利伐沙班原料及片剂技术转让
利伐沙班的合成工艺研究
利伐沙班的合成工艺研究发布时间：2023-05-23T04:03:01.130Z 来源：《科技潮》2023年7期作者：赵超[导读] 基于制药行业的发展现状，以利伐沙班合成制药生产为研究对象，阐述了利伐沙班在国内外研究进展、发展进程及趋势，提出从四个方面进行改进：原料处理方式、加工流程、操作条件和技术方案（包括工艺参数、设备及材料等方面的改善措施）等内容来阐述、建立相应模型并运用层次分析法计算出每个工序所需要投入资金的多少以及生产成本。
南京红太阳国际贸易有限公司摘要：制药工业是一个综合性很强的行业，涉及到多个领域，它包括了化学、医药等，是现代社会发展的重要产业之一，它对整个人类文明进步与现代化建设具有重大影响。
随着现代经济全球化进程不断加快和科学技术水平提高以及人们生活水平和健康意识不断提高，对合成药物产品质量要求越来越高，而以传统工艺为主导的合成型企业面临着巨大挑战，因此对其流程进行优化研究就显得尤为必要。
本文以利伐沙班为例从流程优化方面提出的建议，为以后其他研究者提供一定参考价值与借鉴作用，同时对促进我国医药工业更好地发展和进步有着重要的现实意义。
关键词：制药工业、合成制药工艺、合成药物基于制药行业的发展现状，以利伐沙班合成制药生产为研究对象，阐述了利伐沙班在国内外研究进展、发展进程及趋势，提出从四个方面进行改进：原料处理方式、加工流程、操作条件和技术方案（包括工艺参数、设备及材料等方面的改善措施）等内容来阐述、建立相应模型并运用层次分析法计算出每个工序所需要投入资金的多少以及生产成本。
并提出以DPD技术为基础、PIDS控制法和精密度管理等先进理论来提高流程操作质量的新工艺流程方案。
一、利伐沙班的合成工艺国内外研究现状利伐沙班片属于新型的口服抗凝剂，在平时生活当中，如果刚做了髋关节手术，或者是膝关节置换手术，需要长时间卧床，可以在医生指导下使用此药物进行治疗，能够预防卧床期间出现的静脉血栓的症状。
利伐沙班片处方工艺开发要点简析
工艺流程： 流化床制粒是工艺过程中的关键步骤。
混合
流化床制粒 干燥
整粒 混合 压片
包衣
溶出度测定： 浆法，每分钟 75 转，30 分钟不低于 85%。实际溶出结果应不低于原研产品。
用途
片芯
利伐沙班 微晶纤维素
10mg 适量
主药 填充剂
交联羧甲纤维素钠
适量
崩解剂
羟丙基甲基纤维素
适量
粘合剂
乳糖一水合物适量填源自剂硬脂酸镁适量润滑剂
十二烷基磺酸钠
适量
润湿剂
纯化水
包衣
红色氧化铁
适量
色素
羟丙基甲基纤维素
适量
成膜剂
聚乙二醇 3350 二氧化钛
适量 适量
增塑剂 色素
纯化水
片重约
80-100 mg
利伐沙班片处方工艺开发要点简析 冠悦医药
处方前研究
原料溶解性：利伐沙班在有机溶剂中微溶，在水和水溶液中几乎不溶。
原料应微粉化，控制平均粒径在数十微米以下。
对于水中难溶的药物，处方、工艺的研究尤其重要，体外多条溶出曲线的研
究对比是评估处方工艺的最重要指标。
原研处方组成（以 10mg 规格为例）
成分
用量
济南众腾医药利伐沙班新药项目转让
利伐沙班项目介绍一、基本信息通用名称：利伐沙班汉语拼音：lifashaban英文名称：Rivaroxaban商品名：拜瑞妥英文化学名：5-Chloro-N-(((5S)-2-oxo-3-(4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl)-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl)thiophene-2-carboxamide 化学结构式： O N OO O S Cl分子式：C 19H 18ClN 3O 5S分子量：435.88上市情况：由拜耳公司研发，已在全球超过75个国家上市。
2009年6月在中国正式上市。
适应症：用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE ）。
拜耳（Bayer ）5月24日宣布，欧盟委员会（EC ）已批准将拜瑞妥以2.5mgBID 剂量（2.5mg ，每日2次）联合标准抗血小板疗法，用于心脏生物标志物水平升高的成人患者急性冠脉综合征（ACS ）发作后动脉粥样硬化事件（心血管死亡、心肌梗死或中风）的预防。
该批准，使Xarelto 成为唯一获批用于心脏生物标志物水平升高患者ACS 事件后保护心脏的新型口服抗凝血剂。
制剂及规格：片剂；10mg注册分类：3+6二、项目简介药理作用：拜瑞妥是拜耳公司历经10年研发的新型抗凝药物，是全球第一个直接Xa 因子抑制剂。
Xa 因子是外源性和内源性凝血途径的交汇点，是凝血过程中的关键点。
拜瑞妥即高选择性、直接抑制Xa因子活性，从而抑制凝血酶的生成和血栓的形成。
Xa因子是内源性凝血途径和外源性凝血途径的结合点，在凝血过程中起关键作用，因此被认为是新型抗凝药研发中非常重要的靶点。
众多研究表明，单一抑制Xa因子，可以更有效抗凝，疗效可预测，其治疗窗宽，且对正常止血过程无影响，此外，从理论上讲，直接抑制Xa因子，停药后不引起反弹。
因此，选择Xa因子作为作用靶点，将可能产生更优的临床疗效，而且对凝血过程的影响可控。
利伐沙班片标准
利伐沙班片标准
一、化学成分
利伐沙班片的成份为利伐沙班，化学名称：BIBF 1108，化学结构式为：N-[(1S)-2-甲基-1-[(戊烷-4-基)氧基]乙基]-5-[(2R)-6-甲基-2,3,4-三氧代-3-吡啶基]-4-氢-2-萘甲酰胺。
二、物理性质
利伐沙班片为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
其分子式为C28H36N4O8，分子量为580.6，熔点为147.9～150℃，溶解度在水中为
0.0013g/mL，在甲醇中为24.3g/mL，在乙醇中为13.9g/mL。
三、鉴别方法
采用红外光谱法进行鉴别，利伐沙班片的红外光谱图应与对照品图谱一致。
四、纯度和含量
利伐沙班片的纯度应不低于98.5%，含量应不低于97.0%。
其具体的测定方法可以采用高效液相色谱法或质谱法进行。
五、其他性质
利伐沙班片应符合口服制剂的相关规定，如外观应完整，色泽均一，无异味，无异杂物等。
同时，其稳定性应良好，可在室温下保存。
六、注意事项
利伐沙班片应在医生指导下使用，用药期间应注意观察患者的凝血功能变化情况，如有异常应及时调整治疗方案。
孕妇及哺乳期妇女慎用，有凝血异常或出血风险的患者禁用。
七、包装和贮存
利伐沙班片采用铝塑包装，每盒含10片或20片。
应在室温下保存，避免阳光直射和潮湿环境。
一种利伐沙班片剂及其制备方法[发明专利]
![一种利伐沙班片剂及其制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/8347a3c2cfc789eb162dc82a.png)
专利名称：一种利伐沙班片剂及其制备方法
专利类型：发明专利
发明人：彭淑娟,翟允耀,李莉,江竹莲,尹娣,孙艳清申请号：CN201710722987.1
申请日：20170822
公开号：CN109419778A
公开日：
20190305
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种通过直接压片制备利伐沙班片剂的方法。
将利伐沙班原料药与黏合剂和表面活性剂一起气流粉碎，使得粉碎过程中混合物不易粘附在粉碎腔内，从而显著降低了原料药的损失率。
此外，通过直接压片法制备利伐沙班片剂，工艺适应性强，重现性好，同时工艺过程中避免了加热和水分的影响，提高了药品的稳定性。
申请人：正大天晴药业集团股份有限公司
地址：222062 江苏省连云港市海州区郁州南路369号
国籍：CN
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利伐沙班片处方与工艺的优化
利伐沙班片处方与工艺的优化目的对利伐沙班片处方与工艺进行优化，考察处方工艺。
方法以硬度、溶出度、流动性为考察指标，选择适宜的崩解剂，稀释剂，黏合剂，增溶剂。
结果根据处方制备的利伐沙班片符合中国药典要求。
结论利伐沙班片处方工艺成熟稳定，可控性好，溶出好，适合大规模生产。
[Abstract] Objective To explore the formulation and quality of azithromycin dispersible tablets. Methods Factor investigation was performed in order to choose suitable disintegrant，diluent，binder and Solubilizer by using hardness，solubility，mobility as indices. Results The quality of the rivaroxaban tablets was met Chinese Pharmacopoeia 2010 criteria. Conclusion The formulation of azithromycin dispersible tablets is mature，stable and easily controllable，and has a higher dissolution speed than those of conventional tablet，suitable for mass production.[Key words] Rivaroxaban；Dissolution；Process optimization利伐沙班是一种新型抗凝药物，通过抑制Xa凝血因子，阻断内源性及外源性凝血途径，起到抗凝作用。
目前常用于心房颤动患者静脉血栓的预防及髋关节置换后静脉血栓的预防[1]。
利伐沙班片处方与工艺的优化
利伐沙班片处方与工艺的优化作者：杜艺伟闫猛来源：《中国当代医药》2014年第25期[摘要] 目的对利伐沙班片处方与工艺进行优化，考察处方工艺。
方法以硬度、溶出度、流动性为考察指标，选择适宜的崩解剂，稀释剂，黏合剂，增溶剂。
结果根据处方制备的利伐沙班片符合中国药典要求。
结论利伐沙班片处方工艺成熟稳定，可控性好，溶出好，适合大规模生产。
[关键词] 利伐沙班；溶出度；工艺优化[中图分类号] R914.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）09（a）-0008-04Rivaroxaban tablets prescription process optimizationDU Yi-wei1 YAN Meng21.China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China；2.Chen Xin Pharmaceutical Co.，Ltd.，Jining 272000，China[Abstract] Objective To explore the formulation and quality of azithromycin dispersible tablets. Methods Factor investigation was performed in order to choose suitable disintegrant，diluent，binder and Solubilizer by using hardness，solubility，mobility as indices. Results The quality of the rivaroxaban tablets was met Chinese Pharmacopoeia 2010 criteria. Conclusion The formulation of azithromycin dispersible tablets is mature，stable and easily controllable，and has a higher dissolution speed than those of conventional tablet，suitable for mass production.[Key words] Rivaroxaban；Dissolution；Process optimization利伐沙班是一种新型抗凝药物，通过抑制Xa凝血因子，阻断内源性及外源性凝血途径，起到抗凝作用。
利伐沙班生产工艺
利伐沙班生产工艺嘿，咱今儿就来说说利伐沙班的生产工艺！这利伐沙班啊，就像是一位守护健康的小卫士，可它是怎么被制造出来的呢？你看啊，这生产利伐沙班就好比盖房子，得先有稳固的根基。
各种原材料就像是一砖一瓦，得精心挑选，不能有一点儿马虎。
这些原材料被送进工厂这个大工地，开始它们的奇妙之旅。
在生产过程中，有好多道工序呢，就跟我们走路得一步一步来一样。
每一步都得走得稳稳当当的，不然这小卫士可就不完美啦。
工人们就像细心的工匠，小心翼翼地操作着每一个环节，可不敢有丝毫懈怠。
比如说反应釜，那可是个关键的地方，就好像是厨房的炉灶，各种原料在里面发生奇妙的变化，逐渐形成我们需要的利伐沙班。
这过程可不简单，温度啊、压力啊，都得控制得恰到好处，不然就会出岔子。
然后呢，还有过滤、结晶这些步骤，就像是给小卫士精心打扮一样，让它变得更加纯净、更加完美。
这可不是随便弄弄就行的，得有技术，有经验。
再想想，这生产工艺不就跟我们做饭一样嘛，得掌握好火候、调料，才能做出美味的菜肴。
利伐沙班的生产也是如此啊，得用心去做，才能生产出高质量的产品。
而且啊，生产过程中还得时刻注意安全，这就跟我们出门得注意交通安全是一个道理。
不能有任何的疏忽大意，一旦出了问题，那可不得了。
你说，要是生产工艺不严谨，那生产出来的利伐沙班能让人放心吗？那肯定不行啊！所以啊，这生产利伐沙班真不是一件容易的事儿。
咱再想想，要是没有这些严格的生产工艺，我们怎么能用到这么好的药呢？怎么能让我们的健康得到保障呢？这生产工艺可真是太重要啦！它就像是背后默默付出的英雄，虽然我们可能不太了解，但它却一直在为我们的健康努力着。
所以啊，大家可别小看了这利伐沙班的生产工艺，它里面蕴含着无数人的心血和努力呢！希望大家都能知道利伐沙班是怎么生产出来的，也能更加珍惜我们用到的每一颗药。
怎么样，我说得有没有道理？哈哈！。
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利伐沙班原料及片剂技术转让
一、项目概述
1.新药名称：利伐沙班
2.新药类别：原料与片剂按化药3+6类
3.剂型：片剂
4.规格：10、15、20 mg
5.适应症：用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。
6.用法用量：推荐剂量为口服利伐沙班10mg，每日1次。
如伤口已止血，首次用药时间应于手术后6～10小时之间进行。
治疗疗程长短依据每个患者发生静脉血栓栓塞事件的风险而定，即由患者所接受的骨科手术类型而定。
对于接受髋关节大手术的患者，推荐一个治疗疗程为服药5周。
对于接受膝关节大手术的患者，推荐一个治疗疗程为服药2周。
如果发生漏服一次用药，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每天服药一次。
患者可以在进餐时服用利伐沙班，也可以单独服用。
7.药理作用：利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。
通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。
利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子Ⅱ)，也并未证明其对于血小板有影响。
在人体中观察到了利伐沙班对因子Xa活性呈剂量依赖性抑制的作用。
利伐沙班对凝血酶原时间(PT)的影响具有量效关系，若用NeopLastin®进行含量测定，则与血浆浓度密切相关(相关系数为0.98)。
使用其它试剂会出现不同的结果。
读取PT应在数秒内完成，因为国际标准化比率(INR)仅对香豆素类进行了校准和验证，不能用于其它抗凝药。
在接受骨科大手术的患者中，服用片剂后2-4小时(作用最强时)，5/95（百分位
数）的PT为(NeopLastin®)13～25秒(手术前的基线值为12～15秒)。
活化的部分凝血激酶时间(aPTT)和HepTest延长也具有剂量依赖性；但不推荐将其用于评估利伐沙班的药效。
利伐沙班对抗因子Xa活性也有影响，然而，目前尚无校准的标准。
在临床常规使用利伐沙班时不需要监测凝血参数。
8.毒理研究：基于传统的安全性药理学、单剂量毒性、光毒性和遗传毒性研究，非临床数据显示对人体无特殊危害。
在重复剂量毒性研究中所观察到的效应主要是由于利伐沙班的扩大药效学活性导致的。
在大鼠中，在有临床意义的血药浓度水平下，观察到IgG 和IgA血药浓度升高。
动物研究显示了生殖毒性与利伐沙班的药理学作用机制相关(例如出血并发症)。
在有临床意义的血药浓度下，观察到胚胎-胎儿毒性(植入后丢失、骨化延迟/进展、肝脏多发性浅色斑点)和常见畸形发生率升高以及胎盘改变。
在对大鼠进行的出生前和出生后研究中，在对母体有毒性的剂量下，观察到后代生存力降低。
9.药代动力学
吸收：10mg的利伐沙班的绝对生物利用度较高(80%-100%)。
利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小时达到最大浓度(Cmax)。
进食对利伐沙班10mg片剂的AUC或Cmax无明显影响，因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限制。
利伐沙班的药代动力学基本呈线性，直至达到约每日一次15mg剂量。
更高剂量时，利伐沙班显示出溶出限制性吸收，生物利用度和吸收随着剂量增高而下降。
这一现象在空腹状态下比在饱食状态下更为明显。
利伐沙班药代动力学的变异性中等，个体间变异性(CV%)范围是30%～40%，但在手术当日和术后第一天暴露中变异性高(70%)。
分布：利伐沙班与血浆蛋白（主要是血清白蛋白）的结合率较高，在人体中约为92%～95%。
分布容积中等，稳态下分布容积约为50升。
代谢和消除：在利伐沙班用药剂量中，约有2/3通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。
其余1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。
利伐沙班通过CYP3A4、CYP2J2和不依赖CYP机制进行代谢。
吗啉酮部分的氧化降解和酰胺键的水解是主要的生物转化部位。
体外研究表明，利伐沙班是转运蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐药蛋白)的底物。
利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物，尚未发现主要的或具有活性的循环代谢产物。
利伐沙班全身清除率约为
10L/h，为低清除率药物。
以1mg剂量静脉给药后的清除半衰期约为4.5小时。
以10mg 剂量口服给药后的清除率受到吸收率的限制，平均消除半衰期为7~11小时。
药代动力学/药效学关系：宽范围剂量(5-30mg每日两次)给药之后评价了利伐沙班血药浓度与多个药效学终点(因子Xa抑制、PT、aPTT、Heptest)之间的药代动力学/药效学(PK/PD)关系。
利伐沙班10mg一天一次给药后的稳态Cmax约为25μg/L。
通过Emax 模型可以最佳地描述利伐沙班浓度和因子Xa活性之间的关系。
对于PT，使用线性截距模型通常可以更好地描述数据。
根据所使用的PT试剂不同，
斜率有相当大的差异。
使用NeopLastinPT时，基线PT约为13s，斜率约为3～4s/(100μg/L)。
Ⅱ期研究中PK/PD分析结果与在健康受试者中所确定的数据一致。
在患者中，基线因子Xa和PT会受到手术影响，导致手术后第一天和稳态之间的浓度-PT斜率有差异。
二、立项背景
血栓的形成是心肌梗死、卒中、深静脉血栓、肺栓塞等心血管疾病的重要致病因素，抗血栓治疗一直是这类疾病抢救措施及预防策略的核心，其中抗凝血是抗血栓治疗的重
要方法之一。
自1914年肝素发现以来，抗凝药物在预防和治疗威胁生命的血栓栓塞事件中发挥重要作用。
利伐沙班是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。
通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。
利伐沙班由德国拜耳制药公司开发，于2008年9月30日获得欧盟许可上市。
首次批准其用于治疗选择性髋或膝关节置换手术的患者预防静脉血栓栓塞（VTE）。
利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市，并于2009年6月在中国正式上市，商品名为拜瑞妥。
三、国内外研究进展及专利情况
利伐沙班由德国拜耳制药公司开发，于2008年9月30日获得欧盟许可上市。
首次批准其用于治疗选择性髋或膝关节置换手术的患者预防静脉血栓栓塞（VTE）。
2012年6月22日，FDA拒绝批准强生和拜耳公司利伐沙班（商品名：拜瑞妥，英文名：Xarelto）用于急性冠脉综合征患者以预防心脏病发作及中风的扩大应用申请。
利伐沙班片于2009年在中国正式批准上市。
目前国内只有江苏豪森跟齐鲁制药申报。
四、知识产权情况
国内专利：利伐沙班有中间体及合成利伐沙班的方法的专利
利伐沙班的合成方法专利号-201210204321.4
一种利伐沙班中间体及利伐沙班的制备方法专利号- 201110141019.4
一种利伐沙班中间体及其用于合成利伐沙班的方法专利号- 201110160836.4
一种合成利伐沙班中间体的新工艺专利号- 201110004455.7
一种利伐沙班及其中间体的制备方法以及中间体化合物专利号- 201110330009.5 五、市场分析与优势
拜瑞妥是拜耳公司历经10年研发的新型抗凝药物，是全球第一个直接Xa因子抑制剂，为化学合成的小分子化合物，并是唯一的一种疗效始终优于依诺肝素的新型口服抗凝药，
目前，在欧洲市场上，利伐沙班已逐渐取代老抗凝药华法林。
据米内网-临床用抗血栓形成药竞争格局来看，利伐沙班09年由拜耳公司打入国内市场，当年即在抗栓药的市场中排名第19位，证明利伐沙班的市场潜力惊人。
据IMS Health数据显示，2008年全球抗血栓药物市场销售额为180亿美元，同比增长16%，而2009年增长率仅为7.95%，达195亿美元利伐沙班有望成为继氯吡格雷之后心血管领域新的，预测，到2013年该药的销售额将达到16.7亿美元，该药年销量具有达到30亿美元的潜力。
联系人：宋女士
QQ：1725526637。