相关。
首先，过度产生的TNF与肿瘤的发生和发展有关。
TNF能够促进肿瘤细胞的增殖和侵袭，同时还能够抑制免疫细胞的杀伤作用，从而促进肿瘤的生长。
其次，过度产生的TNF与自身免疫性疾病有关。
自身免疫性疾病是由免疫系统对自身组织产生异常免疫反应所导致的疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。
过度产生的TNF能够引发炎症反应，导致自身免疫性疾病的发生。
最后，过度产生的TNF与炎症性疾病有关。
炎症性疾病是由炎症反应引起的疾病，如风湿性关节炎、炎症性肠病等。
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• 随着对TNF结构和作用机制的深入研究，一 些高效、低毒的TNF变构体不断涌现，TNF 的临床研究又有了新的进展。下面简单介 绍一下TNF。 • • • • TNF的结构与功能 TNF的生物学活性 TNF抗肿瘤作用的机制 TNF的基因疗法
5
TNF的结构与功能
• 把巨噬细胞产生的tnf命名为tnf-α ，把t淋 巴细胞产生的淋巴毒（lymphotoxin,lt)命 名为tnf-β。tnf-α又称恶质素。
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受体选择性TNF突变型 TNF的生物学活性是通过TNFR介导的。当TNF与 TNFR结合后即内化并降解，产生一系列细胞内信号， 导致不同的生物学活性。虽然目前对两类TNFR是否 有分工及如何分工尚无一致意见，但二者细胞内结 构差别很大，几乎可以肯定它们在细胞内信号 传递上存在差异。由于多数学者认为TNF的细胞毒 活性是由TNFR-p55介导的，因此研究者们主要致力 于改建能选择性地与TNFR-p55结合的TNF突变型。 已报道有些TNF突变型能选择性地结合TNFR-p55,而 与TNFR-p75的亲合力很低。人们希望这些TNF突变 型用于临床治疗时能突出其抗瘤效应，而同尽可能 地降低其毒副作用。
3
• 自Carswell发现TNF后，许多学者进行的其 他研究均观察到TNF在体外和体内对多种肿 瘤细胞有明显的细胞毒作用。1984年 Pennica等首次克隆了人TNF-α的cDNA，并 在大肠杆菌中表达成功。 • 20世纪80年代末，西方国家就已批准了人 TNF治疗恶性肿瘤的临床试验，但因毒副作 用太强而未能进行下去。
6
• tnf-α是一种单核因子，主要由单核细胞和 巨噬细胞产生，lps是较强的刺激剂。ifn-γ、 m-csf、gm-csf对单核细胞/巨噬细胞产生tnfα有刺激作用，而pge则有抑制作用。前单 核细胞系u937、前髓细胞系hl-60在pma刺激 下可产生较高水平的tnf-α。t淋巴细胞、t细 胞杂交瘤、t淋巴样细胞系以nk细胞等在 pma刺激下也可分泌tnf-α。sac、pma、抗 igm可刺激正常b细胞产生tnf-α。此外，中 性粒细胞、lak、星状细胞、内皮细胞、平 滑肌细胞亦可产生tnf-α。
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• 促使pro-caspase自身水解成为有活性的 caspase-8。 • Caspase-8可以激活caspase级联反应,进一 步募集和激活caspase家族中的下游信号 传导酶,直至最终激活效应酶caspase-3,诱 导细胞凋亡。
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线粒体相关的细胞凋亡信号途径
• 在线粒体途径中, caspase-8被激活后通过线粒 体释放细胞色素C(Cytochrome C)来激活 caspase-3诱导细胞发生凋亡。具体途径是: DISC激活caspase-8后, caspase-8催化Bcl-2家 族蛋白Bid(Bcl-2 inhibi-tory BH3-domain)降解 生成截短的Bid( tBid), tBid导致线粒体释放 Cytochrome C与Apaf-1(Apoptosis proteaseactivator factor-1)和dATP共同促使procaspase9自身催化形成有活性的caspase-9,进而活化 效应蛋白caspase-3,最终导致细胞凋亡。
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半胱天冬酶(caspase)和死亡受体相关的 细胞凋亡途径
TRAIL三聚体能诱发死亡受体DR4和DR5三 聚体化。死亡受体一端通过胞外区的半胱氨 酸富集区与TRAIL结合并被活化,另一端通过 胞内区的死亡结构域与接头蛋白(adaptor protein)C端的死亡结构域结合,接头蛋白再以其N 端死亡效应域(DED)与半胱天冬蛋白酶原 (pro-caspase)在末端的局部募集并串连结合, 形成TRAIL-死亡受体-接头蛋白-pro-caspase 死亡诱导信号复合物(DISC)
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不分泌性 TNF突变型
• Kriegle等首先发现，人T N F-a有两种形式，即26k D膜结合型及17kD分泌型。认为这两种形式的人T N F-a均有细胞毒活性。此后，另一些学者发现膜 结合型TNF在杀伤TNF敏感的靶细胞中起主要作用。 1990年，Perze等通过缺失突变人T N F-a得到一个 仅表达在细胞膜表面、不分泌的TNF突变型。他们 用这种不分泌的 TNF突变型基因转染NIH3T3细胞 发现，这种不分泌的TNF突变型能杀伤肿瘤细胞及 病毒感染细胞，且能将其作用局限在靶细胞附近而 不引起TNF分泌所导致的全身性毒副作用。因此人 们设想，如果将这种TNF突变型用于基因治疗，既 可增强抗瘤效应，又可以克服TNF分泌量过高引起 的毒副作用，有可能解决野生型TNF基因用于基因 18 治疗中所存在的一些问题。
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肿瘤坏死因子的作用
• 借助机体免疫功能，对同一肿瘤产生直接 和间接双重活性的抗癌效应，并使营养血 管出血坏死。 • 刺激成纤维细胞(修复 )增殖。 • 抑制脂蛋白的脂质活性。 • 增进凝血因子及组织因子(血液凝固 )的活性。
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• 诱导产生IL-2(白介素2，参与抗肿瘤效应) 及IL-6 • 增强中性粒细胞(趋化、吞噬和杀菌 )对 血管内皮的黏附性。 • 产生菌溶刺激因子等。 • 在体外对人类肿瘤细胞(如鼻咽癌、子宫 癌、白血病等)有直接抑制增殖作用。在 体内可引起肿瘤坏死、瘤体缩小以致消 失。
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诱骗受体
TRAIL-R3和TRAIL-R4因为没有死亡结 构域,或死亡结构域不完整,虽然可以与 TRAIL结合,但不能传递死亡信号,无法诱 导细胞凋亡,故被称为诱骗受体。这类受 体可能在正常细胞抵制TRAIL的诱导凋 亡作用中扮演重要角色。
25
• TRAIL-R3也称诱骗受体-1 ( decoy receptor-1,DcR1)它是一个糖基磷脂酰肌 醇(glycophos-phatidyl inosito,l GPI)锚定的 细胞表面蛋白。DcR1与TRAIL亲和力较 高,它有5个糖基化位点,去糖基化可以增 强DcR1与TRAIL的亲和力。它在胞外区 含有一段与死亡受体同源性很高的半胱 氨酸富集区,不同点在于它没有胞内死亡 结构域,因此可以与TRAIL结合但不能传 递死亡信号。
7
• tnf-β是一种淋巴因子，抗原和丝裂原均可刺 激t淋巴细胞分泌tnf-β。pma刺激rpmi1788b 淋巴母细胞可分泌高水平tnf-β。
8
• 人的tnf-α基因长约2.76kb，小鼠为2.78kb， 结构非常相似，均由4个外显子和3个内 含子组成，与mhc基因群密切连锁，分别 定位于第6对和第17对染色体上。 • 人 和小鼠tnf-β基因分别定位于第6和第17 号染色体。hutnf-β分子由205个氨基酸残 基组成，含34氨基酸残基的信号肽，成 熟型hu tnf-β分子为171个氨基酸残基，分 子量25kda。
14
•
将TNF基因导入肿瘤细胞以诱导机体免疫 系统产生更有效的免疫应答 • 有实验证实局部的TNF高浓度可在宿主没 有毒性反应的情况下导致肿瘤消退。1992 年Rosenberg等用TNF基因转染自身肿瘤细 胞，然后收集引流部位的淋巴细胞，经体 外加IL-2培养扩增后回输给病人。期望通过 遗传工程技术使肿瘤细胞额外产生TNF，刺 激局部的淋巴细胞和趋化全身其它部位的 淋巴细胞到达肿瘤部位，增强免疫杀伤作 用，但临床效果不佳。
20
TRAIL的结构特点
• 人TRAIL分子属Ⅱ型跨膜蛋白,包括胞 浆区(14aa)、跨膜区(26aa)和胞膜外区 (241aa)。C端(细胞外区域)保守性强,能 形成几个β折叠,再形成典型的β夹心结 构,进而形成同源三聚体的亚结构;N端 (细胞内区域)没有信号肽序列,其发挥 功能的部位主要位于胞外区。
15
TNF突变型
• 由于多数学者认为TNF的细胞毒活性是 由TNFR-p55介导的，因此研究者们主要 致力于改建能选择性地与TNFR-p55结合 的TNF突变型。 • 已报道有些TNF突变型能选择性地结合 TNFR-p55,而与TNFR-p75的亲合力很低。 人们希望这些TNF突变型用于临床治疗 时能突出其抗瘤效应，而同时尽可能地 降低其毒副作用。
2
• 目前普遍认为，TNF最早是1975年由 Carswell发现的。Carswell在研究中观察 到，经卡介苗致敏的小鼠被注射大肠杆 菌内毒素后，血清中出现一种物质，该 物质在体内可以使移植肿瘤发生出血、 坏死，遂将该物质命名为肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor, TNF)
21
TRAIL受体
• TRAIL是通过与其细胞膜受体结合发挥 诱导凋亡作用的,目前已经发现了5种 TRAIL受体,它们都可以与TRAIL发生特 异性结合,并且不与其它细胞毒配体结合。
22
死亡受体
• TRAIL-R1和TRAIL-R2均属于 TNFR(TNFreceptor)基因超家族成员。它 们分别具有一段死亡结构域(death domain, 简称DD),与TRAIL结合后可诱导肿瘤细 胞凋亡,故又被称作死亡受体。TRAIL-R1 也称死亡受体4(death receptor-4,DR4), DR4属Ⅰ型跨膜蛋白，它的胞外区有两 个半胱氨酸富集区(cysteine-rich domain, CRD),胞内有一段由70个氨基酸组成的死 亡结构域。
12
TNF抗肿瘤作用的机制
• 通过TNF受体介导的对肿瘤细胞的直接 杀伤作用 • 抑制细胞生长和诱导凋亡 • 通过损伤肿瘤的血供系统而导致肿瘤的 坏死 • 通过引起肿瘤局部的炎症反应和机体的 免疫系统发挥抗肿瘤作用 • 逆转肿瘤细胞的多药耐药，增加对化疗 药物的敏感性
13
TNF的基因疗法
• TNF基因导入免疫细胞以增强其免疫 杀伤效应 • 1993年首次将TNF基因导入T 细胞， 与未转染的T 细胞比较，转染细胞产生 大量TNF，但与相同条件下转染的肿瘤 细胞相比产量很低。随后，Tashiro等将 TNF基因导入LAK细胞，使LAK细胞膜 表面TNF呈阳性，分泌量增加，细胞毒 活性增强。