视网膜母细胞瘤的基因诊断
视网膜母细胞瘤指南(罕见病诊疗指南)
103.视网膜母细胞瘤概述视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，RB)是儿童最常见的原发性眼内恶性肿瘤，起源于原始视网膜干细胞或视锥细胞前体细胞。
分遗传型和非遗传性型。
遗传型大约占45%，其中主要是双眼患者或有家族史者（大约10%的RB有家族史），还有部分单眼患者以及三侧性RB患者（双眼RB合并松果体瘤）；大多数单眼患者属非遗传型。
遗传型RB临床上呈常染色体显性遗传，子代有大约50%遗传该肿瘤的风险。
病因和流行病学视网膜母细胞瘤由RB1基因纯合或复杂合突变所致。
遗传型RB的RB1基因首次突变发生于生殖细胞，所有体细胞均携带突变，RB1基因第二次突变发生于视网膜细胞并导致肿瘤的发生；非遗传型RB的RB1基因两次突变均发生于视网膜细胞。
RB1基因定位于13q14，全长180kb，含27个外显子，其编码的RB蛋白参与细胞周期调控，抑制细胞异常增殖。
如果在胚胎期RB1突变导致视网膜细胞缺少RB蛋白，便会出现细胞增生而最终发生视网膜母细胞瘤。
新生儿RB的发生率为1/20 000~1/15 000。
75%的病例发生于3岁以前。
全世界每年大约有9 000例新增患者。
我国每年新增患者约为1 100人，且84%为晚期高风险患者。
临床表现RB最常见的临床表现是白瞳症，俗称“猫眼”，即瞳孔可见黄白色反光。
患眼可因肿瘤位于后极部，视力低下，而发生失用性斜视。
临床上依据RB是否局限在眼内可分为眼内期、青光眼期、眼外期以及全身转移期四期。
也可从发病部位分为单侧性、双侧性及三侧性RB。
早期表现为灰白色，圆形或椭圆形拱状肿物（图103-1），可向玻璃体隆起，或沿脉络膜扁平生长。
肿瘤表面的视网膜血管可出现扩张、出血，甚至发生渗出性视网膜脱离。
瘤组织也可穿破视网膜进入玻璃体，如雪球状漂浮，甚至沉积于前房形成假性前房积脓。
双侧性RB患儿发病较早，通常一岁以内发病，若合并颅内肿瘤（如松果体母细胞瘤、异位性颅内视网膜母细胞瘤、PNET等），则称为“三侧性RB”。
视网膜母细胞瘤基因及其遗传性研究
码 区 的突 变 ＿ ８ 。Ｖ ａ ｌ ｖ ｅ ｒ ｄ ｅ等 ¨ 指 出 Ｒ Ｂ基 因最 常
见 的突变 是 移 码 突变 和无 义 突 变 。Ｒ Ｂ患 者 的 Ｒ Ｂ 基 因具有 高度 突变异 质性 ， 截止 到 ２ ０ ０ ５年 已经报 道 了的基 因突变 为 ９ ３ ２个 ¨ 。
基 因突 变及其 遗传 性 的研 究 ， 开 展 遗传 咨询 已经逐
渐 提上 日程 。 １ Ｒ Ｂ基 因突变 方式 多变
２ Ｏ多年来 ， 随着 遗 传 学 、 细 胞 生 物 学 和 分 子 生 物学 的发 展 ， 特别是 聚合 酶 链 式反 应 （ Ｐ Ｃ Ｒ） 的进 步 给Ｒ Ｂ的基 因诊 断 带来 了 巨大帮 助 。新 的检 测 技 术 弥补 了既往传 统检 测方 法 （ 序 列 分析 、 Ｓ ｏ ｕ ｔ ｈ ｅ ｒ ｎ ｂ ｌ ｏ ｔ 、 蛋 白质截 断实 验 、 多重 定量 Ｐ Ｃ Ｒ） 的不 足 ， 并 且 对 较 低分 子水平 突 变有较 高检 出率 和敏 感性 。现 在常 用
基 因新 的突变位 点 、 重 排现 象 、 基 因甲基化 以及 非编
的患者 为双 眼 发病 ， ４ ０ ％ 为单 眼发 病 。过 去 我们 认 为所 有 的双 眼发病 Ｒ Ｂ患 者 和 １ ５ ％的 Ｒ Ｂ单 眼发 病 患者 存在 Ｒ Ｂ基 因遗 传突 变 ＿ ２ Ｊ 。新 的基 因检 测 技术 对较 低 分子水 平 突变 有 了较 高 的检 出率 和 敏感 性 ， 使 我们对 Ｒ Ｂ的基 因型 和表现 型 异质 性 有 了新 的认
Ｂ盒 构成 的 中央 口袋 结 构域 以及 Ｃ末 端 ， 在 细 胞 的
的检 测 方 法 有 等 位 基 因 特 异 性 聚 合 酶 链 反 应
视网膜母细胞瘤演示课件
全身并发症预防措施
01
02
03
04
定期监测生命体征
包括体温、心率、呼吸、血压 等指标，及时发现并处理异常
情况。
预防感染
加强口腔、皮肤等基础护理， 避免发生感染。
营养支持
给予高蛋白、高热量、高维生 素饮食，增强患者免疫力。
心理护理
关注患者心理变化，给予心理 疏导和支持。
并发症处理方法和注意事项
处理方法
MRI检查在诊断中应用
MRI检查在诊断中的应用
MRI检查可以清晰地显示眼部肿瘤的信号特点以及与周围组织的关系。视网膜母细胞瘤在MRI上通常 表现为T1WI低信号、T2WI高信号的肿块，增强扫描后可见明显强化。
MRI检查的优势
MRI检查具有多参数、多序列成像的特点，可以准确地评估视网膜母细胞瘤的侵犯范围和程度，为手 术和放疗提供重要的参考依据。
免疫治疗在视网膜母细胞瘤中应用前景
免疫检查点抑制剂
通过抑制免疫检查点来激活患者自身的免疫系统，从而杀灭肿瘤 细胞。
肿瘤疫苗
针对视网膜母细胞瘤的肿瘤疫苗也在研发中，通过刺激患者自身 的免疫系统来预防和治疗肿瘤。
过继性细胞免疫治疗
将经过改造的具有抗肿瘤活性的免疫细胞回输给患者，以达到治 疗视网膜母细胞瘤的目的。
复发监测及早期干预策略
要点一
复发监测
通过定期随访和影像学检查，及时发现肿瘤复发或转移征 象。
要点二
早期干预策略
一旦发现复发或转移，应立即就医，根据具体情况制定个 性化治疗方案，包括手术、化疗、放疗等综合治疗措施。 同时，加强心理支持和营养支持，帮助患者度过治疗难关 。
06
视网膜母细胞瘤研究进展 与未来方向
其他影像学检查方法
yy视网膜母细胞瘤
CT
眼环后份或以后份为主的软组织肿块,伴肿块内斑 点、斑块状钙化,增强扫描仅见肿块轻中度强化 。 钙化发生率文献报告约占 90%以上, 钙化可以认 为是 RB 的定性诊断的依据, 且年龄越小越有诊断价 值。 有学者认为：3 岁以下小儿 CT 平扫发现眼环后 份肿块伴钙化, 可以不行增强扫描即可首先考虑 RB , 这样可以减少射线对患儿晶状体 、甲状腺等敏感器 官及身体其他部位的辐射损伤。
图1 男, 3 岁。右眼视网膜母细胞瘤。CT 示右侧眼环后份软组织肿块, 眼环增厚； 图 2 女, 10个 月 。左眼视 网膜母细胞瘤 。CT 示左 侧眼环后份软 组织 肿块 , 内见团片钙 化 , 眼环增厚。
MRI
ＭＲＩ表现为等/稍长Ｔ１等Ｔ２信号，增强扫描多呈轻 度或中度强化；ＤＷＩ上多呈显著高信号。 肿瘤在Ｔ２ＷＩ上的信号多样，可能由于瘤体有钙化、出 血等所致； 视网膜母细胞瘤生长较快，由于血供不足或免疫反应： （1）极易引起瘤体组织坏死、钙盐沉着，形成钙化； 肿瘤中的钙化为视网膜母细胞瘤最具特征性表现； （2）故增强扫描时以轻度－中度强化为主。 受分辨率及扫描层厚的限制，ＭＲＩ显示玻璃体种植的敏 感度不及眼底镜检查，其敏感度仅３％。
B超
特殊表现: ①肿块型最多见，为起自眼底的实性光团。 ②弥漫浸润型: 眼底光带不均匀增厚，呈波浪 或“V”型。少数患者肿瘤坏死明显( 也可称为坏 死型) ，可在玻璃体腔内形成椭圆或不规则形弱 回声光团，可飘动，形态可有改变，但均与眼底 肿瘤相连，常伴视网膜脱离 。 彩色多普勒血流显像也可发现瘤体内有与视 网膜血管相延续的彩色血流。
小儿视网膜母细胞瘤
（ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ，ＲＢ） 发生机制：起源于视网膜胚胎性核层细胞。 视网膜母细胞瘤是一种发生在儿童眼部的恶性 肿瘤，确切病因不明，其发生与Ｒb 等位基因的缺 失和失活具有直接联系。 所有双侧ＲＢ都具有可遗传性，而单侧ＲＢ仅 部分可遗传给后代。 遗传性ＲＢ的特点包括发病年 龄更小（通常小于２岁）、有多个视网膜内白色小瘤。肿瘤向 眼球中心生长，向玻璃体扩散，或者在视网膜下向外生长， 引起视网膜脱离。 显微镜下显示：高核胞浆比小瘤细胞，组织学切片HE 染色呈蓝色 。这种大量小蓝细胞仅偶尔被包裹血管的纤 维丝条影隔开，有时常见肿瘤细胞沿中央腔轮辐状排列成 环状，称为视网膜母细胞瘤菊花团。
视神经母细胞瘤
发现的早期症状。事实上， 在瞳孔出现黄白色反光时，病情 已发展到较为严重的程度。 因此，临床上可以婴幼儿斜视为早期发现本病的线索， 并充 分散瞳检查眼底， 以诊断或排除本病。
甘肃省人民医院
甘肃省人民医院
Gansu Provincial Hospital
Ⅱ期
图3：双眼眼球形态破坏，眼球增大，眼球内软组织异常密度灶， 伴点状、斑块状钙化；图4：右眼视神经增粗
甘肃省人民医院
Gansu Provincial Hospital
Ⅲ期
图5：伴鞍上池转移，可见高密度转移灶；图6，视网膜母细 胞瘤伴腮腺转移。
视网膜母细胞瘤
( retinoblastoma，ＲB)
G甘an肃G甘saun省肃Psruo人省vPirnoc民人viainl医c民Hiaols院医Hpoitas院pl ital
01 02
概述 临床、病理表现
03 04
影像表现 鉴别诊断
05
VHL
甘肃省人民医院
Gansu Provincial Hospital
Ｒb 蛋白及 Ｒb 通路:视网膜细胞瘤及 多种其它恶性肿瘤中的 Ｒb 蛋白表达缺 失或降低；
ＲB 发生的多阶段性。
甘肃省人民医院
Gansu Provincial Hospital
RB——临床分期
国内学者把该病分为 4 期 ①眼内生长期，肿瘤局限眼内，无青光眼形成 ②青光眼期，该期肿瘤仍然在眼内,但因房水阻塞 形成青光眼 ③眼外蔓延期， 肿瘤局限于框内，但肿瘤 已经侵犯了视神经、眼外肌、眶内脂肪等 ④远处转移期， 肿瘤侵犯到颅内或远处转移。
《视网膜母细胞瘤》课件
病因和发病机制
视网膜母细胞瘤主要由一个遗传因素引起形成肿瘤。此外，一些环境和 生活习惯的因素也可能增加发病风险。
临床症状和诊断方法
视网膜母细胞瘤的早期症状可能很隐匿，如眼白发白等。随着病情进展，孩 子可能会出现斜视、白瞳症状，甚至眼球突出。诊断方法包括眼底检查、视 网膜成像、遗传检测等。
病症预防和注意事项
预防视网膜母细胞瘤的最佳方法是定期的眼部检查和及早的诊断。家长还应该注意孩子的眼部健康，避 免暴露在有害环境中，并保持良好的生活习惯。
结论和展望
视网膜母细胞瘤是一种具有挑战性的儿童眼部肿瘤，但通过早期诊断和治疗， 患者的生存率和生活质量得到了显著改善。未来的研究将致力于探索更有效 的治疗方法和预防策略，以减少这种疾病对儿童健康的影响。
治疗方法和预后
视网膜母细胞瘤的治疗主要依赖于病情的严重程度和肿瘤扩散情况。常见的治疗方法包括化疗、手术和 放疗等。预后因人而异，但及早诊断和治疗可以明显提高生存率。
病例分享
我想与大家分享一个勇敢的小患者的故事。这个孩子成功战胜了视网膜母细胞瘤，并在治疗后恢复了正 常生活。她的经历将激励我们更加努力，为每个患者带来希望和治愈。
《视网膜母细胞瘤》PPT 课件
视网膜母细胞瘤是一种儿童最常见的眼部肿瘤。本课件将详细介绍这种疾病 的定义、病因和发病机制，临床症状及诊断方法，以及治疗方法和预后。同 时还会分享一个真实病例，讲解病症预防和注意事项，并对未来的研究进行 展望。
什么是视网膜母细胞瘤？
视网膜母细胞瘤是一种罕见的儿童眼部恶性肿瘤，起源于视网膜中的未成熟细胞。它可能一侧或双侧发 病，并可出现多样化的症状，如斜视、眼球突出等。
小儿视网膜母细胞瘤科普讲座PPT
演讲人：
目录
1. 什么是小儿视网膜母细胞瘤？ 2. 小儿视网膜母细胞瘤的症状表现 3. 如何诊断小儿视网膜母细胞瘤？ 4. 小儿视网膜母细胞瘤的治疗选项 5. 如何支持小儿视网膜母细胞瘤患者？
什么是小儿视网膜母细胞瘤？
什么是小儿视网膜母细胞瘤？
定义
小儿视网膜母细胞瘤是一种起源于视网膜的恶性 肿瘤，主要影响五岁以下的儿童。
治疗期间需要关注孩子的身体状况，及时调 整方案。
如何支持小儿视网膜母细胞瘤 患者？
如何支持小儿视网膜母细胞瘤患者？ 心理支持
家长和照顾者应给予孩子情感上的支持，帮助其 应对治疗带来的焦虑和恐惧。
可以考虑寻求专业心理咨询。
如何支持小儿视网膜母细胞瘤患者？ 教育支持
在治疗期间，孩子可能需要特殊的教育支持，以 适应学习上的变化。
如何诊断小儿视网膜母细胞瘤？ 遗传检测
在某些情况下，可能需要进行遗传检测以了解是 否有RB1基因突变。
这对后续的监测和治疗有重要意义。
如何诊断小儿视网膜母细胞瘤？ 定期复查
确诊后应定期复查，以监测病情变化和治疗效果 。
及早发现复发或转移是提高治愈率的关键。
小儿视网膜母细胞瘤的治疗选 项
小儿视网膜母细胞瘤的治疗选项 治疗方法
小儿视网膜母细胞瘤的症状表 现
小儿视网膜母细胞瘤的症状表现
典型症状
患者可能会出现视力模糊、眼球突出或瞳孔 异常等症状。
家长应定期带孩子进行眼科检查，以便及早 发现问题。
小儿视网膜母细胞瘤的症状表现
早期警示信号
如发现孩子眼睛对光反应异常或眼睛有白色 反射，应立即就医。
这种白色反射被称为“白瞳”，是视网膜母细 胞瘤的一个重要症状。
关注RB1基因突变检测在视网膜母细胞瘤诊疗及遗传咨询中的作用
关注RB1基因突变检测在视网膜母细胞瘤诊疗及遗传咨询中的作用陈大年;范依萌【期刊名称】《中华实验眼科杂志》【年(卷),期】2018(036)010【摘要】视网膜母细胞瘤(RB)是人类遗传型肿瘤的原型,是常见的儿童眼内恶性肿瘤,其发生和发展与肿瘤抑制基因RB1基因的突变密切相关.RB1基因突变检测和遗传咨询有助于为患者及其家庭提供理想的诊疗及随访方案.在2017年最新的第8版国际TNM肿瘤分期标准中,首次把遗传性(H)作为RB的临床分期标准,这是国际上首个TNMH分期标准.但目前由于RB1基因突变的复杂性、现有基因检测方式的局限性、遗传咨询人才的缺乏等原因,RB1基因突变检测在中国的开展水平还比较低.在中国大力发展精准医学的时代,眼科医师应加倍努力,推动RBI基因突变检测在中国的应用.%Retinoblastoma (RB) is the prototype of hereditary neoplasms in humans.It is the most common intraocular malignancy in children,which is mainly caused by RB1 gene mutation.RB1 genetic testing and genetic counseling supports optimal care and follow-up plan for RB patients and their families.RB is the first cancer to officially acknowledge the seminal role of genetics in cancer,by incorporating \"H\" into the eighth edition of cancer staging (2017);those who carry the RB1 cancer-predisposing gene are H1;those proven to not carry the familial RB1 mutation are H0;and those at unknown risk are HX.However,due to the complexity of RB1 gene mutation,the limitation of current genetic test,thelack of genetic counseling specialty,there is limited application of genetic testing and counseling in China.In the era of precision medicine,we need to advocate the application of RB1 genetic testing in the management of RB patients in China.【总页数】6页(P742-747)【作者】陈大年;范依萌【作者单位】610041成都,四川大学华西医院眼科学研究室;M5G IX5多伦多,多伦多大学眼科及西奈山医院研究所;610041成都,四川大学华西医院眼科学研究室【正文语种】中文【相关文献】1.让孩子走出黑暗世界--视网膜母细胞瘤的遗传咨询 [J], 王有国2.视网膜母细胞瘤诊疗中需要关注的问题 [J], 马建民;王霄娜3.microRNA-215对人视网膜母细胞瘤细胞生长及抑癌基因Rb1表达的调控作用[J], 杨林声;王理论;杜青卫4.关注RB1基因突变检测在视网膜母细胞瘤诊疗及遗传咨询中的作用 [J], 陈大年; 范依萌5.眼眶和颅脑磁共振成像促进视网膜母细胞瘤精准诊疗——视网膜母细胞瘤影像检查与诊断专家共识解读 [J], 李婷;鲜军舫因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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「临床意义」该肿瘤主要发生在儿童的眶内，发病率1/20，000活婴。
该病可以是散发（非遗传性），也可以为显性遗传并具较高的外显率。
视网膜母细胞瘤的发生主要是由于两个突变的产生。
在显性遗传的病例，一个突变已通过生殖细胞而获得。
而散发型中两个突变都发生在体细胞中。
从统计学资料所得的最简单的模型是：可能存在一个基因，该基因的失活引起视网膜母细胞瘤。
由于人类的染色体是双倍体，因此需要该基因的两个位点都发生突变。
已经克隆出Rb基因，当Rb基因突变使功能性的Rb基因产物消失时，则发生视网膜母细胞瘤。
在遗传型的视网膜母细胞中，儿童从带病父母中获得易感性的机率为50%，易感者的发病可能性为90%，因此需要经常对患病父母的后代进行检查。
即便对散发型病例（约占视网膜母细胞瘤总数的94%）有25～35%的为生殖细胞突变，成为易感基因新的携带者。
应用PCR技术检测几种Rb基因的突变已用于监测后代发病的危险性。