α-2受体激动剂作用机制及应用
探讨α受体激动对支气管平滑肌的舒张作用
探讨α受体激动对支气管平滑肌的舒张作用中山医学院临床医学02级14班第四组陆文霞吴盛喜吴健彬李嘉欣林树洪李雪梅摘要：目前在临床上治疗支气管哮喘的药物主要分为四大类：β2-受体激动剂和α2-受体拮抗剂，抗胆碱药物，钾通道激活剂及磷酸二酯酶抑制剂。
而又以β2-受体激动剂和α2-受体拮抗剂的联合用药最为常用。
但有某些文献资料显示，支气管平滑肌上还存在一定量的α-肾上腺受体，其激动对支气管平滑肌的舒缩可能产生影响，但鲜有实验支持。
为了探讨该观点的正确性，本组设计了这个实验，以观察α受体激动药与β受体激动药对豚鼠支气管平滑肌舒缩的调节作用，着重研究α受体激动药是否存在对支气管哮喘的解痉作用。
关键词：支气管α受体舒张1.实验对象：豚鼠4只，体重300g左右。
2.实验器材和药品恒温浴槽装置一套、二道生理记录仪（或计算机实时分析系统）、张力换能器、恒温水浴箱、豚鼠手术器械一套、培养皿、注射器（1ml）、烧杯、铁支架、双凹夹、木锥、丝线等。
2×10-3乙酰胆碱、10-3间羟胺、10-3普洛萘尔、10-3肾上腺素、10-3酚妥拉明、10-3异丙肾上腺素、氧气、Krebs-Henseleit(K-H)液含(mol/L:NaCl 118,KCl 4.7,MgSO4 1.2,KH2PO4 1.2,NaHCO3 25,CaCl2 2.5和葡萄糖11.1×10-3)。
3.标本制备豚鼠击昏后切开颈正中皮肤,迅速取出喉头与隆突之间的气管,浸入通5%ＣＯ2和95%Ｏ2混合气的Krebs—Henseleit液中。
细心去除气管周围的疏松结缔组织后,按参考文献方法,剪成宽约3ｍｍ,长约20ｍｍ的螺旋条,放入含30ｍｌＫ—Ｈ液的37℃恒温浴槽中, 在气管螺旋条标本两端穿线,下端固定在浴槽内,上端固定于拉力换能器,离体气管螺旋条静止负荷为2.0g，用平衡记录仪记录收缩曲线。
每15ｍｉｎ换1次营养液,稳定30ｍｉｎ待收缩基线平稳后进行试验。
α2受体激动剂应用于紧张型头痛
-52.3
-60
Bettucci D,et al. Combination of tizanidine and amitriptyline in the prophylaxis of chronic tension-type headache: evaluation of efficacy and impact on quality of life. J Headache Pain. 2006 Feb;7(1):34-6
40
32.3
30
28.8
患者比例(%)
20.9 20
14.5
12.8
10
11.3 10.2 9.6 7.6
0
不良情绪 睡眠障碍 阳光
刮风
疲劳
寒冷
炎热 天气变化 饮酒
4.4 4.4 2.3
气味 鼻部疾病 月经周期
Wang J,et al. Triggers of migraine and tension-type headache in China: a clinic-based survey. Eur J Neurol. 2013 Apr;20(4):689-96
50 42
40
• 中国一项入户调查研究结果显示：TTH发病率 占10.8%3
25 23.8
20
发病率(%) 发病率(%)
30
20
10
0 TTH
11 偏头痛
3 CDH
15 10.8
10
5
0 原发性头痛 TTH
9.3 偏头痛
1.0 CDH
1. Stovner L,et al. The global burden of headache: a documentation of headache prevalence and disability worldwide. Cephalalgia. 2007;27(3):193– 210. 2. Bendtsen L, et al. EFNS guideline on the treatment of tension-type headache - report of an EFNS task force. Eur J Neurol. 2010 Nov;17(11):1318-25. 3. Yu S,et al. The Prevalence and Burden of Primary Headaches in China: A Population-Based Door-to-Door Survey. Headache. 2012 Apr;52(4):58291.
第四节α2激动剂
第四节α2激动剂第四节α-肾上腺素受体激动剂（Alpha-Adrenergic Agonists）⼀、盐酸可乐定（clonidine Hydrochloride）可乐定是中枢α2-去甲肾上腺素受体激动剂，可以优先激动下丘脑及延脑的中枢突触前α2受体，抑制⼤脑的内源性去甲肾上腺素释放。
减少中枢交感神经冲动传出，从⽽抑制外周交感神经活动。
近年来的⼀些研究认为脑内去甲肾上腺素系统在注意缺陷多动障碍的病理机制中具有重要作⽤。
（⼀）药代动⼒学本品⼝服后70%～80%吸收，并很快分布到各器官，组织内药物浓度⽐⾎浆中⾼，能通过⾎脑屏障蓄积于脑组织。
蛋⽩结合率为20%～40%。
⼝服本品后半⼩时到1⼩时发挥作⽤，3～5⼩时⾎药浓度达峰值，⼀般为1.35ng/ml，作⽤持续时间6～8⼩时。
消除半衰期为12.7(6～23)⼩时，肾功能不全时延长。
在肝脏代谢，约50%吸收的剂量经肝内转化。
40%～60%以原形于24⼩时内经肾排泄，20%经肝肠循环由胆汁排出。
（⼆）禁忌症对可乐定过敏者禁⽤。
有⼼⾎管疾病者是相对禁忌症，使⽤时需要进⾏密切监测。
不能⽤于有抑郁症状或抑郁症病史、抑郁症家族史或双向情感障碍家族史的⼉童少年。
（三）药物相互作⽤1．与⼄醇、巴⽐妥类或镇静药等中枢神经抑制药合⽤，可加强中枢抑制作⽤。
2．与其他降压药合⽤可加强降压作⽤。
3．与β受体阻滞剂合⽤后停药，可增加可乐定的撤药综合征危象，故宜先停⽤β受体阻滞剂，再停可乐定。
4．与三环类抗抑郁药合⽤，减弱可乐定的降压作⽤。
可乐定须加量。
5．与⾮甾体类抗炎药合⽤，减弱可乐定的降压作⽤。
可乐定与哌甲酯合⽤1995年美国媒体报道了3名⼉童服⽤哌甲酯与可乐定后死亡，但美国⾷品药品管理局并未将此事通知临床医师，Popper认为这两者间的关系⾮常不能确定。
之后有许多报道，均认为没有令⼈信服的证据说明两者间的关系。
Popper (1995)和Swanson(1995)都认为可乐定与哌甲酯联合⽤于治疗ADHD是安全的，但还缺乏系统的研究。
右美托咪定临床经验分享
Can J Physiol Pharmacol, 2004,82(5):359-62.
➢稳定患者血压、心率及术中血流动力学，提高缺血区/非缺血区
血流比例，降低心肌需氧，减少心肌缺血的发生
➢ 降低围术期心肌缺血和心肌梗塞的发生,降低围术期死亡率
Can J Physiol Pharmacol, 2004,82(5):359-62.
12
• 右美托咪定组平均拔管时间 显著较安慰剂组缩短
• 安慰剂组5.8±1.2 (3～27) min Dex 0.2μg/L组3.6±1.5 (0～13) min Dex 0.4μg/L组2.7±1.3 (0～20) min (P<0.05)
Br J Anaesth, 2006,97(5):658-65.
不良反应及注意事项
•暂时性高血压 •低血压 •心动过缓及窦性停搏 •治疗可能包括减少或停止本品输注，增加静脉液体的流速，抬高下肢，以及使 用升高血压的药物。（静脉给予抗胆碱能药物。例如，格隆溴铵、阿托品） •患有严重心脏传导阻滞和/或严重的心室功能不全的患者 当给予其他血管扩张剂 或负性频率作用药物时，同时给予本品可能有附加的药效影响，应该谨慎给药。
右美——畅快呼吸，拔管无忧
➢ 右美托咪定对自主呼吸无抑制，可安全用于拔管期间患者的
镇静
➢ 机械通气拔管失败的患者,给予右美托咪定,都可成功拔管,且在
拔管期间和拔管后, 患者血流动力学稳定，无躁动
Anesth Analg, 2000,90(4):834-9.
13
Middle East J Anesthesiol, 2002,16(6):597-606.
注0.15～1.2 μg/min右美托咪定（Dex）或安慰剂,至手术结束,评估两组
肾上腺素受体激动
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02 肾上腺素受体激动剂
肾上腺素受体激动剂的种类
选择性肾上腺素受体激动剂
只作用于特定的肾上腺素受体亚型，对其他受体亚型影响较小。
非选择性肾上腺素受体激动剂
作用于多种肾上腺素受体亚型，产生广泛的药理作用。
肾上腺素受体激动剂的作用机制
兴奋心血管系统
01
通过激动心肌和血管平滑肌上的肾上腺素受体，增加心肌收缩
开发新型肾上腺素受体激动剂
针对不同亚型肾上腺素受体，开发出具有创新性的肾 上腺素受体激动剂，为疾病治疗提供更多选择。
05 安全使用肾上腺素受体激 动剂
肾上腺素受体激动剂的副作用
心跳加速
肾上腺素受体激动剂可能导致心跳加速，引 发心悸和心律不齐。
血压升高
使用肾上腺素受体激动剂可能导致血压升高， 增加心血管疾病的风险。
心血管疾病
研究肾上腺素受体激动剂在高血压、冠心病 等心血管疾病治疗中的应用，探索其对心血 管系统的保护作用。
神经系统疾病
研究肾上腺素受体激动剂在焦虑、抑郁、帕 金森病等神经系统疾病治疗中的应用，探索 其对神经系统的调节作用。
肾上腺素受体激动的研究前景
深入探究肾上腺素受体激动剂的作用 机制
通过深入研究肾上腺素受体激动剂的作用机制，为新 药研发提供理论急情况
在应激状态下，肾上腺素受体激动可引发一系列生理反应， 如心跳加速、血压升高和血糖升高，以应对紧急情况。
调节代谢
肾上腺素受体在代谢调节中发挥重要作用，如β₂受体激动 促进脂肪和葡萄糖代谢，而β₃受体激动则抑制脂肪合成和 促进脂肪分解。
中枢神经系统作用
肾上腺素受体在中枢神经系统中也有分布，参与神经递质 释放和突触传递等过程，对学习和记忆等认知功能产生影 响。
α2受体激动剂在围术期的应用进展
α2受体激动剂在围术期的应用进展α2受体激动剂与中枢及外周神经系统α2受体特异性结合后产生多种生理效应，以可乐定(clonidine)或美托咪啶(medetomidine)作为代表药物，其具有降压、镇静、镇痛、抗焦虑等多重作用，临床围术期的应用越来越广泛。
现就α2受体激动剂在围术期的应用进展做一综述。
一、α2受体及其亚型α2受体属于α受体亚型，广泛分布于中枢神经系统和外周组织【1】，通过药理学和分子生物学的进一步研究发现，α2受体又可以分成多种亚型，如α2A、α2B 、α2C和α2D等，这些亚型广泛分布在中枢神经系统。
由于α2受体的多样性,以及在动物和人体内各个组织器官的分布多样性,使药物作用于受体产生不同的结果。
临床上最重要的α2受体亚型是α2A和α2B亚型，α2A主要分布于脑干，参与调解知觉、觉醒、和警觉的状态。
α2B亚型主要调解外周血管的紧张度。
物种多样性决定了α2受体亚型在脑干的作用特性。
在犬和鼠的脑干以α2A亚型分布为主，而在绵羊的脑干以α2D 亚型为主【2】。
α2受体激动可以产生镇静和镇痛效应，这种效应不仅和受体所在部位、分布密度以及亚型有关，还与α1、α2和药物的亲和力有关。
目前临床使用的α2受体激动剂均有不同程度的激动α1的作用，因此均有不同程度的α1激动效应【3】。
中枢α1刺激，可以拮抗强效α2受体激动剂产生的催眠作用【4】，而且增加α2受体激动剂药物剂量或达到中毒剂量时，α1激动效应将占优势。
临床使用的α2受体激动剂，其受体选择性越高，其作用效应越显著，因此使用较低的剂量，或者增加药物使用剂量时只需要增加较低的剂量，即可达到预期效应。
下列药物α2/α1受体的选择性如下：美托咪啶(1620:1)；地托咪啶（detomidine）(260:1)；可乐定(220:1)；赛拉嗪（xylazine）(160:1)【5】。
二、α2受体激动剂生理效应α2受体激动可以产生多种效应，包括对意识、循环、呼吸、骨骼肌的影响等等。
α2受体激动剂作用机制及应用资料课件
18
VLPO
组胺能
甘丙肽和γ氨基丁酸能
去甲肾上腺素能
非快动眼相睡眠
18
脑侧室视前核损害可消除右美托咪定的催眠作用
VLPO
组胺能
甘丙肽和γ氨基丁酸能
去甲肾上腺素能
右美托咪定诱导睡眠Leabharlann 22安慰剂-右美托咪定
22
图片
GABA类似物不产生非快速动眼型改变
Nelson et al,Nature NS 220402
ITU催眠和镇痛的另一选择
图片
ITU催眠存在的问题
增加机械通气增加ICU住院时间无法进行神经学检查患谵妄的危险增加
ITU采用可有效唤醒的镇静方式的益处
39
合作对医务人员进行应答镇痛需求物理疗法系统功能的评估呼吸神经系统减少隔离在维持镇静的同时允许唤醒
ICU谵妄诊断治疗的重要性
39
Pun BT, Ely EW Chest 132:624-36,2007
MENDS研究随机双盲对照试验
Pandharipande et al,JAMA204507
MICU/SICU机械通气患者，对镇静剂知情同意
对照组劳拉西泮(GABA)+/-芬太尼
干预组右美托咪定(α2)+/-芬太尼
双盲镇静方案
5cc剂量
1-2cc/小时输注
滴定至靶RASS (最大10cc/小时)
主要终点的评估
右美托咪定长期治疗研究
MICU 机械通气并使用镇静剂2(右美托咪定):1(咪达唑仑)随机分组
对照组咪达唑仑(GABA)+/-芬太尼
干预组 右美托咪定+/-芬太尼
64
右美托咪定长期治疗研究结果
Riker R.The Precedex ICU long term sedation trial SCCM,Feb 3rd,200866
ICU常用的镇静镇痛药物特点及应用
吗啡
副作用：
①呼吸抑制：在低剂量下的使用下亦会产生呼吸次数及呼吸 深度改
第15页/共20页
瑞芬太尼
瑞芬太尼是一种新的短效镇痛药
适应症：可用于短时间镇痛或持续输注的病人，也可用
于肝肾功能不全病人。
给药途径：只能用于静脉给药，特别适用于输液泵静脉
持续滴注
给药速度：
1、成人按的输注速率持续静滴。 2 、 先 给 予 的 初 始 剂第1量6页静/共推20（页 时 间 应 大 于 6 0 秒 ） ， 再
成。
变，主要是吗啡会影响到脑干的呼吸中枢所造
②耐药、成瘾
③低血压：吗啡会造成周边血管扩张
④便秘：大多数的病患皆会发生，因吗啡会降低肠胃道的蠕 动并响
中枢神经的排便反射，因而造成便秘。
⑤排尿困难：主要为吗啡会抑制排尿反射，尿液潴留。
⑥恶心、呕吐
⑦皮肤发痒：吗啡会使表皮血管扩张，皮肤发红、发痒。可
用抗织
（B级）。 4、急性疼痛病人的短期镇痛可选用芬太尼。（C级）
第17页/共20页
ICU病人镇痛镇静指南推荐（中国）
7、对急性躁动病人可以使用咪唑安定、安定或丙泊酚来获得快 速的镇静。 （C级）
8、需要快速苏醒的镇静，可选择丙泊酚。 （B级） 9、短期的镇静可选用咪唑安定或丙泊酚。(A级) 10、长期镇静治疗如使用丙泊酚，应监测血甘油三酯水平，并
肌注吸收慢而不规则，20minh达高峰。静脉给药1 －3min起效，15min达高峰，4－10天血药浓度达稳 态。
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1.Maze.White paper;2000. 2.Khan et al.Anaesthesia.1999;54:146-155. 3.Kamibayashi,Maze.Anesthesiology.2000;93:1345-1349
甘丙肽和γ氨基丁酸能
VLPO
去甲肾上腺素能
TMN:结节乳头核
LC
VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
唤 醒
(+) HIS 组胺能 TMN
甘丙肽和γ氨基丁酸能
VLPO
(-) NE 去甲肾上腺素能 TMN:结节乳头核
LC
VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
非快动眼相睡眠
组胺能 TMN (-) 甘丙肽和γ氨基丁酸能
假说
以α2受体为作用靶点
(右美托咪定) 与以GABAA受体为靶点的镇静方案(劳拉西泮)相比, 对进行机械通气的内外科ICU患者更易达到镇静 目的，并缩短谵妄和昏迷时间.
Maximize Efficacy of targeted sedation and reduce Neurological Dysfunction 靶向镇静的最大效应及减少神经系统功能障碍
MENDS 研究 • 主要结果
– 急性脑功能障碍的持续时间和患病率(谵妄和昏迷) – 用右美托咪定或劳拉西泮获得理想的镇静水平
• 其他结果
– 不用机械通气的日数 – ICU和医院内入住日数 – 28天死亡率
Pandharipande et al,JAMA2007
MENDS研究 随机双盲对照试验
MICU/SICU机械通气患者，
Fischer大鼠结节乳头核应用GABA 对右美托咪定催眠作用的影响
右美托咪定诱导的LORR时间 250 NS
200
150 100 50 0
GBZ
Nelson et al, Anesthesiology 2003
非快动眼相睡眠
组胺能 TMN (-) 甘丙肽和γ氨基丁酸能
VLPO
(-)
去甲肾上腺素能
ITU采用可有效唤醒的镇静方式的益处
• 合作
– 对医务人员进行应答
• 镇痛需求 • 物理疗法
– 系统功能的评估
• 呼吸
• 神经系统
– 减少隔离
• 在维持镇静的同时允许唤醒
ICU谵妄 诊断治疗的重要性
Pun BT, Ely EW Chest 132:624-36,2007
ICU谵妄的危险因素
• 年龄 • 痴呆病史 • 基础疾病
500
睡眠时间(min)
250
0 结节乳头核双侧注射毒蝇母 Nelson et al,Nature NS 2002
GABA类似物对睡眠相关神经基质的作用
催眠 皮质 皮质下区
组胺能结节乳头体核 (-) 甘丙肽和γ氨基丁酸能 脑侧室视前核
(-)
TMN
毒蝇母 (-)
下丘脑前部
VLPO
NE
基底前脑
去甲肾上腺素能蓝斑核
VLPO
(-)
去甲肾上腺素能
TMN:结节乳头核
LC
VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
大鼠全身应用GABA 对右美托咪定催眠反应的影响
100 80 %LORR 60 40 20 0 对照 +GBZ
1
2
4
6
8
10
右美托咪定剂量(μg/0.2μl)
Nelson et al,Nat Neurosci 2003
“尽管接受插管或机械通气,接受右美托咪定镇
静的患者仍可轻松唤醒并配合诊疗操作(如 理疗,X线检查),无烦躁”
在右美托咪定和咪达唑仑镇静期间被 噪音唤醒并完成任务的能力比较
110 100
任务和噪音
任务
%采样数
90 80 70 60 50 安慰剂 右美托咪定 咪达唑仑
图片
穹隆周核食欲素能神经元 在唤醒过程中起关键作用
• Orion, Abbott提供咨询和实验室支持
• 右美托咪定未获准连续输注超过24小时
报告内容
• 右美托咪定和可乐定的药代动力学特性
• 右美托咪定催眠作用的药效学特性
• 右美托咪定催眠作用的分子机制
• 右美托咪定催眠作用的神经基质
• 与其他催眠剂的比较 • 右美托咪定在ITU的临床预后研究
α-2受体激动剂
ITU催眠和镇痛的另一选择
• 图片
ITU催眠存在的问题
• 增加机械通气
• 增加ICU住院时间
• 无法进行神经学检查
• 患谵妄的危险增加
Kollef,M et al.Chest,1998;114:541-548
Pandharipande et al.Anesthesiology 2006;124:21-6
LDGg/PPTg
清醒
PeF LC TMN Raphe
(ox)
“开”
VLPO eVLPO
睡眠
“关”
与催眠等剂量的全麻过程中 食欲素能神经元的活性
c-Fos-ir核食欲素能神经元%
60 50 40 30 20 10 0 SAL DEX ISO PTB PRO MUS
* * *
*
解
释
右美托咪定的催眠作用与自然睡眠 相似,且具有有效的唤醒系统
– 炎症 – 凝集(?凝血障碍?)
• 精神活性药物 (苯二氮卓类,阿片类) • 睡眠缺乏
• 代谢紊乱 • 血氧不足 • 遗传易患性(?)
Inouye, JAMA 1996;275:852-57 Dubois,Interns Care Med 2001;27:1297-1304 Inouye,NEJM 1999;340:669-676 Mibrandt,Crit Care Med.2005;33:116-9
150(0,922)
镇静效果适当的患者
P=0.04
右美托咪定
劳拉西泮
坐标轴标注看不清楚
Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53
过度镇静的患者
右美托咪定
劳拉西泮
Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53
镇静不足的患者
右美托咪定
0.69
镇静效果
人口统计学资料
劳拉西泮(n=51)
右美托咪定(n=51) P值 80(58,100) 67(50,85) 575(140,2206) 0.04 0.008 0.006
达到护理目标的日数% 67(48,83) 达到医生目标的日数% 55(8,67) 每日平均芬太尼
给药剂量: 右美托咪定 - 0.74(0.39-1.04)mcg/kg/hr 劳拉西泮 - 3(2.2,6)mg/hr
主要终点的评估
• 谵妄
– +ve ICU谵妄诊断的意识状态评估法 (CAM-ICU)
• 精神状态突然发生改变 • 注意力不集中 • 意识水平和思维无序性改变
• 昏迷
– RASS>-4(只对物理刺激有反应)
• 纳入超过12天时间 (5天镇静时间+之后7天停止镇静的时间)
基线特征
人口统计学资料 劳拉西泮(n=51) 年龄 男性 APACHE II SOFA评分 认可的诊断 败血症/ARDS COPD 肺及其他疾病 39% 4% 22% 37% 4% 23% 0.78 0.99 0.85 59(45,67) 45% 27(24,32) 9(7,11) 右美托咪定(n=51) 60(49,65) 58% 29(24,32) 10(8,2) P值 0.96 0.20 0.75 0.23
对镇静剂知情同意
对照组
干预组
劳拉西泮(GABA)
+/-芬太尼
右美托咪定(α2)
+/-芬太尼
Pandharipande et al,JAMA2007
双盲镇静方案
5cc剂量
1-2cc/小时 输注
滴定至靶RASS (最大10cc/小时)
Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53
TMN:结节乳头核
LC
VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
右美托咪定可使参与非快动眼相睡眠的 神经元活性发生改变
Nelson et al, Anesthesiology 2003
非快动眼相睡眠
组胺能 TMN (-) 甘丙肽和γ氨基丁酸能
VLPO
(-)
去甲肾上腺素能
TMN:结节乳头核
LC
VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
脑侧室视前核损害 可消除右美托咪定的催眠作用
100
表现为慢波脑电图的时间%
生理盐水 右美托咪定
80 60 40 20 0
脑侧室视前核损害 右美托咪定+脑侧室视前核损害
Nelson et al, Anesthesiology 2003
右美托咪定诱导睡眠
组胺能 TMN (-) 甘丙肽和γ氨基丁酸能
VLPO
α-2受体激动剂作用机制及应用
Mervyn Maze
右美托咪啶
• 右美托咪定的催眠特性
– 1986年在斯坦福被发现 – 与 Mika Scheinin共用专利资料 – 恢复本人对Orion-Farmos的专利权 – 本人在斯坦福的实验室获得$250000
• Abbott实验室获得美国市场权,并将此权利归还 Hospira
自然睡眠的潜在益处
• 避免睡眠不足