宫颈上皮内瘤变的病理分级变化及其临床意义
宫颈上皮内瘤变诊断及治疗新进展
宫颈上皮内瘤变诊断及治疗新进展1. 引言1.1 研究背景宫颈上皮内瘤变（Cervical Intraepithelial Neoplasia，CIN）是一种常见的宫颈疾病，通常在妇女的生殖年龄内发生。
随着人们对宫颈癌发病机制的深入研究，对CIN的诊断和治疗也得到了越来越多的关注。
CIN的发生可以被视为宫颈癌发展过程中的一个阶段，及时发现和治疗CIN有助于预防宫颈癌的发生。
由于CIN的病因和发病机制复杂多样，诊断和治疗方法仍面临着挑战。
过去几十年，医学技术的进步为CIN的诊断和治疗带来了新的可能性。
各种影像学技术和生物学标志物的应用使得对CIN的诊断更加准确和精准。
而微创手术技术的发展也为CIN的治疗提供了更多选择。
对于CIN的预防策略也逐渐受到重视，包括疫苗接种和健康教育等措施。
本文旨在系统总结宫颈上皮内瘤变的诊断和治疗新进展，探讨未来研究方向，为临床实践提供指导和启示。
通过对已有研究成果的总结和分析，有望为CIN的预防和治疗提供更加科学有效的方法，进一步降低宫颈癌的发病率和死亡率。
1.2 研究目的宫颈上皮内瘤变是宫颈癌的前期病变，其发生和发展过程中涉及多种因素和机制。
为了更好地诊断和治疗宫颈上皮内瘤变，本文旨在探讨该病变的病因和发病机制，介绍诊断和治疗方法的最新进展，以及讨论预防策略。
通过系统性地总结和分析相关文献资料，可以更全面地认识宫颈上皮内瘤变，并为临床实践提供更准确的指导。
本研究的主要目的是为了更好地了解宫颈上皮内瘤变的诊断和治疗现状，探讨未来的研究方向，从而为该病的防治工作提供参考和借鉴。
2. 正文2.1 宫颈上皮内瘤变的概念宫颈上皮内瘤变是指宫颈粘膜上皮发生恶性变异的一种病理改变。
宫颈上皮内瘤变可以分为三个不同程度的病理类型，包括宫颈上皮内瘤变I级（CIN I）、宫颈上皮内瘤变II级（CIN II）和宫颈上皮内瘤变III级（CIN III）。
这些病变通常是由于宫颈HPV感染引起的，其中高危型HPV是导致宫颈癌发展的主要原因。
宫颈上皮内瘤变
宫颈上皮瘤变宫颈上皮瘤变(cervical intraepithelial neoplasias，CIN)是一组与宫颈浸润癌密切相关的癌前期病变的统称。
包括宫颈不典型增生和宫颈原位癌，反映了宫颈癌发生中连续发展的过程，即由宫颈不典型增生(轻→中→重)→原位癌→早期浸润癌→浸润癌的一系列病理变化。
目前CIN已被国外病理学者和妇科肿瘤学者所接受。
症状体征CIN一般无明显症状和体征，部分有白带增多、白带带血、接触性出血及宫颈肥大、充血、糜烂、息肉等慢性宫颈炎的表现，正常宫颈也占相当比例(10%～50%)，故单凭肉眼观察无法诊断CIN，见表2。
多数文献报道约半数原位癌患者无临床症状。
舒仪经(1995)统计172例原位癌，仅5.2%有接触性出血，12.2%有少量的不规则出血，其余无症状。
楠等(2001)统计150例CIN中，白带增多和接触性出血者分别占26.0%和20.7%，无症状者占38.0%。
用药治疗1.治疗原则近代对CIN的治疗策略是趋于保守，原因为：①CIN和早期癌的综合诊断水平提高；②宫颈癌的发生、发展经历较漫长的时间，有10年左右；③有20%～50%的不典型增生发生逆转或自然消退；④绝大多数CIN病灶局限，保守性治疗一次性治愈率高达90%左右；⑤原位癌的5年生存率为100%。
但至今国外对CIN的处理尚存不少争论。
(1)CINⅠ级及宫颈SPI是否治疗，意见不一。
CIN自然转归的研究提示级别低的CIN有高的自然逆转率，多数与低危的HPV感染有关，进展为癌的机会极少，近年认为CINⅠ级是一种不稳定状态，对这些最早的癌前病变应采用随诊观察，不予治疗(Jordan，1989；舒仪经，1995)。
反之，不少作者认为CIN患者都应进行处理，而不论其与病毒及分型关系如何，主要从宫颈癌防治角度出发，应持积极态度而给予适宜的癌前阻断治疗。
Syrjaaen(1987)主SPI的处理应与CIN相同，医科院肿瘤医院结合文献和自己的经验，认为对以下情况可采用保守性治疗：①宫颈湿疣合并CIN；②与高危型HPV(16，18，31，33，45…)有关的CIN Ⅰ；③病变围大，又无随诊条件，或精神紧拒绝观察者。
宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)
概述宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia， CIN）是与宫颈浸润癌密切相关的一组癌前病变，它反映宫颈癌发生发展中的连续过程。
随着分子生物学发展和临床研究深入，发现CIN并非是单向的病理生理学发展过程，而是具有两种不同的生物学行为。
一种是由病毒诱发的病变，常自然消退，很少发展为浸润癌；另一种是多因素（包括病毒）诱发的病变，具有癌变潜能，可能发展为浸润癌。
美国国立癌症研究所（NCI）在Bethesda 提出了FBS诊断系统，从细胞学角度将鳞状细胞异常分为3类：不典型鳞状上皮（atypical squamous eells，ASC）、轻度鳞状上皮内病变（10w-一grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和重度鳞状上皮内病变（high—grade squa—mous intraepithelial lesion，HSIL）。
LSII相当于CINI，较少发展为浸润癌；HSIL则相当于CINⅡ和Ⅲ，可能发展为浸润癌。
病因其病因还未明确。
目前发现可能与性生活紊乱、性生活过早（小于16岁）、性传播疾病、吸烟、经济状况低下、口服避孕药和免疫抑制等有关。
目前研究较多的是HPV感染和CIN之间的关系。
宫颈组织学的特殊性是宫颈上皮内瘤样变的病理学基础。
人乳头状瘤病毒（HPV）HPV是一组DNA病毒，基因组含8000bp.完整的病毒体由DNA核心和周围的包被蛋白组成，分子量为992×103Da.HPV普通存在于生物界。
在人类主要感染上皮细胞，HPV感染引起局部上皮增生，增厚或呈乳头状，在宫颈则引起宫颈上皮不典型增生及宫颈癌。
目前，已分离出100余种HPV亚型。
依其致癌性可分为3类：①低危型：如HPV6、11型，可引起外阴湿疣和宫颈上皮内瘤变（CIN1）；②中危型：如HPV31、33型，可引起CIN1~3；③高危型：如HPV16、18、45、56等型，可引起CIN2~3和宫颈浸润癌。
宫颈上皮内瘤变
宫颈上皮内瘤变宫颈上皮内瘤变(CIN)是一组与宫颈浸润癌密切相关的癌前病变的统称，包括宫颈非典型增生及宫颈原位癌。
CIN反映了宫颈癌发生发展的连续过程，即宫颈非典型增生-原位癌-早期浸润的系列变化，各级CIN均有发展为浸润癌的趋向。
对CIN及时、合理的诊治是阻断其癌变的有力措施。
宫颈上皮内瘤变分为3级：CINⅠ：表皮下1/3内细胞增多，极性保持或稍紊乱，核轻度增大、异型，核分裂少，上2/3细胞成熟。
CINⅡ：表皮下2/3层内细胞增生，不成熟细胞极性紊乱，核大而异型性较明显，染色深浅不一，核分裂增多，可见病理性核分裂。
CINⅢ/原位癌：超过下2/3的表皮层内细胞显著增生，极性紊乱，核浆比增高，核异型性大而深染者占大多数，细胞的异型性和多形性更明显，核分裂很多且上移，不典型增生占全层者为原位癌。
一、筛查与诊断CIN标准化诊断程序是“细胞学—阴道镜—组织病理学”。
1.宫颈细胞学检查：是宫颈病变“三阶梯”诊断的第一步。
TBS分类见异常上皮细胞者的处理可参照2006年美国阴道镜和宫颈病理学会ASCCP制定的指南；巴氏分级II级及其以上者需做阴道镜检查，必要时阴道镜下取材作活组织病理学检查。
2.阴道镜检查：是“三阶段”诊断中关键的一步。
观察转化区、上皮、血管，观察醋酸及碘试验情况，可以病变部位活检。
3.组织病理学检查：是确定CIN或宫颈癌的“金标准”。
1）宫颈活检：组织病理学诊断是确诊CIN的金标准。
选取阴道镜下可疑病变部位活检，必要时多点活检或碘试验不染色区活检以提高确诊率。
2）颈管搔刮术ECC：ECC能帮助确定隐匿性宫颈浸润癌。
以下情况可选择ECC：可疑宫颈管的病变（例如阴道排液量多、宫颈管膨大等）；巴氏III级以上或HSIL，阴道镜图像满意/未见病变；CIN2/3治疗后阴道镜检查随访时，阴道镜检查图像不满意时。
原则上，妊娠期阴道镜检查禁行ECC。
3）诊断性宫颈锥形切除术：适应症参见2006ASCCP指定的指南：①组织学活检为CIN1，阴道镜检查不满意者；②组织学活检为CIN1，病变持续存在达1年以上者；③组织学活检确诊为HSIL（CIN2/3和原位癌CIS）者；④三阶梯技术的诊断结果不一致者；⑤ECC提示宫颈管内病变阳性者；⑥锥切标本切缘阳性者（首选4—6个月的阴道镜随访或ECC，也可重复锥切）；⑦妊娠期高度怀疑浸润癌者（仅提倡宫颈诊断性切除，不提倡大锥切，建议用LEEP或冷刀锥切）。
宫颈癌早期诊治规范
宫颈癌诊治规范宫颈癌的发展具有明显的阶段性。
宫颈癌的早期诊治，主要是针对癌前病变，即宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia,CIN）。
宫颈上皮内瘤变包括宫颈非典型增生(cervical dysplasia)及子宫颈原位癌(carcinoma in situ ,CIS)，这两者的上皮变化性质相同，程度不同。
根据细胞异常的程度将CIN分为三级，CIN1级相当子宫颈轻度非典型增生，CIN2级相当子宫颈中度非典型增生，CIN3级相当子宫颈重度非典型增生和(或)子宫颈原位癌。
1.CIN1（轻度非典型增生）异型性细胞局限在鳞状上皮细胞层的下1/3。
2.CIN2（中度非典型增生）异型性细胞占鳞状上皮细胞层的下2/3。
3.CIN3（重度非典型增生）异型性细胞几乎累及全部上皮细胞层，为CIN3。
如果累及全部鳞状上皮细胞层，但未突破基底膜，未侵犯间质，则为原位癌。
过去30年，人们一直认为从CIN发展到浸润性宫颈癌需要一个漫长过程，且从CIN1，CIN2，CIN3逐步发展，CIN的最初分级也源于这种观点。
实际上，大多数CIN2，CIN3的妇女未经过CIN1的形态学阶段，同时与高危型HPV密切相关。
而CIN1在细胞病理形态和阴道镜下的改变与HPV感染难以区别。
因此，目前一些学者认为：CIN2，CIN3是真正的癌前病变，CIN1仅是自限性性传播感染过程中的形态学表现。
CIN1、CIN2和CIN3发展为癌的危险性分别为15%、30%和45%；甚至CIN1和CIN2可以直接发展为浸润癌，而不经过CIN3（或原位癌）阶段。
从宫颈癌前病变到癌的演变一般10年左右。
这将是重要的不可忽视的时间。
所谓宫颈癌是可以预防、可以治愈的疾病，其关键也在于此期的及时诊断和正确处理。
一、宫颈上皮内瘤变的早期诊断(一) 碘试验1．目的：针对CIN患者，主要是识别宫颈病变的区域，提供活检取材部位。
2．原理：正常的宫颈鳞状上皮含糖原，糖原与碘混合后着色，如果不着色，则为阳性。
宫颈病变
通过几十年研究已经明确了宫颈癌的发生与高危HPV病毒感染密切相关，随着宫颈癌筛查的广泛开展，明显降低了宫颈癌的发病率，很多早期宫颈癌及癌前病变被发现，准确的病理诊断及分级对于临床下一步的治疗及处理至关重要。
近年来，有关宫颈癌前病变的命名及分类发生了一些变化，本文将重点介绍这些变化以及对于病理诊断及临床处理上的影响。
一、宫颈鳞状上皮癌前病变目前我们对于宫颈鳞状细胞癌癌前病变使用最广泛的病理诊断术语是宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)，并且将其分为三级，即：CIN1，CIN2和CIN3。
其中CIN3级包括了以往的鳞状上皮重度不典型增生与原位癌(carcinoma in situ，CIS)，这一命名系统旨在描述宫颈鳞状上皮由异常增生向癌变方向发展的连续性形态学改变过程。
从2003年WHO分类正式推出，应用已经10余年了，虽然CIN命名系统较好的指导了临床下一步的处理，但是在应用中也发现了一些问题。
首先，CIN诊断术语将其定义为瘤变(neoplasia)，即认为无论其分级如何，都是肿瘤性病变。
但是，实际上在HPV感染所导致鳞状上皮病变中，有相当一部分是一过性感染(如CIN1级病变)，它们大多为自限性且可消退。
因此，将它们统称为“瘤变”并不合适，特别是当临床医生以及患者不能理解病变的真正性质时，可能会导致过度治疗以及患者不必要的精神负担。
其次，在病理诊断中，对于CIN2级病变诊断的重复性较差，也就是说不同病理医生之间，或是同一名医生在不同时间对于CIN2级病变的诊断差异性较大(Kappa值低)，有文献报告，不同病理医生对于CIN2级病变的诊断一致性仅为43%。
此外，从细胞学筛查诊断上，宫颈细胞学涂片的分级系统(Bethesda系统)对于鳞状上皮病变采用的是两级分类。
基于以上的考虑，近年来逐渐在国际上倾向采用更加简单的两级分类法对宫颈鳞状上皮癌前病变进行描述和诊断。
宫颈上皮内瘤变分析
宫颈上皮内瘤变 (cervicalintraepithelial neoplasias ，CIN)是一组与宫颈浸润癌密切相关的癌 前期病变的统称。包括宫颈不典型增生和 宫颈原位癌，反映了宫颈癌发生中连续开 展的过程，即由宫颈不典型增生(轻→中 →重)→原位癌→早期浸润癌→浸润癌的 一系列病理变化。目前CIN已被国内外病 理学者和妇科肿瘤学者所接受。
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治疗
CIN的两种结局：自然消退，开展为浸润癌
根据宫颈细胞学、阴道镜和组织学结果断定治 疗方案
CIN I 60%-85%可自然消退，11%进展位 CINⅡ、CINⅢ或癌。其中0.3%开展为浸润 癌，故LSIL及以下，可观察随访，假设病 变持续或进展持续2年，需治疗。假设HSIL 应治疗。病变开展或持续2年应治疗，冷冻 货激光。阴道镜满意，行激光或冷冻。不
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治疗
6)全子宫切除术 是宫颈原位癌最常用而彻底的治疗方法，在癌前病灶，适用于尤其 是CINⅡ及CIN Ⅲ已经不再想生育的人，或者合伴有其他子宫、卵巢和输卵管 疾病者，譬如良性肿瘤 。 7)放射治疗：凡有手术禁忌证或拒绝手术的原位癌患者，采用单纯腔内放疗即可。
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高危：16、18、45、56型
CIN1:6、11型 CIN3:80%为16型
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病因
〔3〕吸烟〔降解物尼古丁与致肺癌类似的宫颈刺激性〕
〔4〕微生物感染〔淋菌、单纯疱疹病毒、滴虫感染可增加HPV易 感性〕
〔5〕免疫缺陷
〔6〕性活泼、性生活过早〔<16岁〕、性伴侣有癌症或前妻宫颈 癌、免疫抑制相关
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流行病学特点
多发于25-35岁，宫颈癌多见于40岁以上妇女 ，大局部低级别CIN可自然消退，但高级别具 有癌变潜能，CIN到浸润癌的自然演变一般需 要10-15年，因此宫颈癌的预防关键在CIN阶段 的及时诊断和正确处理。
宫颈lsil和hsil的定义及分级标准
宫颈lsil和hsil的定义及分级标准宫颈上皮细胞病变（cervical epithelial cell abnormalities，CECA)是一种常见的妇科疾病，通常通过病理检查结果进行诊断。
宫颈上皮细胞病变的程度可分为轻度低级别上皮内瘤变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和重度高级别上皮内瘤变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL），以及宫颈癌等各种疾病。
1. LSIL的定义及分级标准轻度低级别上皮内瘤变是指宫颈上皮中存在轻度异形细胞现象的情况。
轻度异形细胞指细胞形态轻微异常，染色质轻度分散，细胞核轮廓清晰，但是核体积略有增大。
轻度上皮内瘤变通常是与人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染相关的病变，但并不表明宫颈癌的存在。
LSIL的病理类型包括两种类型：(1) 平滑型LSIL：细胞形态正常，但其染色质细胞核有较低的浓度。
LSIL也可以被进一步分类为CIN1级别。
CIN是宫颈上皮细胞异常的缩写，CIN1为轻度上皮内瘤变病变的最低级别。
重度高级别上皮内瘤变是指宫颈上皮中存在重度异形细胞现象的情况。
重度异形细胞通常表现为核形态畸形，核浓度升高并有核叶形成等特征。
重度上皮内瘤变通常是滋生宫颈癌的病理学先兆。
(1) CIN2级别：宫颈上皮内的异常细胞达到中度程度，表现为异形细胞数量增多，核体积增大，核仁明显。
综上所述，LSIL是宫颈上皮中轻度的异常细胞现象，通常与HPV感染有关，不代表宫颈癌的存在。
而HSIL则是宫颈上皮细胞严重异形的情况，是患上宫颈癌的先兆。
通过对LSIL和HSIL的定义及分级标准的了解，可以帮助医生对宫颈上皮细胞病变进行正确的诊断和治疗。
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年龄（岁）
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合计
1ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ3
154
67
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本研究基本调查内容包括患者年龄、职业等人口学特征，初
次结婚年龄、结婚次数及婚姻状况等婚姻史资料，初潮年龄、妊娠 次数、分娩次数、避孕方式等孕产史，以及患者在治疗期间的宫颈 液基细胞学、活检组织病理学结果等临床资料。 1．2 方法 手术仪器：活检钳以及采用美国 WALLACH1 公 司 生 产的高频电波刀，其输出功率为 50 W，有关 电圈尺寸应依据患者 发生病变的范围确定。术前准备：患者在月经来潮前及干净后在 阴道上药，手术定在月经结束后第 3～7 天。当宫颈出现 CIN 时，宫 颈 应 用 醋 酸 溶 液 （3%~5%）可 发 生 颜 色 改 变 ，异 常 上 皮 呈 现 白 色 和 不 透 明 的 作 用 ，即 “醋 白 上 皮 ”[2]。在 阴 道 镜 下 对 宫 颈 醋 白 处 组 织 行活检术。在使用高频电波刀时，采用相应的环行电圈从宫颈的 12 点切入旋转 360°将锥形标本完整切除。在手术过程中，应严格 依据 患 者 的 CIN 严 重 程 度 ，实 施 相 应 的 手 术 ：CINⅠ者 切 除 深 度 为 1.5 mm，范围为超出碘示区外侧 1 mm。CINⅡ者深度为 1.5～2 mm，范围为超出碘示区外 3 mm；若患者年龄大于 40 岁、阴道镜活 检提示为可疑宫颈癌、LEEP 切除宽度大于 5 mm。CINⅢ者切除深度 为 2～2.5 mm，范围为超 出 碘 示 区 外 侧 5 mm[3]。对 于 切 下 的 标 本 应 及时进行切缘标记并送病理检查，病理报告为阳性患者术后应随 访 液 基 薄 层 细 胞 检 测 （TCT）。 1.3 统 计 学 处 理 采 用 秩 和 相 关 分 析 以 及 χ2 检 验 ，P＜0.05 为 差 异有统计学意义。
1 资料与方法
1．1 一 般 资 料 选 取 2009 年 11 月 至 2012 年 6 月 本 院 门 诊 经 妇科宫颈脱落细胞学检查发现宫颈异常并进行宫颈活检确诊为 CIN 的患 者 374 例 ，其中 CINⅠ153 例，CINⅡ154 例 ，CINⅢ67 例 。 患者年龄分布见表 1。对这些患者实施电 圈 环 切 术 （loop electrical excision procedure，LEEP），并将手术切除标本进行病理检查。
【关键词】 宫颈上皮内瘤样病变/病理学； 活组织检查； 子宫颈/病理学； 阴道镜检查； 电外科手术 文章编号： 1009-5519（2012）16-2434-02 中图法分类号： R711.740.4 文献标识码： A
Pathologic grade change of cervical intraepithelial neoplasia and its clinical significance Wang Qin，Zao Caixia，Zhang Heping（Department of Pathology，Hefei Maternity and Child Health Care Hospital，Hefei，Anhui 230001，China）
【Key words】 Cervical intraepithelial neoplasia/pathology； Biopsy； Cervix uteri/pathology； Colposcopy； Electrosurgery
宫 颈 上 皮 内 瘤 变 （cervical intraepithelial neoplasia，CIN） 是 导 致 宫 颈 癌 发 生 的 癌 前 病 变 ，主 要 由 高 危 型 人 乳 头 瘤 病 毒 （HPV）-16、 18 型感染 引 起 ，它 反 映 了 宫 颈 癌 发 生 、发 展 中 的 连 续 过 程 。近 年 来 ，越 来 越 多 的 年 轻 女 性 被 诊 断 出 CIN，如 何 正 确 而 适 度 的 治 疗 CIN 是 临 床 处 理 的 目 标 。当 前 ，中 国 妇 女 的 子 宫 颈 癌 以 每 年 2%~ 3%的速度 增 长 ，每 年 新 增 13．5 万[1]。而 宫 颈 癌 是 目 前 最 常 见 的 妇 科恶性肿瘤。准确对宫颈上皮内瘤变作出诊断即有利于治疗方法 的选择，又可提高治疗效果。本研究选择近 3 年来本院宫颈上皮 内瘤变患者的相关治疗资料，对近年有关 CIN 的诊治动向及临床 特点进行分析。
【Abstract】 Objective To investigate the pathologic grade change and its clinical significance after the cervix biopsy or LEEP in the continual cases of cervical intraepithelial neoplasia （CIN）. Methods The clinicopathological data in 374 continualcases of cervix biopsy or LEEP were collected and performed the comparative analysis on different diagnostic and treatment mea sures and the pathological grade changeof CIN. Results Among 374 cases of postoperative pathology examination by vaginoscopic biopsy，361 cases accorded with CIN（CINⅠ，CINⅡ，CINⅢ） and 6 cases were infiltrating cancer. Among retreated CIN patients after conization，reoccurence of cerviccal lesions occurred in 30 cases during follow up period. Conclusion The cervix biopsy or LEEP combined with pathology can accurately diagnose cervical lesions and better treat CIN.
探讨宫颈上皮内瘤变的病理分级变化及其临床意义
汪 勤，赵彩霞，张和平（合肥市妇幼保健院病理科，安徽 合肥 230001）
【摘 要】 目的 探讨宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）宫颈活检或电圈环切术 （loop electrical excision procedure，LEEP）后连续病例的病理分级转化及其临床意义。 方法 收集 CIN 活检或 LEEP 后连续病例的临床病 理资料共计 374 例， 对不同诊治手段和 CIN 病理分级转化进行对比分析。 结果 经阴道镜活检 ，374 例患者术后病理检 查 368 例符合宫颈上皮内瘤变（CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ），6 例为浸润癌。LEEP 后再治疗的 CIN 患者中 ，随访发现 30 例再次 出现宫颈病变。 结论 经宫颈活检或 LEEP 结合病理检查能准确的诊断宫颈病变，并能较好治疗 CIN。