第三章 5-胶囊剂

注意：下列情况不宜制成胶囊剂： ①药物的水溶液或乙醇溶液，因能使胶囊壁溶化； ②易溶性、刺激性药物，胶囊崩解后使局部药物浓度 过高而刺激胃粘膜； ③易吸湿、易风化的药物，前者可使胶囊壁软化，后 者使胶囊壁干燥脆裂。
（二）胶囊剂的分类
胶囊剂主要分为硬胶囊、软胶囊和肠溶胶囊。 多供口服用。
硬胶囊 （hard capsules）
容积（ml） 0.75
说明:
空胶囊呈圆筒状，系由帽和体两节套合。
囊体应光洁、色泽均匀、切口平整、无变形、无异臭。
松紧度、脆碎度、崩解时限（10分钟内全部溶化或崩解） 应符合规定。
贮存环境不宜超过37℃，相对湿度不超过50%，即应密 闭，臵阴凉干燥处保存。
2. 内容物、填充与生产设备
（1）内容物与填充 粒度大小 均匀的粉末 内 容 物
混悬液常用的分散介质有PEG400或植物油。
在油状介质中通常需加入10%～30%的油蜡混合物 作助悬剂，确保在填装软胶囊时药物的均匀分散状 态，使剂量准确。
氢化植物油1份、蜂蜡1份，熔点 为33～38℃的短链植物油4份
以PEG400作分散介质，可用1%～15% PEG4000～ 6000为助悬剂，常加入5%～10%甘油或丙二醇改善 对囊壁的硬化作用。 为提高生物利用度，使药物能均匀地分散在介质中， 需将药物粉碎（小于100µ ｍ），并在填装前用胶体磨 研磨均匀。
有报道将肠溶丙烯酸树脂加至蒸馏水中，以无机碱调pH 值7~8，使丙烯酸树脂完全溶解，再加入明胶，水浴溶 化制成混合胶液，用囊模蘸制成肠溶胶囊；也可用囊模 蘸取混合胶液制成毛胚，再包一层丙烯酸树脂制成肠溶 胶囊。
（二）软胶囊剂的制备
1. 囊壳的组成
软胶囊囊壳具有弹性与可塑性，囊壳主要含明胶、增 塑剂（甘油）、防腐剂、遮光剂和色素等成分。 明胶的动力强度230～255勃鲁姆克，黏度在4.3～ 4.7mPa•S。对引湿性强的药物应采用冻力强度高、黏度 小的明胶液，明胶的含铁量应在15ppm以下，以免引起 铁敏性药物变质。
注意：
（1）含低分子量的水溶性和挥发性的有机化合物 （如乙醇、酸、胺以及酯等），均能使囊壁软化或 溶解；醛类可使明胶固化变性；乳剂与囊壁接触后 因失水而使乳剂破裂，囊壁变软。因此上述情况不 宜制成软胶囊剂。 (2) 由于酸性液体内容物会使明胶水解而泄漏，碱 性液体能使囊壳溶解度降低，因此内容物pH控制在 2.5～7.0为宜。
以前肠溶胶囊的制备多采用甲醛浸渍法处理，使甲醛与 明胶起缩聚反应，形成甲醛明胶，由于明胶分子中的氨 基已被缩合，故与酸无结合能力而不溶于胃液，但仍含 有羧基，故能在肠液的 碱性介质中溶解而释药。但这类 产品在贮存期内，残留的甲醛会继续反应，而导致使用 时产品的 肠溶性不合格，有人加入硅油以锁住明胶分子 的功能基团，使缩合反应只能在有限的 范围内进行。
等电点是明胶很重要的物理化学性能之一。当明胶处 于等电点pH值时，许多物性都发生变化，如黏度、溶胀 性、沉降性等都处于最低值，这对明胶生产和应用有特 殊意义。 胶原不同，所得明胶的物理性质有较大差异。以骨骼 为原材料制成的明胶，质地坚硬，性脆，且透明度差； 而以猪皮为原料制得者，可塑性与透明度均好，常将两 者混用。 制备胶囊壳的明胶除应符合药典规定外，还应具有一 定的黏度、冻力强度等要求。
（2）空胶囊的制备
空心胶囊的生产一般由自动化生产线来完成。 溶胶 蘸胶 切割 干燥 拨壳
整理
生产环境的温度应为10～25℃，相对湿度为35%～ 45%，空气净化度10000级。空胶囊可用10%环氧乙 烷与90%卤烃的混合气体进行灭菌，并用食用油墨在 其表面印字。
空胶囊的号数与容积 空胶囊号数 0 1 0.55 2 0.40 3 0.30 4 0.25 5 0.15
二、胶囊剂的制备 （一）硬胶囊剂的制备
辅 料 药 物 粉 碎 过 筛 混 合 粉 末 空胶囊
制 粒
填 充
封 口
硬胶囊剂制备工艺流程
胶 囊 剂
1. 空胶囊的制备
（1）空胶囊的组成
明胶
制备空胶囊的主要材料
甘油、山梨醇、纤维素衍生物 （CMC-Na、HPC）等，以增 加空胶囊的可塑性和韧性 食用着色剂，使产品美观、 易于识别、保护光敏药物 氧化钛、硫酸钡 或沉降碳酸钙等 十二烷基硫酸钠，使胶液表面张 力降低，模柱湿润均匀，空胶囊 厚度适中，并可增加光泽度 二甲基硅氧烷，调节胶囊壳的强 度，改善其抗湿性与抗酶作用
囊壳弹性与干明胶、增塑剂（甘油、三梨醇或二者的 混合物）、水的重量比例有关。
干明胶：甘油：水以1:（0.4 ～0.6）:1为宜。
2. 内容物的性状与要求
（1）软胶囊中可以填装各种油类以及对明胶无溶 解作用的液体药物及药物溶液，液体药物含水量 不应超过5% 。 （2）可填装药物混悬液，少数为固体物。当药物混 悬在与水混溶的介质中时，可在胃中迅速分散，吸 收面积大；当药物混悬在油性介质中时，因药物被 油性介质包裹，药物的溶出可能会受到影响。
将药物或药物加适宜辅料 制成均匀粉末或颗粒充填 于空心胶囊中的胶囊剂。
将一定量的液体药物，或将固 体药物溶解或分散在适宜赋形 剂中，再密封于球形或椭圆形 的软质囊材中的胶囊剂。 将硬胶囊或软胶囊用适宜的 肠溶材料制备而得，或药物 经肠溶材料包裹后充填于胶 囊而制备的胶囊剂。
软胶囊 （soft capsules）
使用非锁口式胶囊时，封口常用材料是与制备空胶囊 时相同浓度的明胶液（明胶20%、水40%、乙醇40%）；
也可将加热金属棒压于囊帽，使囊帽与囊身融合，即 点封；或用锁口胶囊卡封，或用声封系统声封。
（2）填充设备
柱塞
颗粒
胶 囊
胶 囊
a
a
胶 囊
胶 囊
b
b
c
c
填充管 柱塞
填充管 柱塞 长
长 高
d
单位量粉粒
喷头 冷却液状石蜡出口 胶囊出口 胶囊收集器
冷却管 冷却箱 液状石蜡 贮 箱
胶液的制备 取明胶量1.2倍的蒸馏水及胶水总量 25%～30%（夏季酌减）的甘油，水浴加热至70～ 80℃，混匀，加入明胶搅拌，熔融，保温1～2小时， 静臵待泡沫上浮，保温过滤，备用。 明胶液处方组成: 明胶:甘油:水=1:0.3～0.4:0.7～1.4 制胶丸 将药液与明胶液经滴丸机喷头滴入冷却液（如液状石 蜡、植物油、硅油等）中，并由收集器收集。
流动性差的，可以加适量 润滑剂、助流剂、稀释剂
微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石 粉、二氧化硅、干燥淀粉、 微晶纤维素、蔗糖粉等
颗粒、普通小丸、 速释小丸、缓释 小丸、控释小丸 颗粒与微丸的流动 性好，分剂量准确
硬胶囊剂中药物填充常用容积控制，而药物的密度、 形态、大小等不同，所占容积差异很大。
选择空胶囊规格时，先测定待填充物料的堆密度，根 据应装剂量计算其所占容积，以确定空胶囊的大小。 结合规定剂量所占容积进行试装，选择最小空胶囊， 注意物料填充的松紧度应适中。 药物填充完毕，即套胶囊帽，目前多使用锁口式胶囊， 密闭性良好，不必封口；
3. 软胶囊剂的制备方法
滴制法
压制法
（1）滴制法
将明胶溶液与油状药物通过滴丸机的喷头使两种液 体按不同速度喷出，明胶液将定量的油状液包裹后， 滴入另一不相混溶的冷却液中，明胶液因表面张力 而形成球形，并逐渐凝固。
鱼肝油 贮 箱
定量控制器
明胶液 贮 槽
滴 制 法 生 产 胶 丸 示 意 图
喷 头 放 大
d 胶囊
胶囊
硬胶囊药物填充机的类型
a、b型：有机械措施，如螺丝钻、柱塞上下运动填 充，适合于不易分层、复方组分或流动性稍差的物 料； c型：自由流入式填充，适合颗粒状、流动性好的物 料； d型：预制后填充，适合于聚集性强的针状结晶或易 吸湿的物料，如乙酰水杨酸加微晶纤维素后制成小 丸，再填充于空胶囊中。
增塑剂
胶囊壳的 主要成分
尼泊金类 （对羟基 苯甲酸酯 类）
着色剂 遮光剂 防腐剂 表面活性剂 硅油
明胶为动物的皮、骨、腱与韧带中含有的胶原，经部 分水解提取而得的一种复杂的蛋白质。 明胶的理化性质随胶原的来源、提取工艺等条件的不 同而异。酸法水解制得的明胶定为A型明胶，等电点 pH7～9； 碱法水解制得的明胶B型明胶，等电点 pH4.7～5.2。两者对空胶囊的性质没有明显的影响。 明胶具有两性聚电解质的特性，分子链中含有带正电 的基团和带负电的基团，在电场中明胶分子会发生移动。 酸性溶液中，明胶分子表现为碱性，偏于带正电，在电 场中向负极移动；碱性溶液中，偏于带负电而向正极移 动。当溶液处于某一PH值时，明胶分子所带的正负电 荷相等，在电场中不发生移动，此时溶液的PH值即为 明胶的等电点。
冻力强度与黏度是影响空胶囊质量的两个主要指标。 黏度：明胶分子量愈大，黏度愈大。黏度过大，制得的 空胶囊厚薄不均，表面不光滑；黏度过小，干燥需时间 长，壳薄而易破损；一般黏度控制在4.3～4.7mPa•S。 冻力强度(Bloom strength)：指明胶溶液冷却凝成胶冻后 的硬度，可反映胶的坚固度或拉力。明胶的质量越纯， 分子量越大，含水解产物越少，其冻力强度越高，所制 成的空胶囊具有较坚固的拉力与弹性。供制备胶囊壳的 明胶，其动力强度不应小于240勃鲁姆克。 生产上每批原料与水解程度上的差别，产品质量难以 完全一致，因此，常以骨胶、皮胶、酸水解产品、碱水 解产品混合投料使用，使之稳定。
（2）压制法
将明胶、甘油与水制成胶板， 再将药物臵于两块胶板之间 经钢模压制而成
•药液由填充泵经导管至楔形注入器，定量注入胶板之 间，向前转动中被压入模孔、轧压、包裹成型，剩余 的胶板即自动切断分离。
•胶板在接触模孔的一面需涂润滑油，所以用石油醚洗 涤胶丸，再于21～24℃，相对湿度40%条件下干燥。
自 动 旋 转 轧 囊 机 示 意 图
（三） 肠溶胶囊剂的制备 将硬胶囊或软胶囊用适宜的肠溶材料 制备而得，或药物经肠溶材料包裹后 充填于胶囊而制备，药物在肠道内崩 解、释放、吸收的胶囊剂。 肠溶硬胶囊剂：