α-2受体激动剂作用机制及应用
α受体激动剂
含量，降低血压的效果
精选2021版课件
24
常见的不良反应是口干和便秘。
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22
右美托咪定
• 选择性α2受体激动剂 • 美国目前唯一的静脉用α2受体激动剂 • 镇静、镇痛
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23
右美托咪定的催眠作用
• α2肾上腺素受体激动剂通过调节负责产生 觉醒的神经元基质的活性来产生睡眠
• 右美托咪定的催眠作用与自然睡眠相似， 且具有有效的唤醒系统
2021/4/26
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11
2.上消化道出血 对食管下端静脉曲张出 血以及胃出血等，取本品1～3mg，适 当稀释后口服，使上消化道粘膜血管剧 烈收缩，发挥局部作用，有助于控制上 消化道大出血。
因局部收缩食管下端及胃粘膜血管，产 生止血效果。
2021/4/26
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12
3.药物中毒性低血压 中枢抑制药、 受体 阻断药
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9
3.影响血压 小剂量NA兴奋心脏，收缩压升高，血
管收缩不明显，舒张压略升高，脉压差 变大。
大剂量收缩压和舒张压升高，脉压差 变小。
对α受体阻断药所引起的低血压有效
2021/4/26
精选2021版课件
10
[临床应用]
1.抗休克（舍卒保车）主要用于早期神经源性休 克。去甲肾上腺素抗休克，主要是用小剂量短 时间静脉滴注，使收缩压维持在90mmHg左右， 以保证心、脑、肾等重要器官的血液供应。休 克的关键是微循环血流灌注不足和有效循环血 量下降，其治疗的关键是改善微循环血流灌注 和补充血容量。去甲肾上腺素的应用仅是暂时 措施，若大剂量或也主张NA与α-受体阻断药酚妥拉明合用。
α2受体激动剂应用于紧张型头痛
-52.3
-60
Bettucci D,et al. Combination of tizanidine and amitriptyline in the prophylaxis of chronic tension-type headache: evaluation of efficacy and impact on quality of life. J Headache Pain. 2006 Feb;7(1):34-6
40
32.3
30
28.8
患者比例(%)
20.9 20
14.5
12.8
10
11.3 10.2 9.6 7.6
0
不良情绪 睡眠障碍 阳光
刮风
疲劳
寒冷
炎热 天气变化 饮酒
4.4 4.4 2.3
气味 鼻部疾病 月经周期
Wang J,et al. Triggers of migraine and tension-type headache in China: a clinic-based survey. Eur J Neurol. 2013 Apr;20(4):689-96
50 42
40
• 中国一项入户调查研究结果显示：TTH发病率 占10.8%3
25 23.8
20
发病率(%) 发病率(%)
30
20
10
0 TTH
11 偏头痛
3 CDH
15 10.8
10
5
0 原发性头痛 TTH
9.3 偏头痛
1.0 CDH
1. Stovner L,et al. The global burden of headache: a documentation of headache prevalence and disability worldwide. Cephalalgia. 2007;27(3):193– 210. 2. Bendtsen L, et al. EFNS guideline on the treatment of tension-type headache - report of an EFNS task force. Eur J Neurol. 2010 Nov;17(11):1318-25. 3. Yu S,et al. The Prevalence and Burden of Primary Headaches in China: A Population-Based Door-to-Door Survey. Headache. 2012 Apr;52(4):58291.
α受体激动剂
.
24
α受体激动剂
.
1
肾上腺素受体激动剂分类
• α、β受体激动剂：epinephrine、 ephedrime和dopamine
α受体激动剂：
• α1、α2受体激动剂：norepinephrine、 metaraminol间羟胺
• α1受体激动剂：Phenylephrine去氧肾上腺 素、Methoxamine甲氧明
.
8
2. 心脏 直接：激动心脏1受体，心肌收缩力加强，心 率加快，传导加快，心输出量增加。
间接：心率减慢（减压反射作用）。
整体情况：心率减慢
.
9
3.影响血压 小剂量NA兴奋心脏，收缩压升高，血
管收缩不明显，舒张压略升高，脉压差 变大。
大剂量收缩压和舒张压升高，脉压差 变小。
对α受体阻断药所引起的低血压有效
作用机制：只激动α1受体
.
19
[临床应用]
激动血管平滑肌细胞膜上的α1受体，使血管收 缩，血压升高，可用于防治低血压；如果血压 正常，用药后血压超过生理水平，反射性兴奋 迷走神经，使心率减慢，用于治疗阵发性室上 性心动过速；去氧肾上腺素滴眼后可激动瞳孔 开大肌细胞膜上的α1受体，使其收缩，瞳孔扩 大，用于检查眼底，既作用时间短，又不影响
.
10
[临床应用]
1.抗休克（舍卒保车）主要用于早期神经源性休 克。去甲肾上腺素抗休克，主要是用小剂量短 时间静脉滴注，使收缩压维持在90mmHg左右， 以保证心、脑、肾等重要器官的血液供应。休 克的关键是微循环血流灌注不足和有效循环血 量下降，其治疗的关键是改善微循环血流灌注 和补充血容量。去甲肾上腺素的应用仅是暂时 措施，若大剂量或长时间应用，使外周血管剧 烈收缩，微循环血流灌注降低，反而使休克加 重。现也主张NA与α-受体阻断药酚妥拉明合用。
第四节α2激动剂
第四节α2激动剂第四节α-肾上腺素受体激动剂（Alpha-Adrenergic Agonists）⼀、盐酸可乐定（clonidine Hydrochloride）可乐定是中枢α2-去甲肾上腺素受体激动剂，可以优先激动下丘脑及延脑的中枢突触前α2受体，抑制⼤脑的内源性去甲肾上腺素释放。
减少中枢交感神经冲动传出，从⽽抑制外周交感神经活动。
近年来的⼀些研究认为脑内去甲肾上腺素系统在注意缺陷多动障碍的病理机制中具有重要作⽤。
（⼀）药代动⼒学本品⼝服后70%～80%吸收，并很快分布到各器官，组织内药物浓度⽐⾎浆中⾼，能通过⾎脑屏障蓄积于脑组织。
蛋⽩结合率为20%～40%。
⼝服本品后半⼩时到1⼩时发挥作⽤，3～5⼩时⾎药浓度达峰值，⼀般为1.35ng/ml，作⽤持续时间6～8⼩时。
消除半衰期为12.7(6～23)⼩时，肾功能不全时延长。
在肝脏代谢，约50%吸收的剂量经肝内转化。
40%～60%以原形于24⼩时内经肾排泄，20%经肝肠循环由胆汁排出。
（⼆）禁忌症对可乐定过敏者禁⽤。
有⼼⾎管疾病者是相对禁忌症，使⽤时需要进⾏密切监测。
不能⽤于有抑郁症状或抑郁症病史、抑郁症家族史或双向情感障碍家族史的⼉童少年。
（三）药物相互作⽤1．与⼄醇、巴⽐妥类或镇静药等中枢神经抑制药合⽤，可加强中枢抑制作⽤。
2．与其他降压药合⽤可加强降压作⽤。
3．与β受体阻滞剂合⽤后停药，可增加可乐定的撤药综合征危象，故宜先停⽤β受体阻滞剂，再停可乐定。
4．与三环类抗抑郁药合⽤，减弱可乐定的降压作⽤。
可乐定须加量。
5．与⾮甾体类抗炎药合⽤，减弱可乐定的降压作⽤。
可乐定与哌甲酯合⽤1995年美国媒体报道了3名⼉童服⽤哌甲酯与可乐定后死亡，但美国⾷品药品管理局并未将此事通知临床医师，Popper认为这两者间的关系⾮常不能确定。
之后有许多报道，均认为没有令⼈信服的证据说明两者间的关系。
Popper (1995)和Swanson(1995)都认为可乐定与哌甲酯联合⽤于治疗ADHD是安全的，但还缺乏系统的研究。
α受体激动剂
小，
对α受体阻断药所引起的低血压有效
2022/10/17
药理学
10
临床应用
1.抗休克 舍卒保车 主要用于早期神经源性休克， 去甲肾上腺素抗休克,主要是用小剂量短时间静 脉滴注,使收缩压维持在90mmHg左右,以保证 心、脑、肾等重要器官的血液供应，休克的关 键是微循环血流灌注不足和有效循环血量下降, 其治疗的关键是改善微循环血流灌注和补充血 容量，去甲肾上腺素的应用仅是暂时措施,若大 剂量或长时间应用,使外周血管剧烈收缩,微循 环血流灌注降低,反而使休克加重，现也主张 NA与α-受体阻断药酚妥拉明合用，
常见的不良反应是口干和便秘，
右美托咪定
• 选择性α2受体激动剂 • 美国目前唯一的静脉用α2受体激动剂 • 镇静、镇痛
右美托咪定的催眠作用
• α2肾上腺素受体激动剂通过调节负责产生 觉醒的神经元基质的活性来产生睡眠
• 右美托咪定的催眠作用与自然睡眠相似,且 具有有效的唤醒系统
• 维持镇静,同时能够被唤醒 • 此外,阻断交感神经活性,降低儿茶酚按含量,
降低血压的效果
2022/10/17
药理学
20
Clonidine可乐定
• 中枢性α2受体激动剂,通过激活抑制性神经 元,降低血管运动中枢的紧张性,使外周交感 神经的功能降低而引起降压作用
• 适用治疗中度高血压,常用于其他药无效时
适用治疗中度高血压,常用于其他药无效时， 降压作用中等偏强,不显著影响肾血流量和 肾小球滤过率,一般用于高血压的长期治疗， 高血压急症用静脉注射,也可静脉滴注，口 服也用于预防偏头痛,或作为治疗吗啡类镇 痛药或瘾者的戒毒药，点眼用于治疗开角 型青光眼，
α2受体激动剂在围术期的应用进展
α2受体激动剂在围术期的应用进展α2受体激动剂与中枢及外周神经系统α2受体特异性结合后产生多种生理效应，以可乐定(clonidine)或美托咪啶(medetomidine)作为代表药物，其具有降压、镇静、镇痛、抗焦虑等多重作用，临床围术期的应用越来越广泛。
现就α2受体激动剂在围术期的应用进展做一综述。
一、α2受体及其亚型α2受体属于α受体亚型，广泛分布于中枢神经系统和外周组织【1】，通过药理学和分子生物学的进一步研究发现，α2受体又可以分成多种亚型，如α2A、α2B 、α2C和α2D等，这些亚型广泛分布在中枢神经系统。
由于α2受体的多样性,以及在动物和人体内各个组织器官的分布多样性,使药物作用于受体产生不同的结果。
临床上最重要的α2受体亚型是α2A和α2B亚型，α2A主要分布于脑干，参与调解知觉、觉醒、和警觉的状态。
α2B亚型主要调解外周血管的紧张度。
物种多样性决定了α2受体亚型在脑干的作用特性。
在犬和鼠的脑干以α2A亚型分布为主，而在绵羊的脑干以α2D 亚型为主【2】。
α2受体激动可以产生镇静和镇痛效应，这种效应不仅和受体所在部位、分布密度以及亚型有关，还与α1、α2和药物的亲和力有关。
目前临床使用的α2受体激动剂均有不同程度的激动α1的作用，因此均有不同程度的α1激动效应【3】。
中枢α1刺激，可以拮抗强效α2受体激动剂产生的催眠作用【4】，而且增加α2受体激动剂药物剂量或达到中毒剂量时，α1激动效应将占优势。
临床使用的α2受体激动剂，其受体选择性越高，其作用效应越显著，因此使用较低的剂量，或者增加药物使用剂量时只需要增加较低的剂量，即可达到预期效应。
下列药物α2/α1受体的选择性如下：美托咪啶(1620:1)；地托咪啶（detomidine）(260:1)；可乐定(220:1)；赛拉嗪（xylazine）(160:1)【5】。
二、α2受体激动剂生理效应α2受体激动可以产生多种效应，包括对意识、循环、呼吸、骨骼肌的影响等等。
地舒单抗的药物相互作用及临床应用指南
地舒单抗的药物相互作用及临床应用指南地舒单抗（Dexmedetomidine）是一种选择性α2-肾上腺素能受体激动剂，广泛应用于手术麻醉、镇静及副麻醉等领域。
随着地舒单抗的临床应用不断扩大，人们对其药物相互作用的关注也日益增加。
了解药物相互作用对地舒单抗的临床应用非常重要，能够提高治疗效果，减少不良反应的发生。
本文将从药物相互作用的角度，为您介绍地舒单抗的药物相互作用及其临床应用指南。
1. 地舒单抗与镇痛药物的相互作用：地舒单抗与镇痛药物（如吗啡、芬太尼）的联合应用可以产生协同作用，使镇痛效果更显著。
地舒单抗通过抑制脊髓背角的传入神经元活性，起到镇痛作用。
在应用吗啡等镇痛药物时，可以减少其剂量，从而减少不良反应。
临床上，地舒单抗与镇痛药物联合使用，可以提供更好的镇痛效果，减轻手术后疼痛，改善患者的术后恢复情况。
2. 地舒单抗与神经肌肉阻断剂的相互作用：地舒单抗与神经肌肉阻断剂（如罗库溴铵）的联合应用可以增强肌肉松弛效果。
地舒单抗可以通过降低喉返神经兴奋性，减少气管插管时的反射性咳嗽和高血压反应，提供更好的可控性和安全性。
此外，地舒单抗还可以减少术中的镇静药物使用量，减轻患者术后混合麻醉的副作用。
3. 地舒单抗与镇静药物的相互作用：地舒单抗与丙泊酚等镇静药物的联合应用可以减少镇静药物的使用量。
临床研究表明，地舒单抗与丙泊酚联合使用时，可以减少丙泊酚的剂量，降低其在呼吸系统的抑制作用，提高患者的安全性。
此外，地舒单抗还可以减少丙泊酚产生的镇静后适应性激活和嗜睡后遗忘，提供更好的术后恢复情况。
4. 地舒单抗与其他药物的相互作用：地舒单抗与阿托品、α1-受体阻滞剂等药物的联合应用时需要慎重。
因为这些药物可能与地舒单抗产生拮抗作用，降低其镇静和副麻醉的效果。
在联合应用时，应根据患者的具体情况，仔细调整用药方案，并密切监测患者的生命体征和神经系统反应。
综上所述，地舒单抗的药物相互作用对其临床应用至关重要。
与镇痛药物、神经肌肉阻断剂和镇静药物的联合应用，可以增强地舒单抗的疗效，减少不良反应。
α2受体激动剂作用机制及应用资料课件
18
VLPO
组胺能
甘丙肽和γ氨基丁酸能
去甲肾上腺素能
非快动眼相睡眠
18
脑侧室视前核损害可消除右美托咪定的催眠作用
VLPO
组胺能
甘丙肽和γ氨基丁酸能
去甲肾上腺素能
右美托咪定诱导睡眠Leabharlann 22安慰剂-右美托咪定
22
图片
GABA类似物不产生非快速动眼型改变
Nelson et al,Nature NS 220402
ITU催眠和镇痛的另一选择
图片
ITU催眠存在的问题
增加机械通气增加ICU住院时间无法进行神经学检查患谵妄的危险增加
ITU采用可有效唤醒的镇静方式的益处
39
合作对医务人员进行应答镇痛需求物理疗法系统功能的评估呼吸神经系统减少隔离在维持镇静的同时允许唤醒
ICU谵妄诊断治疗的重要性
39
Pun BT, Ely EW Chest 132:624-36,2007
MENDS研究随机双盲对照试验
Pandharipande et al,JAMA204507
MICU/SICU机械通气患者，对镇静剂知情同意
对照组劳拉西泮(GABA)+/-芬太尼
干预组右美托咪定(α2)+/-芬太尼
双盲镇静方案
5cc剂量
1-2cc/小时输注
滴定至靶RASS (最大10cc/小时)
主要终点的评估
右美托咪定长期治疗研究
MICU 机械通气并使用镇静剂2(右美托咪定):1(咪达唑仑)随机分组
对照组咪达唑仑(GABA)+/-芬太尼
干预组 右美托咪定+/-芬太尼
64
右美托咪定长期治疗研究结果
Riker R.The Precedex ICU long term sedation trial SCCM,Feb 3rd,200866
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MENDS 研究 • 主要结果
– 急性脑功能障碍的持续时间和患病率(谵妄和昏迷) – 用右美托咪定或劳拉西泮获得理想的镇静水平
• 其他结果
– 不用机械通气的日数 – ICU和医院内入住日数 – 28天死亡率
Pandharipande et al,JAMA2007
MENDS研究 随机双盲对照试验
MICU/SICU机械通气患者，
LDGg/PPTg
清醒
PeF LC TMN Raphe
(ox)
“开”
VLPO eVLPO
睡眠
“关”
与催眠等剂量的全麻过程中 食欲素能神经元的活性
c-Fos-ir核食欲素能神经元%
60 50 40 30 20 10 0 SAL DEX ISO PTB PRO MUS
* * *
*
解
释
右美托咪定的催眠作用与自然睡眠 相似,且具有有效的唤醒系统
甘丙肽和γ氨基丁酸能
VLPO
去甲肾上腺素能
TMN:结节乳头核
LC
VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
唤 醒
(+) HIS 组胺能 TMN
甘丙肽和γ氨基丁酸能
VLPO
(-) NE 去甲肾上腺素能 TMN:结节乳头核
LC
VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
非快动眼相睡眠
组胺能 TMN (-) 甘丙肽和γ氨基丁酸能
对镇静剂知情同意
对照组
干预组
劳拉西泮(GABA)
+/-芬太尼
右美托咪定(α2)
+/-芬太尼
Pandharipande et al,JAMA2007
双盲镇静方案
5cc剂量
1-2cc/小时 输注
滴定至靶RASS (最大10cc/小时)
Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53
“尽管接受插管或机械通气,接受右美托咪定镇
静的患者仍可轻松唤醒并配合诊疗操作(如 理疗,X线检查),无烦躁”
在右美托咪定和咪达唑仑镇静期间被 噪音唤醒并完成任务的能力比较
110 100
任务和噪音
任务
%采样数
90 80 70 60 50 安慰剂 右美托咪定 咪达唑仑
图片
穹隆周核食欲素能神经元 在唤醒过程中起关键作用
• 图片
25 20
OAA/S
15 10 5 0
右美托咪定在志愿者中引 起剂量依赖性觉醒缺失
100 75
基线
0.7
1.2
1.9
3.2
5.1
8.4
14.7
VASsed
50 25 0 基线 0.7 1.2 1.9 3.2 5.1 8.4 14.7
血浆右美托咪定浓度（mg/ml)
Ebert et al.2000
自然睡眠的潜在益处
• 避免睡眠不足
– 认知功能障碍
• 谵妄
– 免疫功能障碍
• 恢复和修复
ITU患者镇静的必要性
• 减少焦虑
• 降低氧耗 • 减少紧张反应 • 减少呼吸同步 • 预防精神疾病和沮丧
Rotondi AJ,et al.Crit Care Med 2002;30:746-52A Weinert C et al.Curr Opin in Crit Care 2005.11(4):376-380 Kress et al.J Respir Crit Care Med 1996;153:1012-1018
脑侧室视前核损害 可消除右美托咪定的催眠作用
100
表现为慢波脑电图的时间%
生理盐水 右美托咪定
80 60 40 20 0
脑侧室视前核损害 右美托咪定+脑侧室视前核损害
Nelson et al, Anesthesiology 2003
右美托咪定诱导睡眠
组胺能 TMN (-) 甘丙肽和γ氨基丁酸能
VLPO
(-)
去甲肾上腺素能
TMN:结节乳头核
LC
VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
安慰剂-右美托咪定
• 图片
GABA类似物不产生非快速动眼型改变
15
C-Fos阳性神经元数量
12 9 6 3 0 蓝斑 腹外侧视前区
NS MUS
结节乳头核
Nelson et al,Nature NS 2002
GABA类似物集中在下丘脑睡眠通路
假说
以α2受体为作用靶点
(右美托咪定) 与以GABAA受体为靶点的镇静方案(劳拉西泮)相比, 对进行机械通气的内外科ICU患者更易达到镇静 目的，并缩短谵妄和昏迷时间.
Maximize Efficacy of targeted sedation and reduce Neurological Dysfunction 靶向镇静的最大效应及减少神经系统功能障碍
• Orion, Abbott提供咨询和实验室支持
• 右美托咪定未获准连续输注超过24小时
报告内容
• 右美托咪定和可乐定的药代动力学特性
• 右美托咪定催眠作用的药效学特性
• 右美托咪定催眠作用的分子机制
• 右美托咪定催眠作用的神经基质
• 与其他催眠剂的比较 • 右美托咪定在ITU的临床预后研究
α-2受体激动剂
TMN:结节乳头核
LC
VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
右美托咪定可使参与非快动眼相睡眠的 神经元活性发生改变
Nelson et al, Anesthesiology 2003
非快动眼相睡眠
组胺能 TMN (-) 甘丙肽和γ氨基丁酸能
VLPO
(-)
去甲肾上腺素能
TMN:结节乳头核
LC
VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
(-)
gal
脑桥 LC
(-)
安慰剂-咪达唑仑
• 图片
解释
• 催眠作用集中在睡眠通路的不同节点
– α2受体激动剂主要在脑干 – GABA类似物主要在下丘脑
• 不同催眠反应的定量结果
右美托咪定与丙泊酚用于ICU镇静比较
Venn RM, Grounds RM British Journal of Anaesthesia,87:684-690,2001
α2AR
GG
-
GK +
K+ K+ K+
Ca++内流减少
右美托咪定的催眠作用
• 催眠作用来自蓝斑(LC)
• 通过使胞膜高极性的机制转导 • 使蓝斑神经元激发率降低
哪种神经元基质可引起觉醒缺失?
假说
α2肾上腺素受体激动剂通过调节负责产生觉 醒的神经元基质的活性来产生睡眠
• 图片
通 路
组胺能 TMN
主要终点的评估
• 谵妄
– +ve ICU谵妄诊断的意识状态评估法 (CAM-ICU)
• 精神状态突然发生改变 • 注意力不集中 • 意识水平和思维无序性改变
• 昏迷
– RASS>-4(只对物理刺激有反应)
• 纳入超过12天时间 (5天镇静时间+之后7天停止镇静的时间)
基线特征
人口统计学资料 劳拉西泮(n=51) 年龄 男性 APACHE II SOFA评分 认可的诊断 败血症/ARDS COPD 肺及其他疾病 39% 4% 22% 37% 4% 23% 0.78 0.99 0.85 59(45,67) 45% 27(24,32) 9(7,11) 右美托咪定(n=51) 60(49,65) 58% 29(24,32) 10(8,2) P值 0.96 0.20 0.75 0.23
150(0,922)
镇静效果适当的患者
P=0.04
右美托咪定
劳拉西泮
坐标轴标注看不清楚
Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53
过度镇静的患者
右美托咪定
劳拉西泮
Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53
镇静不足的患者
右美托咪定
劳拉西泮
Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53
认知结果
结果 无谵妄/昏迷日数 无谵妄日数 有谵妄日数 昏迷日数 昏迷发生率 谵妄发生率 劳拉西泮 3（1，6） 7(5,10) 4(1,5) 3(2,5) 92% 82% 右美托咪定 7（1，10） 9(5,11) 2.5(1,5.2) 2(0,3) 68% 79% P值 0.01 0.09 0.71 0.003 0.002 0.65
基线特征
人口统计学资料 劳拉西泮(n=51) ICU类型 内科ICU 外科ICU 69% 31% 71% 29% 22h(14,35) 0.78 0.78 0.18 右美托咪定(n=51) P值
机械通气及纳入 17h(8,27)
纳入研究前使用 0(0,3) 劳拉西泮(mg)
0.25(0,4.25)
VLPO
(-)
去甲肾上腺素能
TMN:结节乳头核
LC
VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
大鼠全身应用GABA 对右美托咪定催眠反应的影响
100 80 %LORR 60 40 20 0 对照 +GBZ
1
2
4
6
8
10
右美托咪定剂量(μg/0.2μl)
Nelson et al,Nat Neurosci 2003
催眠作用由哪一亚型的α2肾上腺素受体介导？
α2A（α2-C10） α2B（α2-C2） α2C（α2-C4）
• 各亚型在整个中枢神经系统广泛分布 • 无亚型选择型配体 • 转基因制剂用于获得功能
对右美托咪定反应的转棒疲劳实验