α-2受体激动剂作用机制及应用资料
受体激动剂与细胞信号转导的研究进展与应用研究
受体激动剂与细胞信号转导的研究进展与应用研究随着科学技术的不断发展，受体激动剂与细胞信号转导的研究也得到了很大的发展。
这是一个非常重要的领域，因为它涵盖着细胞的基本生理功能，包括代谢调节、细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡等等。
在本文中，我们将探讨受体激动剂与细胞信号转导的最新研究进展以及其应用研究。
一、受体激动剂的作用机制受体激动剂是指能够与细胞表面上的受体结合并引起相应的生物效应的化合物。
目前，已发现的受体激动剂类型非常多，包括激素、神经递质、细胞因子、药物等。
它们能够通过两种机制来引起细胞反应，即离子通道机制和二级信使机制。
离子通道机制是指受体与激动剂结合后，离子通道会发生打开或关闭的变化，从而导致细胞内离子浓度发生改变，进而引起细胞反应。
二级信使机制是指受体激动剂结合后启动不同的信号转导通路，最终导致蛋白质激酶（如丝裂原激酶）的激活，从而引起细胞反应。
二、细胞信号转导的作用机制细胞信号转导是指受体激动剂通过信号递送通路（包括激酶、磷酸酶等）将信息传递到细胞内，最终导致特定的细胞反应。
这是一个非常重要的过程，因为它调节着细胞内代谢、生长、分化、凋亡等重要生理途径。
细胞信号转导的分子机制非常复杂，包括多个节点和信号通路。
其中最常见的信号传递通路有以下几个：1. MAPK通路（丝裂原激酶通路）：MAPK通路被广泛地应用于显微镜、生物医学工程、药物筛选等领域。
2. PI3K/AKT通路：PI3K/AKT通路是一个非常重要的细胞生长和分化途径。
3. Wnt通路：Wnt通路被认为是肿瘤细胞中最常见的信号通路之一。
三、受体激动剂与细胞信号转导的应用研究受体激动剂与细胞信号转导在许多不同领域中都有着广泛的应用。
以下是一些应用举例：1. 研究药物靶点：研究药物靶点是药物发现的一个重要领域。
通过运用受体激动剂与细胞信号转导系统，科学家们可以发现并验证新的药物靶点。
2. 肿瘤研究：受体激动剂与细胞信号转导在肿瘤研究中有着广泛的应用。
α2受体激动剂应用于紧张型头痛
-52.3
-60
Bettucci D,et al. Combination of tizanidine and amitriptyline in the prophylaxis of chronic tension-type headache: evaluation of efficacy and impact on quality of life. J Headache Pain. 2006 Feb;7(1):34-6
40
32.3
30
28.8
患者比例(%)
20.9 20
14.5
12.8
10
11.3 10.2 9.6 7.6
0
不良情绪 睡眠障碍 阳光
刮风
疲劳
寒冷
炎热 天气变化 饮酒
4.4 4.4 2.3
气味 鼻部疾病 月经周期
Wang J,et al. Triggers of migraine and tension-type headache in China: a clinic-based survey. Eur J Neurol. 2013 Apr;20(4):689-96
50 42
40
• 中国一项入户调查研究结果显示：TTH发病率 占10.8%3
25 23.8
20
发病率(%) 发病率(%)
30
20
10
0 TTH
11 偏头痛
3 CDH
15 10.8
10
5
0 原发性头痛 TTH
9.3 偏头痛
1.0 CDH
1. Stovner L,et al. The global burden of headache: a documentation of headache prevalence and disability worldwide. Cephalalgia. 2007;27(3):193– 210. 2. Bendtsen L, et al. EFNS guideline on the treatment of tension-type headache - report of an EFNS task force. Eur J Neurol. 2010 Nov;17(11):1318-25. 3. Yu S,et al. The Prevalence and Burden of Primary Headaches in China: A Population-Based Door-to-Door Survey. Headache. 2012 Apr;52(4):58291.
第四节α2激动剂
第四节α2激动剂第四节α-肾上腺素受体激动剂（Alpha-Adrenergic Agonists）⼀、盐酸可乐定（clonidine Hydrochloride）可乐定是中枢α2-去甲肾上腺素受体激动剂，可以优先激动下丘脑及延脑的中枢突触前α2受体，抑制⼤脑的内源性去甲肾上腺素释放。
减少中枢交感神经冲动传出，从⽽抑制外周交感神经活动。
近年来的⼀些研究认为脑内去甲肾上腺素系统在注意缺陷多动障碍的病理机制中具有重要作⽤。
（⼀）药代动⼒学本品⼝服后70%～80%吸收，并很快分布到各器官，组织内药物浓度⽐⾎浆中⾼，能通过⾎脑屏障蓄积于脑组织。
蛋⽩结合率为20%～40%。
⼝服本品后半⼩时到1⼩时发挥作⽤，3～5⼩时⾎药浓度达峰值，⼀般为1.35ng/ml，作⽤持续时间6～8⼩时。
消除半衰期为12.7(6～23)⼩时，肾功能不全时延长。
在肝脏代谢，约50%吸收的剂量经肝内转化。
40%～60%以原形于24⼩时内经肾排泄，20%经肝肠循环由胆汁排出。
（⼆）禁忌症对可乐定过敏者禁⽤。
有⼼⾎管疾病者是相对禁忌症，使⽤时需要进⾏密切监测。
不能⽤于有抑郁症状或抑郁症病史、抑郁症家族史或双向情感障碍家族史的⼉童少年。
（三）药物相互作⽤1．与⼄醇、巴⽐妥类或镇静药等中枢神经抑制药合⽤，可加强中枢抑制作⽤。
2．与其他降压药合⽤可加强降压作⽤。
3．与β受体阻滞剂合⽤后停药，可增加可乐定的撤药综合征危象，故宜先停⽤β受体阻滞剂，再停可乐定。
4．与三环类抗抑郁药合⽤，减弱可乐定的降压作⽤。
可乐定须加量。
5．与⾮甾体类抗炎药合⽤，减弱可乐定的降压作⽤。
可乐定与哌甲酯合⽤1995年美国媒体报道了3名⼉童服⽤哌甲酯与可乐定后死亡，但美国⾷品药品管理局并未将此事通知临床医师，Popper认为这两者间的关系⾮常不能确定。
之后有许多报道，均认为没有令⼈信服的证据说明两者间的关系。
Popper (1995)和Swanson(1995)都认为可乐定与哌甲酯联合⽤于治疗ADHD是安全的，但还缺乏系统的研究。
美托咪啶的药理作用及在小儿中的应用
右美托咪啶的药理作用及在小儿中的应用【摘要】右美托咪啶为高效、高选择性的α2-肾上腺素能受体激动剂，具有剂量依赖性的镇静、镇痛、抗焦虑、交感神经抑制等作用，呼吸抑制和药物依赖的发生率较低，美国食品和药品管理局（FDA）在1999年批准其用于成年人24 h内的短期镇静。
2008年FDA批准操作镇静，用于非插管患者在手术和其他操作过程的镇静。
2009年6月中国食品和药品管理局（SFDA）批准用于全麻患者气管插管和机械通气时的镇静。
广泛用于术前用药、全麻辅助药、术后镇痛、治疗撤药反应等诸多临床实践，获得成功应用。
现就其药理作用及小儿中的应用作一综述。
【关键词】右美托咪啶；药理学；小儿在上世纪60年代初，第一代α2-肾上腺素受体激动剂合成。
其最初被用作消除鼻粘膜充血。
早期应用的新物质，即现在的可乐定，意外发现镇静催眠作用和严重心血管抑制症状等副作用。
随后的一系列试验，导致可乐定在1966年作为抗高血压药物应用。
多年来，可乐定不仅作为抗高血压药物，而且用于酒精和毒品戒断治疗，心肌缺血、疼痛及鞘内注射麻醉的辅助药[1]。
将α2-肾上腺素受体激动剂作为麻醉剂使用并不是最早应用于人类。
兽医行业在很长一段时间就使用地托咪啶等用于动物的镇痛和镇静。
我们前期的大部分知识都是从这一应用得到的[2]。
随着时代的进步，古老的地托咪啶镇痛镇静麻醉可能通过采用新的、更有效的α2受体激动剂，如美托咪啶及其立体异构体—右美托咪啶所替代。
右美托咪啶是α2-肾上腺素受体激动剂美托咪啶的右旋异构体。
高选择性激动α2-肾上腺素受体，对α2-肾上腺素受体的选择性（α2：α1=1620：1）是可乐定（α2：α1=220：1）的8倍[3]。
具有剂量依赖性的镇静、镇痛、抗焦虑、交感神经抑制等作用，呼吸抑制和药物依赖的发生率较低，FDA在1999年批准右美托咪啶用于成年人24 h内的短期镇静。
2008年FDA批准用于操作镇静，用于非插管患者在手术和其他操作过程的镇静。
α受体激动剂
小，
对α受体阻断药所引起的低血压有效
2022/10/17
药理学
10
临床应用
1.抗休克 舍卒保车 主要用于早期神经源性休克， 去甲肾上腺素抗休克,主要是用小剂量短时间静 脉滴注,使收缩压维持在90mmHg左右,以保证 心、脑、肾等重要器官的血液供应，休克的关 键是微循环血流灌注不足和有效循环血量下降, 其治疗的关键是改善微循环血流灌注和补充血 容量，去甲肾上腺素的应用仅是暂时措施,若大 剂量或长时间应用,使外周血管剧烈收缩,微循 环血流灌注降低,反而使休克加重，现也主张 NA与α-受体阻断药酚妥拉明合用，
常见的不良反应是口干和便秘，
右美托咪定
• 选择性α2受体激动剂 • 美国目前唯一的静脉用α2受体激动剂 • 镇静、镇痛
右美托咪定的催眠作用
• α2肾上腺素受体激动剂通过调节负责产生 觉醒的神经元基质的活性来产生睡眠
• 右美托咪定的催眠作用与自然睡眠相似,且 具有有效的唤醒系统
• 维持镇静,同时能够被唤醒 • 此外,阻断交感神经活性,降低儿茶酚按含量,
降低血压的效果
2022/10/17
药理学
20
Clonidine可乐定
• 中枢性α2受体激动剂,通过激活抑制性神经 元,降低血管运动中枢的紧张性,使外周交感 神经的功能降低而引起降压作用
• 适用治疗中度高血压,常用于其他药无效时
适用治疗中度高血压,常用于其他药无效时， 降压作用中等偏强,不显著影响肾血流量和 肾小球滤过率,一般用于高血压的长期治疗， 高血压急症用静脉注射,也可静脉滴注，口 服也用于预防偏头痛,或作为治疗吗啡类镇 痛药或瘾者的戒毒药，点眼用于治疗开角 型青光眼，
α2受体激动剂在围术期的应用进展
α2受体激动剂在围术期的应用进展α2受体激动剂与中枢及外周神经系统α2受体特异性结合后产生多种生理效应，以可乐定(clonidine)或美托咪啶(medetomidine)作为代表药物，其具有降压、镇静、镇痛、抗焦虑等多重作用，临床围术期的应用越来越广泛。
现就α2受体激动剂在围术期的应用进展做一综述。
一、α2受体及其亚型α2受体属于α受体亚型，广泛分布于中枢神经系统和外周组织【1】，通过药理学和分子生物学的进一步研究发现，α2受体又可以分成多种亚型，如α2A、α2B 、α2C和α2D等，这些亚型广泛分布在中枢神经系统。
由于α2受体的多样性,以及在动物和人体内各个组织器官的分布多样性,使药物作用于受体产生不同的结果。
临床上最重要的α2受体亚型是α2A和α2B亚型，α2A主要分布于脑干，参与调解知觉、觉醒、和警觉的状态。
α2B亚型主要调解外周血管的紧张度。
物种多样性决定了α2受体亚型在脑干的作用特性。
在犬和鼠的脑干以α2A亚型分布为主，而在绵羊的脑干以α2D 亚型为主【2】。
α2受体激动可以产生镇静和镇痛效应，这种效应不仅和受体所在部位、分布密度以及亚型有关，还与α1、α2和药物的亲和力有关。
目前临床使用的α2受体激动剂均有不同程度的激动α1的作用，因此均有不同程度的α1激动效应【3】。
中枢α1刺激，可以拮抗强效α2受体激动剂产生的催眠作用【4】，而且增加α2受体激动剂药物剂量或达到中毒剂量时，α1激动效应将占优势。
临床使用的α2受体激动剂，其受体选择性越高，其作用效应越显著，因此使用较低的剂量，或者增加药物使用剂量时只需要增加较低的剂量，即可达到预期效应。
下列药物α2/α1受体的选择性如下：美托咪啶(1620:1)；地托咪啶（detomidine）(260:1)；可乐定(220:1)；赛拉嗪（xylazine）(160:1)【5】。
二、α2受体激动剂生理效应α2受体激动可以产生多种效应，包括对意识、循环、呼吸、骨骼肌的影响等等。
α2受体激动剂作用机制及应用资料课件
18
VLPO
组胺能
甘丙肽和γ氨基丁酸能
去甲肾上腺素能
非快动眼相睡眠
18
脑侧室视前核损害可消除右美托咪定的催眠作用
VLPO
组胺能
甘丙肽和γ氨基丁酸能
去甲肾上腺素能
右美托咪定诱导睡眠Leabharlann 22安慰剂-右美托咪定
22
图片
GABA类似物不产生非快速动眼型改变
Nelson et al,Nature NS 220402
ITU催眠和镇痛的另一选择
图片
ITU催眠存在的问题
增加机械通气增加ICU住院时间无法进行神经学检查患谵妄的危险增加
ITU采用可有效唤醒的镇静方式的益处
39
合作对医务人员进行应答镇痛需求物理疗法系统功能的评估呼吸神经系统减少隔离在维持镇静的同时允许唤醒
ICU谵妄诊断治疗的重要性
39
Pun BT, Ely EW Chest 132:624-36,2007
MENDS研究随机双盲对照试验
Pandharipande et al,JAMA204507
MICU/SICU机械通气患者，对镇静剂知情同意
对照组劳拉西泮(GABA)+/-芬太尼
干预组右美托咪定(α2)+/-芬太尼
双盲镇静方案
5cc剂量
1-2cc/小时输注
滴定至靶RASS (最大10cc/小时)
主要终点的评估
右美托咪定长期治疗研究
MICU 机械通气并使用镇静剂2(右美托咪定):1(咪达唑仑)随机分组
对照组咪达唑仑(GABA)+/-芬太尼
干预组 右美托咪定+/-芬太尼
64
右美托咪定长期治疗研究结果
Riker R.The Precedex ICU long term sedation trial SCCM,Feb 3rd,200866
α受体激动剂
药理学
15
2024/1/5
【禁忌证】
高血压、动脉硬化、器质性心脏病、少 尿或无尿者应慎用或禁用。
药理学
16
2024/1/5
间羟胺 (metaraminol;阿拉明,aramine) 为人工合成品 作用机制： 1.直接作用于1受体和1受体。 对1受体作用较 弱。 2.间羟胺可被肾上腺素能神经末梢摄取，进入囊 泡，置换囊泡中的NA，促进NA释放。
视力。比阿托品作用弱，不升高眼内压.
药理学
20
2024/1/5
Clonidine可乐定
中枢性α2受体激动剂，通过激活抑制性神经元，降 低血管运动中枢的紧张性，使外周交感神经的功能 降低而引起降压作用
适用治疗中度高血压，常用于其他药无效时
适用治疗中度高血压，常用于其他药无效时。降压作用中等 偏强，不显著影响肾血流量和肾小球滤过率，一般用于高 血压的长期治疗。高血压急症用静脉注射，也可静脉滴注。 口服也用于预防偏头痛，或作为治疗吗啡类镇痛药或瘾者 的戒毒药。点眼用于治疗开角型青光眼。
作用机制：只激动α1受体
药理学
19
2024/1/5
[临床应用]
激动血管平滑肌细胞膜上的α1受体，使血管收 缩，血压升高，可用于防治低血压；如果血压 正常，用药后血压超过生理水平，反射性兴奋 迷走神经，使心率减慢，用于治疗阵发性室上 性心动过速；去氧肾上腺素滴眼后可激动瞳孔 开大肌细胞膜上的α1受体，使其收缩，瞳孔扩 大，用于检查眼底，既作用时间短，又不影响
药理学
11
2024/1/5
2.上消化道出血 对食管下端静脉曲张出 血以及胃出血等，取本品1～3mg，适 当稀释后口服，使上消化道粘膜血管剧 烈收缩，发挥局部作用，有助于控制上 消化道大出血。
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75
VASsed 50
25
0 基线 0.7 1.2 1.9 3.2 5.1 8.4 14.7
Ebert et al.2000
血浆右美托咪定浓度（mg/ml)
催眠作用由哪一亚型的α2肾上腺素受体介导？
α2A（α2-C10） α2B（α2-C2） α2C（α2-C4）
• 各亚型在整个中枢神经系统广泛分布 • 无亚型选择型配体 • 转基因制剂用于获得功能
右美托咪定可使参与非快动眼相睡眠的 神经元活性发生改变
Nelson et al, Anesthesiology 2003
非快动眼相睡眠
组胺能 甘丙肽和γ氨基丁酸能 去甲肾上腺素能
TMN
(-)
(-)
VLPO
LC
TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
表现为慢波脑电图的时间 %
脑侧室视前核损害 可消除右美托咪定的催眠作用
GABA类似物对睡眠相关神经基质的作用
组胺能结节乳头体核
甘丙肽和γ氨基丁酸能 脑侧室视前核
去甲肾上腺素能蓝斑核
催眠
TMN 毒蝇母
(-)
(-)
VLPO
(-) NE
(-)
LC
gal
(-)
皮质 皮质下区 下丘脑前部
基底前脑 脑桥
安慰剂-咪达唑仑
• 图片
解释
• 催眠作用集中在睡眠通路的不同节点
– α2受体激动剂主要在脑干 – GABA类似物主要在下丘脑
对右美托咪定反应的转棒疲劳实验
• 图片
Ca++ Ca++
Ca++
α2A
由于高极性使活动能力降低
Ca++内流减少
α2AR
GG
GK
+
K+ K+
K+
右美托咪定的催眠作用
• 催眠作用来自蓝斑(LC) • 通过使胞膜高极性的机制转导 • 使蓝斑神经元激发率降低
哪种神经元基质可引起觉醒缺失?
假说
α2肾上腺素受体激动剂通过调节负责产生觉 醒的神经元基质的活性来产生睡眠
100 80 60
生理盐水 右美托咪定 脑侧室视前核损害 右美托咪定+脑侧室视前核损害
40
20
0
Nelson et al, Anesthesiology 2003
右美托咪定诱导睡眠
组胺能 甘丙肽和γ氨基丁酸能 去甲肾上腺素能
TMN
(-)
(-)
VLPO
LC
TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
2.Khan et al.Anaesthesia.1999;54:146-155.
3.Kamibayashi,Maze.Anesthesiology.2000;93:1345-1349
• 图片
25
20
OAA/S 15
10
5
右美托咪定在志愿者中引 起剂量依赖性觉醒缺失
0 基线 0.7 1.2 1.9 3.2 5.1 8.4 14.7
α-2受体激动剂
可乐定
•选择性:α2: α1 200:11 •t1/2 β8小时 •口服,贴膜,硬膜外2 •镇痛作用 •美国无静脉用药
右美托咪定
•选择性:α2: α1 1620:13 •t1/2 β2小时 •静脉3 •镇静、镇痛 •美国目前唯一的静脉用α-2受 体激动剂
1.Maze.White paper;2000.
• 图片
通路
组胺能 甘丙肽和γ氨基丁酸能 去甲肾上腺素能
TMN
VLPO
LC
TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
组胺能 甘丙肽和γ氨基丁酸能 去甲肾上腺素能
唤醒
(+) HIS TMN
VLPO
(-) NE
LC
TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
非快动眼相睡眠
组胺能 甘丙肽和γ氨基丁酸能 去甲肾上腺素能
TMN
(-)
(-)
VLPO
LC
TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
大鼠全身应用GABA 对右美托咪定催眠反应的影响
100
80
60
对照
+GBZ
40
20
0
%LORR
1
2
4
6
8 10
右美托咪定剂量(μg/0.2μl)
Nelson et al,Nat Neuro托咪定和咪达唑仑镇静期间被 噪音唤醒并完成任务的能力比较
%采样数
110 100
90 80 70 60 50
安慰剂
任务和噪音
任务
右美托咪定
咪达唑仑
图片
穹隆周核食欲素能神经元 在唤醒过程中起关键作用
LDGg/PPTg
PeF
(ox)
睡眠
VLPO eVLPO
“关”
清醒
LC TMN Raphe
“开”
安慰剂-右美托咪定
• 图片
GABA类似物不产生非快速动眼型改变
C-Fos阳性神经元数量
15
NS
12
MUS
9
6
3
0
蓝斑
腹外侧视前区 结节乳头核
Nelson et al,Nature NS 2002
睡眠时间(min)
GABA类似物集中在下丘脑睡眠通路
500
250
0 结节乳头核双侧注射毒蝇母 Nelson et al,Nature NS 2002
• 不同催眠反应的定量结果
右美托咪定与丙泊酚用于ICU镇静比较
Venn RM, Grounds RM British Journal of Anaesthesia,87:684-690,2001
“尽管接受插管或机械通气,接受右美托咪定镇
静的患者仍可轻松唤醒并配合诊疗操作(如
理疗,X线检查),无烦躁”
与催眠等剂量的全麻过程中 食欲素能神经元的活性
• Orion, Abbott提供咨询和实验室支持 • 右美托咪定未获准连续输注超过24小时
报告内容
• 右美托咪定和可乐定的药代动力学特性 • 右美托咪定催眠作用的药效学特性 • 右美托咪定催眠作用的分子机制 • 右美托咪定催眠作用的神经基质 • 与其他催眠剂的比较 • 右美托咪定在ITU的临床预后研究
α-2受体激动剂作用机制及应用
Mervyn Maze
右美托咪啶
• 右美托咪定的催眠特性
– 1986年在斯坦福被发现 – 与 Mika Scheinin共用专利资料 – 恢复本人对Orion-Farmos的专利权 – 本人在斯坦福的实验室获得$250000
• Abbott实验室获得美国市场权,并将此权利归还 Hospira
Fischer大鼠结节乳头核应用GABA 对右美托咪定催眠作用的影响
250 NS
200 GBZ
150 100
50 0
Nelson et al, Anesthesiology 2003
非快动眼相睡眠
组胺能 甘丙肽和γ氨基丁酸能 去甲肾上腺素能
TMN
(-)
(-)
VLPO
LC
TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑