药物对肝脏的毒性作用
3药物对肝脏的毒性作用oje
肝脏容易受到药物损伤的主要原因
1．对药物具有强大的代谢能力 ，但是代谢并 不总是解毒，还可能使肝脏成为毒作用靶。
2．肝脏接受门静脉和肝动脉的双重供血，相 对较高浓度地暴露于从胃肠道吸收的毒物。
3．肝脏的胆汁分泌也是药物致肝脏损害的易 感因素。
高浓度的外源化合物经胆汁排泄，刺激相关细 胞；一旦过饱和，可能对胆道系统产生损害
肝脏的超微结构
1.肝小叶 2.肝门管区 3.肝内血液循环
(一)肝小叶：肝的基本结构单位
肝小叶模式图
猪肝
肝小叶
人肝
中央静脉
1.长轴中央 2.肝血窦相通 3.汇合成为小叶 下静脉
肝板（肝索）
1.肝细胞组成的板状 结构
2.放射状排列 3.有分支，放射成网状
“ 迷宫式结构”
肝细胞
形态：体积大，多边形，细胞核圆，一到两 个核，核仁明显，再生能力强，细胞器丰富
升高主要反映胆汁淤积等损伤 肝损伤也升高 升高主要反映胆汁淤积等损伤
对肝脏具有高度特异性，升高 主要反映肝细胞损伤 对肝脏具有高度特异性，升高 主要反映肝细胞损伤
二、药物性肝损伤的防治-预防
1．保持高度的警惕性，及早发现肝功能的变化 2．要注意询问患者的药物过敏史 3．凡用药剂量偏大，疗程过长，产生肝损害可
➢ 脂肪变性部位 与药物引起坏死相似
➢ 磷脂变性 如胺碘酮、对氯苯丁胺等
脂肪变性
（三）胆汁淤积（cholestasis） 1.概念：胆汁形成减少或特殊成分出现在
胆汁中造成分泌障碍。 2.生化特征：某些正常情况下在胆汁中浓缩
的化合物（尤其是胆盐和胆红素）的血清 含量升高。 3.原因：细胆管系统完整性受损；胆汁形成与 分泌障碍（如肝脏受损可继发胆汁淤积）
抗病毒药物的肝毒性_孙丽娜
Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｍａｙ．２０１２，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．５
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抗病毒药物的肝毒性
孙丽娜 张欣欣
自从高效 抗 逆 转 录 病 毒 治 疗 （ＨＡＡＲＴ）用 于 治 疗 艾 滋 病 以来，大大降低了艾滋病机会性感染的发病率 和 艾 滋 病 的 死 亡 率，已成为全世界控 制 艾 滋 病 公 认 的 有 效 方 法。 但 是，任 一 抗 逆转录 病 毒 药 物 都 具 有 短 期 或 长 期 的 肝 损 伤 ，尤 其 在 伴 有 ＨＢＶ 和 ＨＣＶ 感 染 的 患 者 中，有 可 能 增 加 慢 性 ＨＢＶ 和／或 ＨＣＶ 导 致 的 潜 在 肝 损 伤 。 ［１－３］ 将 来 ，更 多 高 效 抗 ＨＩＶ 或 ＨＢＶ 和 ＨＣＶ 的抗病毒药物有待批 准 使 用，但 这 些 药 物 长 期 使 用 可 能 出 现 相 互 作 用 ，从 而 进 一 步 增 加 肝 损 伤 的 风 险 。 ［３－５］
抗病毒药物 的 肝 损 伤 与 药 物 中 的 成 分 紧 密 相 关 ，如 用 于 ＨＩＶ 感染者的有三类药物：核苷类逆转录酶抑制剂（ＮＲＴＩ）、非 核苷类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 （ＮＮＲＴＩ）、以 及 用 来 联 合 治 疗 ＨＩＶ 的 蛋 白 酶 抑 制 剂 （ＰＩ）。
一 、抗 病 毒 药 物 肝 损 伤 的 发 病 机 制 （一）线粒体毒性 核 苷 类 药 物 整 合 入 病 毒 核 酸 内 终 止 核 酸链的延伸，从而 抑 制 病 毒 复 制。ＮＲＴＩｓ是 药 物 前 体，在 抑 制 ＨＩＶ 逆转录酶之 前，它 们 必 须 通 过 三 个 磷 酸 化 步 骤 才 能 在 细 胞内 被 激 活。 三 磷 酸 ＮＲＴＩｓ也 抑 制 人 类 γ－多 聚 酶，该 酶 与 线 粒 体 ＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）的 复 制 相 关 。 ［６－７］ 所 以 ，ＮＲＴＩｓ抑 制 γ－多 聚酶导致了 ｍｔＤＮＡ 的减少。 在体外，ＮＲＴＩｓ减 少 了 ｍｔＤＮＡ 的 量，在 剂 量 依 赖 情 况 下 改变了线粒体形态，而 且 比 细 胞 色 素 氧 化 酶 Ⅱ 表 达 减 少，细 胞 生长减 少，乳 酸 盐 升 高 和 细 胞 内 液 增 加 先 发 生 或 者 同 时 发 生［８］。线粒体毒 性 是 由 核 苷 类 药 物 进 入 细 胞 的 浓 度 决 定 的 。 高 ＮＲＴＩ浓度 比 低 浓 度 导 致 了 更 显 著 的 ｍｔＤＮＡ 下 降。 线 粒 体毒性需要长时间的药物暴 露，因 为 只 有 ｍｔＤＮＡ 减 少 到 某 个 阈值时，才会观察到 线 粒 体 代 谢 的 改 变。 另 一 方 面，尽 管 ＮＲ－ ＴＩ浓 度 不 高 ，但 长 时 间 的 药 物 暴 露 仍 可 导 致 线 粒 体 毒 性 。 ＮＲＴＩ相 关 的 线 粒 体 性 肝 损 伤 常 与 一 系 列 其 它 并 发 症 有 关。典型的并发症是血清乳酸盐的升高，但这 种 无 症 状 高 乳 酸 盐血症的意义尚不清楚。当高乳酸盐血症出现症状时也缺乏 特异性，如恶心，右上腹压痛或者肌痛等。 另 外 线 粒 体 肌 病、对 称性的末端感觉神经 障 碍、胰 腺 炎、脂 肪 萎 缩 等 并 发 症 也 屡 有 报道。 （二）超敏反应 一 些 药 物 在 治 疗 开 始 后 的 六 星 期 内 就 迅 速导致肝脏损伤［９］，并且 还 可 能 同 时 出 现 其 它 临 床 症 状 ，比 如 发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多，后者说明了这 种 肝 脏 损 伤 是 由 于超敏反应介导的急性免疫反应所产生。免疫介导的药物副 作用是一种较 少 见 的 特 殊 类 型 ，不 可 预 知 并 且 与 给 药 剂 量 无
药物对肝脏功能的影响及安全性评估
药物对肝脏功能的影响及安全性评估药物的使用是人们维护健康和治疗疾病常用的方法之一。
然而，我们也需要认识到药物对肝脏功能的影响，并评估其安全性。
本文将就药物对肝脏的影响进行探讨，并介绍相关安全性评估方法。
一、药物对肝脏功能的影响药物与肝脏的相互作用是研究药物安全性的重要方面。
不同的药物可能会对肝脏功能产生不同的影响，包括以下几个方面：1. 药物代谢酶的影响：肝脏是身体中重要的药物代谢器官，许多药物在肝脏中会经历代谢转化。
某些药物可抑制或诱导肝脏中特定的药物代谢酶，从而影响其他药物的代谢过程。
这可能导致药物的积累或过快代谢，引起药物治疗效果不理想或药物毒性副作用的发生。
2. 肝毒性：一些药物具有潜在的肝毒性，即药物使用过程中可能对肝脏造成损害。
肝毒性可以表现为肝酶水平升高、肝功能异常、肝细胞损伤等。
一些非甾体抗炎药、抗结核药物等即具有一定的肝毒性。
3. 药物与肝病的相互作用：药物的使用可能会与患有肝病的个体产生相互作用，影响疾病的进展，或增加肝病的风险。
例如，肝炎患者在药物使用上需要更加慎重，以免对肝脏产生进一步伤害。
以上只是药物对肝脏功能的一些常见影响，具体影响因药物种类、剂量、疗程长短、患者个体差异等因素而异。
二、药物安全性评估方法为了评估药物对肝脏功能的影响以及其安全性，研究者们采取了多种评估方法，以确保患者用药的安全性。
以下是常用的安全性评估方法：1. 临床试验：临床试验是评估药物安全性的重要手段之一。
研究者通过对一定数量的患者进行药物治疗，观察药物对肝脏功能的影响以及可能的副作用。
这些试验通常会对肝酶水平、肝功能指标等进行监测，以评估药物的安全性。
2. 动物模型研究：在临床试验之前，通常会在动物模型中进行药物安全性评估。
动物模型能够模拟人体内药物的代谢过程，通过观察动物肝脏功能的变化，初步评估药物的安全性。
3. 医学数据库分析：医学数据库中存储了大量的药物使用和患者用药后的结果，研究者可以通过对这些数据的分析，评估特定药物对肝脏的影响及其安全性。
药物对肝脏的毒理作用机制
药物对肝脏的毒理作用机制
药物对肝脏的毒理作用机制主要有以下几个方面：
1. 药物在肝脏的代谢过程中可能产生自由基和亲电子基等活性代谢产物，这些产物通常会与谷胱甘肽相结合起到解毒效果。
然而，当药物过量或机体对药物特异反应时，会产生过多活性代谢产物，过度消耗肝脏中的谷胱甘肽，同时也会损害线粒体，导致肝细胞坏死。
2. 药物和药物代谢产物可能干扰细胞代谢的某个环节，影响蛋白合成或胆汁酸分泌，导致肝细胞受到损伤或胆汁淤积。
3. 某些药物可直接对肝脏产生毒性作用。
例如对乙酰氨基酚，服用后会在体内代谢产生具有毒性的中间产物，而这些中间产物可能直接导致肝细胞的坏死。
第三章药物对肝脏的毒性作用
(假小叶)，引起肝结构的紊乱，最后导致肝硬变。
异烟肼、 α-甲基多巴
乙醇
睾酮 氯丙嗪
无机砷药物和氨甲蝶呤
代表药物 肝坏死 脂肪变和肝肿大
肝硬化 肝脏逐渐缩小
长期胆汁郁积性肝损害
肝硬化 肝硬化
肝腺泡 三带
门管区
1 2
门周 带中区 区
3
小叶中心
区
中央静脉
肝小叶 三区
图3-1 肝小叶和肝腺泡简图
(一)肝坏死
早期病理改变
胞浆水肿， 内质网扩张， 多聚核糖体解聚， 脂滴沉着等。
肝细胞坏死
晚期病理改变
线粒体的进行性肿胀数量减少， 胞体肿胀， 细胞器和核消失； 质膜破裂等。
肝细胞坏死 核浓缩 核碎裂
3-3药物性肝损害类型及常见的诱发药物
肝损害类型 急性肝损害
肝细胞毒型
诱发药物
异烟肼、苯妥英钠、丙基硫氧嘧啶、氟烷、大剂量扑热息痛、 维拉帕米等
胆汁郁滞型
氯丙嗪、同化类固醇、甲基睾丸素、红霉素脂化剂、复方新 诺明等。
混合型 慢性肝损害
慢性活动性肝炎 脂肪肝 胆汁性肝硬化 肝静脉栓塞 肝瘤病变
对氨基水杨酸、保泰松、黄胺类（如SD、SMZ）等
行预防和治疗。
第二节 肝脏毒物的分类及特点
根据病因学，将肝脏毒物分为真性与体质依赖性。 真性即接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂量大小有直接关系，并能在实验动物中复制
出相似的肝损害。对于药物来说，真性对肝脏的毒性，是其药理作用的延伸，或者是由药物 或其代谢产物引起的肝脏毒性，通常可在动物实验中发现，成为预测人体可能发生肝脏毒性 的依据。
药物性肝损伤
（一）常见NSAIDs药物引起肝损伤的特点
1. 舒林酸：舒林酸治疗关节炎药物，常于用药后4周内出现肝损伤。老年人、女 性易发病。43%表现为淤胆型肝损害，偶见暴发型肝损伤。 2. 双氯高灭酸 ：引起肝损伤的病人约占服药者的0.01~0.05/1000。多表现为黄疸， ALT常超过正常值3倍以上，甚至高于正常值40倍。70%为妇女。发生和损伤程度 与药物累积剂量相关。 3. 布洛芬（Ibuprofen）：发生急性肝损伤者约占0.016/1000，主要表现为混合型 肝损伤。 5. 萘普生（Naproxen）： 约0.038/1000的人可出现急性肝损伤，一旦停药肝毒 性作用会很快消失。 6. 保泰松（Phenylbutazone）：类似病毒性肝炎，可表现胆汁淤积型肝损伤。 60%的病人可出现发热和皮疹，部分病人的肝活检组织中可见肝肉芽肿形成，提 示可能与病人对药物的过敏反应有关。
2．中草药引起的肝损害：
近年来中草药引起的肝损害发生率
据国内1995～1997年间文献报道，中草药所致的肝损害占所有药物性肝损 害的20～30.2%，且呈逐年上升的趋势。
3．治疗肝病的药物引起肝损害
许多治疗肝病的药物也可引起肝损害。
抗病毒药物（如干扰素）和免疫调节剂可引起肝损害。
保肝药物、降酶药物、治疗肝病的中草药 例如联苯双酯可加重肝损害，引起AST升高及黄疸。 小柴胡汤中的柴胡,Itoh等报道40例中9例转氨酶升高及黄疸，肝活检证 实为急性肝损害，停药后恢复。其中4例再次用药后，重现肝损伤。肝组织可出现桥 样坏死、炎性细胞浸润、微血管脂肪样变性、肝纤维化及肝结节再生。作者认为可 能与柴胡或黄芩的原浆毒有关。
（三）原发病对药物性肝炎发生的影响
有慢性肝病、肾功能不全、营养不良的患者均可带者在应用抗结核药物治 疗时发生肝损害的机率比无HBV感染者高3倍以上。
药物对肝脏的毒性作用
（一）肝细胞死亡 （hepatocellular death）
肝细胞死亡： 坏死 凋亡
1、坏死 A、表现：质膜碎裂及细胞碎片形成，坏死局 部出现炎症。 B、生化：肝细胞酶逸出细胞外，测定血清酶 水平了解药物对肝脏的损伤。
C、范围：局限在特定区域 遍布于整个肝脏
D、后果：肝细胞再生能力强，可重建正 常的结构和功能。若坏死过多，则可造成 肝细胞衰竭和死亡。
整、形成凋亡小体及无炎症反应。
左：正常Hela-60细胞，使用凋亡小体/细胞核DNA染色试剂 (#C1100)显示正常的蓝染细胞核。 右：药物诱导凋亡的Hela-60细胞，与完整、圆形、大型的细 胞核相比，单个凋亡小体呈细小不规则颗粒状，同一细胞内 可出现大小不等的多个凋亡小体。右图呈现的是典型的凋亡 小体染色。
◆饱食状态
肝糖原合成↑→ 过多糖则转化为脂肪
◆空腹状态
肝糖原分解↑→释放出葡萄糖以补充血糖的不足
◆饥饿状态
糖异生为主 脂肪动员↑→酮体合成↑→节省葡萄糖
肝在脂类代谢各过程中的作用
消化吸收
分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需
合成
脂肪酸、甘油三酯、酮体、 胆固醇 、磷脂
分解
脂肪酸的β氧化、 胆固醇的降解与排泄、LDL 的 降解
肝在维生素代谢中的作用
脂溶性维生素的吸收 维生素的储存
是Vit A、E、K和B12的主要储存场所
维生素的运输
视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合成
维生素的转化
Vit D3 → 25-(OH)-Vit D3 水溶性维生素→辅酶的组成成分
肝在激素代谢中的作用
激素的灭活 (inactivation of hormone)
凝血因子 白蛋白 转运蛋白
对肝脏有害的药物
对肝脏有害的药物对肝脏有害的西药药物1、氯甲酰胺它是雄激素受体拮抗剂，具有抗雄性激素作用，主要用于治疗前列腺癌。
一般在用药后平均3个月出现症状，有广泛肝细胞坏死。
2、口服降糖药对胰岛素敏感性高的胰岛素抵抗改善药曲格列酮，可引起肝功能障碍，一般用药1-6个月，特别是用药3个月以上比较多见。
3、奥美拉唑奥美拉唑主要用于治疗十二指肠溃疡，反流性食管炎及卓-艾综合征，它可引起血清氨基转移酶-过性升高，停药后可自行消失，但也有部分患者用药期间曾出现严重爆发性肝功能衰竭。
4、抗微生物药物利福平、阿奇霉素、异烟肼、卡拉霉素、左氧氟沙星、氟康唑、伊曲康唑、头孢他啶、阿昔洛韦、阿莫西林、头孢呋辛、头孢曲松、更昔洛韦、替卡西林/克拉维酸、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢克洛、头孢哌酮、亚胺培南+西司他丁钠、红霉素、罗红霉素、庆大霉素、米诺环素、去甲万古霉素、吡哌酸、环丙沙星、呋喃妥因、甲硝唑、替硝唑、丙硫异烟胺、帕司烟肼、伏立康唑、利巴韦林等。
5、神经系统用药对乙酰氨基酚、别嘌醇、布洛芬、卡马西平、阿司匹林、安乃近、双氨芬酸、洛索洛芬、美洛昔康、尼美舒利、去痛片、复方氨酚烷胺片含对乙酰胺酸、氨咖黄敏胶囊、含对乙酰氨基酚、苯溴马隆、地西泮、米氮平、氯美扎酮等。
对肝脏有害的中药药物1、土三七：养肝不成毁肝脏土三七是一种中草药，有人认为此药可以养肝强身。
将土三七研磨成粉服食，可以治疗肝病。
但是这种中草药并非中医理论上的三七草药。
传统意义上的三七属五加科人参属，以根、根状茎入药，无毒，是名贵中药材，而土三七却是菊科植物，本身含有吡咯烷生物碱成分，长期食用可造成肝小静脉的内皮细胞损伤，并导致肝小静脉阻塞，而且损害形成后，常常难以逆转，非常危险。
2、何首乌：使用不当会肝损伤有何首乌是民间传说的一种滋补重要，食用何首乌可以白发变黑，养肝护肝。
生何首乌具有解毒、消痈、润肠便的作用。
但是生何首乌里含有一种蒽醌衍生物大黄酚，这种衍生物对身体具有一定的毒性作用，过量会对肝造成损害。
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原因： 胆管系统完整性受损；胆汁形成与分 泌障碍 药物： 如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄 西林、巴比妥类、卡马西平等
（四）血管损伤
•
肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类 生物碱、达卡巴嗪、口服避孕药 肝紫癜：同化激素
•
（五）肝硬化 概念: 概念: 慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多， 肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重 建，最终肝脏结构由纤维组织壁包 绕互连成为重建肝细胞结节。
天冬氨酸氨基转移酶 AST 碱性磷酸激酶 γ-谷氨酰转肽酶 5’-核苷酸酶 山梨醇脱氢酶 ALP GGLP 5’ ND SDH
鸟氨酸氨甲基转移酶 OCT
本章小结
一、肝脏损伤的生理学与形态学 肝小叶和肝腺泡 二、肝损伤的类型 • 肝细胞死亡（凋亡）；脂肪肝；胆汁淤积； 胆道损害；肝硬化；血管损伤；肿瘤等 • 肝细胞死亡的生化机制（对乙酰氨基酚的肝 毒性机制） 三、肝损伤的评价 • 血清酶指标（ALT/AST/ALP/GGTP）
分类 大泡脂肪变性：如乙醇等 微泡脂肪变性：如四环素、 丙戊酸钠等
脂肪变性原因 1）脂蛋白合成抑制 2）甘油三酯与脂蛋白结合降低 3）极低密度脂蛋白转运受干扰 4）脂质氧化损害 5）脂肪酸合成增加，如乙醇
脂肪变性部位 与药物引起坏死相似 磷脂变性 如胺碘酮、对氯苯丁胺等
（三）胆汁淤积（cholestasis） （三）胆汁淤积（cholestasis） 概念： 胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分 泌障碍。 生化特征： 某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合 物（尤其是胆盐和胆红素）的血清 含量升高。
图5-5 对乙酰氨基酚生物活化和肝毒性发生
（3）钙内环境平衡失调 （4）免疫反应（图5-6） ： ）免疫反应（图5 如氟烷、二氯芬酸； 共同特征：反复接触毒物（通常是药 物）形成了药物物）形成了药物-蛋白质加合物
图5-6 免疫介导型肝损伤
半乳糖胺对肝脏毒性机制已明确， 是通过耗竭膜蛋白合成必须的三磷 酸尿苷造成细胞死亡。
第五章 药物对肝脏的毒性作用
一、肝脏损伤的生理学 与形态学基础
（一）肝脏的血液循环
门静脉 肝动脉
营养物质
小叶间静脉 血窦 肝静脉 下腔静脉
O2
小叶间动脉
（二）肝脏的功能 1）消化与吸收功能 2）代谢功能 3）清除功能 4）解毒与排泄功能
表5-1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果
肝功能种类 营养稳态 颗粒滤过 蛋白质合成 例子 葡萄糖合成与储存 胆固醇摄取 肠道细菌产物，如内毒素 凝血因子 白蛋白 转运蛋白 胆红素和氨 类固醇激素 外源性化学物 胆汁酸依赖性食物脂质和维 生素摄取 胆红素与胆固醇 金属如铜、锰 外源化学物 功能损害的后果 低血糖、意识模糊 高胆固醇血症 内毒素血症 出血 低蛋白血症、腹水 脂肪肝 黄疸、高血氨肝昏迷 男性第二性征丧失 药物代谢减低 脂肪泻、营养不良、维 生素缺乏 黄疸、高胆固醇血症 金属诱发的神经毒性 药物清除迟缓
图5-4 肝血窦细胞简图
二、肝损伤类型
表5-2 药物引起肝损伤的类型
肝损伤类型 肝细胞死亡 脂肪肝 胆汁淤积 胆道损伤 肝硬化 血管损伤 肿瘤 典型药物或毒物 对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、 乙醇 四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠 氯丙嗪、环孢素A 氯丙嗪、环孢素A、乙醇 阿莫西林、二苯氨基甲烷 乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、 维生素A 维生素A 双苄基异喹啉类生物碱 雄激素、黄曲霉素
2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈 异质性分布。 1带谷胱甘肽含量高，该区主要作用 是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁 分泌； 3带细胞色素P450蛋白含量高，该区 细胞色素P450蛋白含量高，该区 具有很强的脱氧化作用，是肝中毒 的主要靶位。
肝内细胞 肝细胞：毒性化学物的主要靶点 内皮细胞 库普弗细胞（Kupffer cell） 库普弗细胞（Kupffer cell） Ito细胞（星形细胞） Ito细胞（星形细胞）
图5-1 肝小叶模式图
图5-2 肝小叶微细结构
肝小叶 三区
门周区
肝腺泡 三带
1 2 3
带中区
小叶中心区
门管区
中央静脉
图5-3 肝小叶和肝腺泡简图
腺泡分带现象 1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈 浓度梯度分布 肝细胞中氧浓度：1 >2带>3带； 肝细胞中氧浓度：1带>2带ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ3带； 胆盐浓度： 1带>2带>3带 >2带>3带
生物转化与 解毒 胆汁形成与 排泄
（三）胆汁形成
肝细胞 胆小管 肝管 Hering管 总肝管 小叶间胆管 总胆管
（四）肝脏的组织结构 肝脏的组织结构 肝小叶三区（图 肝小叶三区（图5-3） 小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区 门周区 肝腺泡三带（图 肝腺泡三带（图5-3） 1带：与血液入口相邻（≈门周区） 带：与血液入口相邻（≈ 2带 3带：与中央静脉相邻（≈小叶中心区） ：与中央静脉相邻（≈小叶中心区）
有害因素： 长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤； 甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双 氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及 时停药，也可导致肝硬化）
（六）肿瘤 有害因素： 亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导 剂如苯巴比妥等
肝损伤的有关机制 药物对肝细胞内细胞器的主要靶点： （1）线粒体 （2）质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚 （3）内质网：如对乙酰氨基酚 （4）细胞核：如黄曲霉素B、半乳糖胺 ）细胞核：如黄曲霉素B （5）溶酶体
（一）肝细胞死亡 （hepatocellular death） death） 死亡模式 1）凋亡（apoptosis） 凋亡（apoptosis） 2）坏死
凋亡 概念： 机体用于清除不再需要或不再有正常 功能细胞的正常生理过程。 形态学标志（与“坏死细胞” 形态学标志（与“坏死细胞”区 别）： 细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持 细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持 完整、形成凋亡小体及无炎症反应。 完整、形成凋亡小体及无炎症反应。
肝细胞死亡可能的生化机制： （1）脂质过氧化： 如乙醇、四氯化碳、可卡因 （2）不可逆地与大分子结合： 如对乙酰氨基酚、可卡因
对乙酰氨基酚的肝毒性机制 （图5 （图5-5） 细胞色素P450将其活化为N 细胞色素P450将其活化为N-乙酰 -对苯醌（NAPOI），后者可耗 对苯醌（NAPOI），后者可耗 竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合， 最终导致肝细胞死亡。
三、肝损伤评价 （一）肝毒性综合征 如阿司匹林（瑞夷综合征） （二）形态评价 肝组织切片
（三）血液试验 1.血清白蛋白 1.血清白蛋白 2.凝血酶原时间 2.凝血酶原时间 3.血清胆红素 3.血清胆红素 4.染料廓清试验 4.染料廓清试验 5.药物廓清试验 5.药物廓清试验 6.血清肝脏酶测定（ 6.血清肝脏酶测定（表5-2）
坏死 形态学标志： 细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎 症细胞迁入。 血清酶的测定
坏死模式： 1）灶状 2）带状 1带 少 3带（小叶中心区） 多 对乙酰氨基酚特异性地损伤3 对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞 3）全腺泡状（全小叶状）
（二）脂肪肝（ （二）脂肪肝（fatty liver） liver） 概念 脂质积聚含量超过总重量5 脂质积聚含量超过总重量5％的肝脏 特点 肝急性中毒的常见反应； 可逆； 不引起肝细胞坏死
表5-2 肝脏毒性的血清酶指标
酶 丙氨酸氨基转移酶 英文缩写 ALT 意义 主要存在于肝脏，升高主要反 映肝细胞损伤 对肝脏特异性相对小，升高主 要反映肝细胞损伤 升高主要反映胆汁淤积等损伤 升高主要反映胆汁淤积等损伤 肝损伤也升高 升高主要反映胆汁淤积等损伤 对肝脏具有高度特异性，升高 主要反映肝细胞损伤 对肝脏具有高度特异性，升高 主要反映肝细胞损伤