狼疮性肾炎治疗现状和进展
狼疮肾炎的诊断治疗进展
狼疮肾炎的诊断治疗进展狼疮肾炎的诊断治疗进展狼疮肾炎(LN)可作为系统性红斑狼疮的单独临床表现，也可是多系统受累的一部分，主要为局部或弥漫性肾小球增生性病变。
近年来，随着对LN致病因素研究的深入，其治疗策略已取得了可观的新经验，LN的生存率较前已显著提高，新的生物制剂和干细胞等新的治疗手段给重症难治性LN患者带来了新的希望。
本文介绍了2009年美国风湿病学会修订的狼疮性肾炎分类标准,并综述了其治疗方案及原则。
【关键词】狼疮性肾炎;诊断标准;生物制剂;血液净化;干细胞移植狼疮肾炎(LN)可作为系统性红斑狼疮(SLE)的单独临床表现，也可是多系统受累的一部分，主要为局部或弥漫性肾小球增生性病变。
系统性红斑狼疮患者25%～50%在临床早期就有肾脏功能的异常，而晚期患者可达60%[1]。
LN的严重程度不同，可表现为血尿，蛋白尿，肾脏损害后肌酐上升，部分患者可进展为终末期肾脏疾病(ESRD)。
近年来，随着对LN致病因素研究的深入，其治疗策略已取得了可观的进步，LN的生存率较前显著提高，现将目前LN病理分型及治疗的现状综述如下。
1 诊断标准目前普遍采用美国风湿病学会(ACR)1997年修订的SLE分类标准(见表1)。
SLE分类标准的11项中，符合4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断SLE。
其敏感性和特异性均较高，分别为95%和85%。
需强调指出的是患者病情的初始或许不具备分类标准中的4条。
随着病情的进展而有4条以上的项目。
11条分类标准中，免疫学异常和高滴度抗核抗体更具有诊断意义。
一旦患者免疫学异常，即便临床诊断不够条件，也应密切随访，以便尽早做出诊断和及早治疗。
2009年ACR会议上系统性狼疮国际合作组(SLICC)对于ACR SLE分类标准提出修订。
表1 美国风湿病学会1997年修订的SLE分类标准临床标准：①急性或亚急性皮肤狼疮表现;②慢性皮肤狼疮表现;③口腔或鼻咽部溃疡;④非瘢痕性秃发;⑤炎性滑膜炎，并可观察到2个或更多的外周关节有肿胀或压痛，伴有晨僵;⑥浆膜炎;⑦肾脏病变：24h 尿蛋白>0.5g或出现红细胞管形;⑧神经病变：癫痫发作或精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或脑神经病变，脑炎;⑨溶血性贫血;⑩白细胞减少(至少1次细胞计数<4000·mm-3)或淋巴细胞减少(至少1次细胞计数<1000·mm-3);或血小板减少症(至少1次细胞计数<100 000·mm-3)。
狼疮性肾炎的诊疗进展
环磷酰胺冲击治疗 狼疮性肾炎的机制 及临床
CTX的药理作用
• CTX原型无细胞毒作用，进入体内 主要在肝微粒体酶与细胞色素 P450作用下，氧化、裂解生成中 间产物醛磷酰胺，它经血循环转移 到细胞内，分解出有强大烷化作用 的磷酰胺氮芥（细胞毒作用的关键 成分），才与DNA发生烷化，形成 交叉连接，影响DNA功能。
LN肾功能突然恶化
• 要考虑到药物、溶血、感 染、脱水等引起急性肾小 管坏死或间质肾炎的可能 性，同时应考虑到本病转 型、病变活动等。
鉴别诊断
• 1）其他自身免疫病 • 2）其他结缔组织病 • 3）有多系统损害的疾病，如
感染、中毒、癌症、变态反 应等 • 4）药物性狼疮
治疗
常用免疫抑制剂的应用原则
• 激素加霉酚酸酯（MMF）治疗增生性 LN已引起广泛关注，MMF是一种新型 的免疫抑制剂，是次黄嘌呤单核苷酸 脱氧酶（IM-PDH）非竞争性、选择性 和可逆性的抑制剂。在体内代谢成霉 芬酸（MPA），MPA选择性作用于淋 巴细胞，对肝脏和骨髓细胞无影响， 因而无肝和骨髓毒性作用。
• 序贯治疗方案：CYC诱导加Aza维持治疗增生性
LN
• 其他免疫机制及治疗：Aza比单纯使用强的松治 疗稍占优势，作为替代治疗，Aza适用于相对较 轻的LN病人。
• Fu等将WHO分类的Ⅲ、Ⅳ、V型儿童LN患者分 成两组：一组仅用CsA,另一组用强的松口服加口 服CYC，两组治疗效果均令人满意。CsA治疗组 病人的生长速度明显增高，而激素+CYC治疗组 导致持续生长发育缓慢。
• 6 其他 IV-CTX治疗后恶心、呕吐 常见，部分患者一过性转氨酶升高 。
确定治疗方案
• 1 初始剂量：计算肾小球滤过率（ GFR），若GFR高于正常水平的 1/3，CTX初始剂量0.75g/m2体表 面积（BSA),若GFR低于正常水平 的1/3，CTX初始剂量 0.5g/m2BSA,BSA={身高（cm)× 体重（kg)/3600}EXP1/2.
狼疮性肾炎治疗新进展
ACR关于狼疮肾炎的首部指南（ 2012 ）
--Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808
妊娠妇女LN的管理：
•有III级及以上疾病史的妇女如果没有疾病活动的证据，则无需治疗。
•有轻度疾病活动者应接受HCQ（200~400 mg/d）治疗；
案均失败后，建议用钙调磷酸酶抑制剂。
• 基础治疗很重要。 • 以上指南只是为提醒临床医师哪些是好的临床实践而制定的指南， 临床医师仍可以不遵循这些建议的情况下治疗个体患者。
谢 谢！
狼疮性肾炎治疗新进展
中山大学附属东华医院肾内科
关晓东
狼疮性肾炎治疗新进展
通过刚才的病例讨论，我们知道，狼疮性肾炎（LN）是系统 性红斑狼疮（SLE）最常见且严重的并发症，也是最常见的继发性 肾脏病，目前，在美国，半数以上的SLE患者在10年内发展为LN， 高达30％的LN病例在诊断15年内进展为终末期肾脏病。肾功能损 害仍然是SLE患者死亡率最重要的预测因素。因此，LN的正确诊断 和规范治疗对提高SLE患者的生存率、 改善预后具重要意义。 下面，我们一起来分享2个最新的关于LN的治疗指南： •国际改善肾脏病预后委员会（KDIGO）WCN2011治疗指南； •美国风湿病学会（ACR）2012发布的关于LN的首部指南。
等方法，进行肾脏保护治疗。
狼疮性肾炎KDIGO 治疗指南（ WCN2011 ）
不同病理类型的差异治疗方案：
Ⅰ和Ⅱ型LN的治疗： •激素和免疫抑制剂的使用取决于肾外狼疮的临床表现（未分级）。 •对蛋白尿＞3g/d且病理表现为轻微病变或局灶增生硬化的Ⅱ型LN患 者，建议使用糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）（2D）。
中医药治疗狼疮性肾炎近况
中医药治疗狼疮性肾炎近况关键词狼疮性肾炎中医药疗法文献综述狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮（SLE）主要死因之一，有研究表明狼疮性肾炎发生率与SLE病程长短有关，确诊SLE 4年以上的患者狼疮性肾炎发生率高达92.3％［1］。
西医治疗狼疮性肾炎以大剂量肾上腺糖皮质激素及环磷酰胺等免疫抑制剂为主，疗效较好，但不良反应严重，限制了其临床应用。
中医药治疗狼疮性肾炎近年来取得了较大进展，笔者现对其研究概况综述如下。
1 病因病机中医认为本病起于先天禀赋不足，肝肾阴虚，在情志内伤、劳倦过度、六淫侵袭、阳光暴晒等诱发因素的作用下，导致热毒内盛或瘀血阻络，内侵脏腑而成［2］。
基本病机为本虚标实,虚实夹杂。
张新年［3］把虚、瘀、湿、逆列为本病四大病机。
李宝丽等［4］认为病机是肝肾阴虚，血热瘀毒；于伟等［5］则认为热毒、正虚、瘀血在本病发展过程中扮演主要角色。
朱方石等［6］认为虚、毒、火、瘀是病机关键。
王付民［7］强调瘀血，认为瘀血内阻既是疾病过程中主要的病理产物，也是直接损害肾脏并促进病情发展的因素。
2 分型治疗卢叶明等［8］将本病分为四型，热毒炽盛型用犀角地黄汤加减，脾肾阳虚型用真武汤加减，阴虚内热型用二至丸合大补阴丸加减，肝肾阴虚型用杞菊地黄汤合二至丸加减，在使用激素和环磷酰胺基础上辨证加用中药治疗78例，与不用中药的对照，有效率治疗组89.7%，对照组72.2%。
张正秀等［9］分为五型，热毒炽盛型用清瘟败毒饮或犀角地黄汤加减，阴虚内热型用知柏地黄汤合五味消毒饮加减，肝肾阴虚型用六味地黄汤加减，肺肾气阴两虚型用参芪丸合四君子汤加减，脾肾气阴两虚型用六味地黄汤合四君子汤加减，在使用激素和环磷酰胺基础上辨证加用中药治疗40例，与36例不用中药的对照，有效率治疗组92.5%，对照组69.4%。
王柏丁等［10］分为四型，热毒炽盛型用清瘟败毒饮加减，阴虚内热型用知柏地黄汤加减，气阴两虚型用生脉饮加味，脾肾阳虚型用真武汤加减，在使用激素和环磷酰胺基础上辨证加用中药治疗86例，与不用中药的75例对照，有效率治疗组94.2%，对照组77.3%。
狼疮性肾炎的治疗现状及进展
内容
概述 狼疮性肾炎常规治疗现状 狼疮性肾炎生物治疗进展
肾活检指征及意义
LN患者和肾脏生存时间
研究地区
纳入时间
分型
患者存活
肾脏存活
成人 西班牙
香港
香港
香港
丹麦
中国郑州
印度
沙特阿拉伯
意大利
中国南京
儿童
台湾
塞尔维亚/蒙特内格罗
埃及
印度
A.T. Borchers et al. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194
复发
缓解
肾衰竭
血肌酐 倍升
死亡
因AE中 断治疗
Jose R. Maneiro et al. Rheumatology. 2014;53:834-838.
观察性研究：LN治疗维持期 MMF与AZA相互转换
• 2001～2012年在加拿大多伦多大学Lupus clinic就诊的 SLE患者
• 从SLE患者中选取由至少使用MMF6个月转换为AZA， 或至少使用AZA6个月转换为MMF的92例患者
LN的维持治疗:MMF vs AZA
系统性回顾及荟萃分析
纳入分析的5项研究，共433例患者
Jose R. Maneiro et al. Rheumatology. 2014;53:834-838.
LN的维持治疗:MMF vs AZA
系统性回顾及荟萃分析
• MMF在复发、肾衰竭、肌酐升高方面优于AZA,但无显著差异。 • 维持缓解、死亡方面相似。 • MMF组因不良事件停药的发生率显著降低。 • MMF组白细胞减少较为罕见，胃肠道表现较常见。
5.78±3.8 5.25±4.54 0.48
2022狼疮肾炎的诊治现状与展望
2022狼疮肾炎的诊治现状与展望（全文）系统性红斑狼疮（SLE ）是一种以机体广泛免疫异常和多器官损伤为特征的自身免疫疾病, 而狼疮肾炎（LN）是SLE的常见且严重的并发症。
在我国SLE的患病率约为30~70/10万人, 近50%的SLE患者并发LN, 肾活检则发现90%以上并发LN。
LN的好发年龄在20~40岁, 30岁左右为发病高峰。
尽管目前我国LN治疗的完全缓解率已超过70%, 但复发率仍较高, 且有30%左右的患者会进展为终末期肾脏病（ESRD）, 同时LN也是SLE患者死亡的重要原因之一。
因此, LN给患者的身心健康、日常生活以及家庭带来巨大影响。
LN的诊治症状随着对SLE/LN病因及发病机制认识的深入, 最近30年来, 我国LN 患者的预后得到了极大改善, LN患者的完全缓解率不断升高。
来自中国国家肾脏疾病临床医学研究中心的回顾性研究结果显示,1994~1998 年, LN患者的完全肾脏缓解率为37.4%, 而25~2010 年期间则达到了72.9% ；在此期间, LN患者的治疗方式也发生了一定变化。
数据显示, 使用吗替麦考酚酯（MMF ）（ 10.6% Vs.20.9% ）和多靶点（0.0% Vs.22.2% ）的患者比例也增多了。
然而, LN患者的长期预后仍不尽如人意。
研究显示, 不同LN病理分型患者的ESRD 发生风险不同, 其中V型的发生率最低, 为3.3%, IV型的发生率最高, 为14.9%, IV+V型的发生率也较高, 为13.4%。
同时, 研究也发现患者的10年累积肾脏复发率仍然超过50%。
而在世界范围内，LN患者确诊5年内进展至ESRD的比例在近30年期间无明显改善。
英国数据显示，1986~2015 年期间LN患者的死亡率有上升趋势，从1986~1995 年的4.0%上升至26~2015 年的 6.3%。
此外, 与不伴LN的SLE患者相比, LN患者激素和免疫抑制剂的使用比例较高, 剂量也较大。
狼疮肾炎的治疗现状和进展
狼疮肾炎的治疗现状和进展作者：暂无来源：《家庭医学（上）》 2019年第9期博士莫志超（中国香港屯门医院中国香港 999077）郭欣/整理（广东省第二人民医院广东广州 510310）肾脏是狼疮最常见、最严重的受累脏器，21%~65%的患者可发生狼疮肾炎，40%~82%可在病程中出现肾脏受累。
2013年Mok CC等统计了1999~2008年37家公立医院系统性红斑狼疮患者，发现无肾炎的狼疮患者标化死亡比（校正年龄和性别）为4.8，而存在肾炎的狼疮患者标化死亡比可达9.0。
可见肾脏受累会增加狼疮患者的死亡风险。
目前狼疮肾炎的治疗分为三个阶段：诱导缓解阶段（疾病缓解为目标）、巩固治疗阶段（进一步降低活动度）、维持阶段（防止复发）。
治疗的长远目标为保留肾功能，阻止进展为终末期肾病。
过去几年里，不同的医学学术组织都制定了关于狼疮治疗的指南。
但从不同的指南可以看出，我们可以选择治疗的药物并不多。
美国风湿病学会（ACR）、欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和亚洲合作网络关于增殖型狼疮肾炎诱导缓解治疗，都提到使用了环磷酰胺（CTX）或免疫抑制剂霉酚酸酯（MMF），但因亚洲人对于霉酚酸酯的不良反应，亚洲合作网络指南建议的霉酚酸酯用量（1.5~2克/日）比较低。
Aspreva狼疮治疗研究共纳入370位III/IV/V型狼疮肾炎患者，分为两组进行诱导治疗，均以泼尼松龙60毫克/日初始治疗，然后两组分别以环磷酰胺、霉酚酸酯治疗，之后泼尼松龙逐渐减量。
研究结果发现，黑人、西班牙人和拉丁美洲人的霉酚酸酯疗效优于静脉环磷酰胺，但亚洲人用环磷酰胺疗效更好；在安全性评价方面，不良事件和严重不良事件霉酚酸酯和环磷酰胺没有差异。
但霉酚酸酯组死亡和停药的人数更多。
该研究中霉酚酸酯组共9例死亡，7例来自中国患者，这可能与霉酚酸酯剂量偏大、缺乏就医途径有关。
学术界在这方面仍有争议，有待进一步研究。
钙调磷酸酶抑制剂（CNI）在狼疮肾炎的应用也是目前关注的热点。
狼疮性肾炎的病理和治疗进展
❖ 产科诊断
▪ 重度妊高症-先兆子痫
❖ 产科治疗
▪ 硫酸镁解痉、降压、利尿
• ——疗效不佳
▪ 孕中期引产
❖ 进一步检查
▪ ？？？
STEP-1
STEP-2
▪ V+III ▪ V+IV
❖ LNIV
病例二的教训
❖M22 LN1年 LN-IVG（A) ❖ 初发初治：经典方案 ❖ 持续不完全缓解：经典维持方案+ACEI ❖ 复发加重：血浆置换，IVIG，甲强冲击，MMF，爱
若华等
举例四
❖女 42 LN IV +V 2年 ❖ 经激素和CTX（9g）治疗病情缓解
STEP-2
STEP-2
❖ 疗效
▪ 尿200-300ml/d，BP180/110mmHg，反复发作心衰； ▪ 眼底：视乳头水肿，后极可见出血、大量黄白色渗出； ▪ 透前肌酐526.1umol/L，24小时尿蛋白4.72g； ▪ Hb77g/L, PLT 129×109/L; Alb 27g/L；
STEP-3 我院门诊
▪ NS------24小时尿蛋白2g, ALB 正常，cr 68 ▪ 补体正常，dsDNA(-) ▪ 血压正常
❖ 目前用药：
▪ Pred 10mg/d; AZA 50mg/d
重症狼疮肾炎的治疗
❖ 关于IV+V和多靶点治疗 ❖ 关于合并ARF的狼疮肾炎 ❖ 关于狼疮肾炎治疗的个体化 ❖ 关于狼疮肾炎严重合并症的预防
流行性 出血热
恶性 高血压
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❖ IⅤ型LN治疗金标准。
❖ 早期用药，个体化，注意累计总量
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细胞毒类药物
传统用法
临床狼疮活动指数增高，尿蛋白及血尿较明显时小 剂量糖皮质激素加用CTX
CTX脉冲疗法
➢NIH方案：CTX0.5～0.75G/M2 Qm，连用3～6次
❖难治LN-NS ❖剂量与血药谷值监测毒副作用
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FK506（Tacrolimus，Prograf） ➢与 CSA 异同 ➢用药剂量与血药谷值监测
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MMF （Mycophenolate mofetil、Cellcept ）
APC B Cell
抗原
Th
淋巴因子
激 活
T Cell
狼疮性肾炎治疗现状和进展
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1
SLE疾病特点和发病率 SLE发病机制 LN致病特点
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2
LN病理类型（WHO分类）
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3
LN病理与临床联系
❖Ⅰ、 Ⅱa多处于狼疮非活动期。
❖Ⅱb约50%狼疮活动，罕有肾综，肾功能多正常 （80%）
❖Ⅲ 多为局灶病变
❖Ⅳ 为弥漫性改变(毛细血管襻受累>50%),常处 于狼疮活动期，尤以Ⅳ型，出现ARF与肾外器官 受累。
9
糖皮质激素
LN治疗首选，疗效与病理类型密切相关：
❖ 初始剂量要足减药要慢、维持时间要长
❖ MP冲击疗法
❖ Ⅰ～Ⅲ型 无明显狼疮活动者 MTX/抗疟药
狼疮活动
鸡尾酒方案
❖ Ⅳ、Ⅴ型 临床NS 联合用药（糖皮质激素
+CTX）
❖ 单纯Ⅴ型 Ⅵ型 疗效较差
❖ 注意严重付作用
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10
细胞毒类药物
CTX和Leukeran： ❖ 作用于免疫系统定向干细胞S期，抑制细胞
侵蚀性，累及≥2个外周关节，
有典型的压痛，肿胀或水肿。
皮疹、粘膜溃疡、脱发
新发的，或旧有的加重。
心包炎——胸膜炎
心包摩擦音等心包炎证据，
胸膜摩擦音、胸痛或胸积液。
癫痫、精神症状、器质性脑病
需除外药物性或代谢性因素。
血管炎
皮肤或指端溃疡，或病理证实
为血管炎。
眼底检查
絮状沉淀。
实验室检查
狼疮细胞
阳性
白细胞减少
➢ 剂量 ➢ 副作用
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Azathioprine（Aza. Imuran）
❖ 嘌呤合成 抑制剂
❖ 对T细胞作用>B细胞，在CTX诱导后 再用于LN Ⅳ型
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LN的其他治疗方案
❖ Iv Ig 大剂量短期使用
❖ PE与IAI疗法
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造血干细胞移植（HSCT）
ABMSCT Burt Marmont （1997）
SLE 能治愈吗？（Euler）
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19
生物制剂干预
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20
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后，改为每3月1次，疗程2年
➢改良脉冲方案：8～12mg/kg.d Qd×2 两周1 次狼疮活动Qom，无狼疮活动Q3m总疗程2年
➢联合治疗方案（激素+CTX）
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Cyclosporin A来自❖选择性和可逆性地抑制Th细胞和细胞因子 （如IL-2等）
❖激素+CSA与激素+CTX总体疗效相似， 但CsA能获早期疗效，能缩短初始治疗期
自身抗体
免疫介 导器官 破坏
IMPDH MPA
MMF
RNA
DNA
嘌呤核苷酸
鸟嘌呤核苷酸 医学ppt
从头合成途径
旁路途径 细胞外嘌呤
15
MMF
➢ 初治性、难治性合并有血管炎LN Ⅳ型、活动 性的LN Ⅴ型、Ⅲ型 明显疗效（RCT重复肾 活检）
➢ MMF+糖皮质激素是治疗弥漫增生性和活动 性LN的有效手段
<3×109/L
血尿
尿RBc≥5/HP。
蛋白尿
新发的或近期加重的。
血沉降加速
应排除其它原因所致者。
C3，CH50降低
低于正常值的两倍标准差。
抗ds-DNA抗体
医学ppt Farr氏法≥25%。
6
病理组织学活动和慢性化指数（一）
活动性指标： ❖ 细胞增殖 ❖ 纤维素样坏死、核碎裂 ❖ 细胞性新月体 ❖ 透明样血栓、白金耳样改变 ❖ 中性粒细胞浸润， ❖ 肾小管间质淋巴——单核细胞浸润。
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7
病理组织学活动和慢性化指数（二）
慢性化指标： 肾小球硬化 纤维性新月体 肾小管萎缩，肾间质纤维化 肾内血管硬化。
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8
LN 治 疗 现 状 及 其 进 展
治疗途径： 抑制炎症反应：糖类皮质激素 减少免疫复合物的产生：免疫抑制剂 造血干细胞移植 生物制剂干预
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❖ SLAM（Systemic Lupus Activity Measure）
❖ LACC（The Lupus Activity Criteria Count）
❖ NYHSS（The New York Hospital for Special
Surgery System）
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项目
标准
关节炎
❖Ⅴ 注意寻找狼疮活动证据
病理类型的转化
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狼疮活动的判断
国际常用的几种指数：
❖ BILAG（The British Isles Lupus Assessment Group Scale）
❖ SLEDAI（The University of Toronto SLE Disease Activity Index）