术后肠梗阻机制

术后肠梗阻的发生机制研究进展【摘要】术后肠梗阻是外科手术后最常出现的并发症之一。

如何正确的认识其发生机制，对于临床的诊断、治疗及预防都将起着积极的作用。

大量文献资料显示术后肠梗阻与术后神经发射抑制、炎症反应与药物作用有关。

【关键词】术后肠梗阻；机制术后肠梗阻（postoperative ileus，POI）是指因手术（腹部或非腹部手术）而引起的术后胃肠动力障碍性疾病。

中文文献中常称之为术后炎性肠梗阻、术后麻痹性肠梗阻等。

通常情况下，麻醉及手术后胃肠动力会经历一个功能障碍阶段，通常2~4天，有些情况下会长达7天以上。

其持续时间长短与手术创伤的程度（尤其是结肠手术）、麻醉用药情况、术后疼痛、炎性反应及应激等多种因素有关[1]。

POI几乎发生于每个腹部手术后患者，明显延长了患者术后的康复时间，增加了住院费用。

近年来有关POI发生机制的研究取得了很大的进展，对临床预防和治疗产生了积极的作用。

本文就POI的发病机制研究作一综述。

POI的发生可分为两个时期，其病理生理学机制不尽相同[2]。

第一期（早期）大约发生于手术开始到手术后3小时，主要由神经反射机制介导。

第二期开始于术后约3~4小时，持续时间较长，主要由炎症机制介导。

此期对胃肠动力影响较大，是临床预防和治疗的重点和难点。

1 神经机制神经反射抑制胃肠运动是POI的首要原因[3]。

胃肠的神经支配包括固有的肠神经系统（enteric nervous system，ENS）和外来神经系统（extrinsic nervous system）两大部分。

两者相互协调，共同调节胃肠功能。

胃肠外来神经系统包括交感神经和副交感神经，中枢神经系统也通过外来神经参与调节胃肠功能。

交感神经兴奋抑制胃肠动力，并使腺体分泌减少。

副交感神经包括迷走神经和盆腔神经，副交感神经兴奋促进胃肠动力和腺体分泌。

这是胃肠动力调节的主要生理机制。

手术、应激及术后疼痛等信号通过肠粘膜感受器、感觉神经纤维等传入肠神经节及脊髓中枢，从而对POI的发生和持续产生影响。

ENS在调节胃肠运动中起着重要作用。

它是由存在于消化道管壁内无数的神经元和神经纤维组成的复杂神经网络，包括感觉神经元、运动神经元及中间神经元，其释放的神经递质作者单位：400042 重庆，第三军医大学大坪医院野战外科研究所普通外科通讯作者：童卫东tongweidong@和调质种类繁多，几乎所有中枢神经系统中的递质和调质均可存在于内在神经元中。

ENS是一个完整的、可以独立完成反射活动的整合系统，但同时接受外来神经的调节。

研究表明，低阈值刺激可激活脊髓水平的初级肾上腺素能抑制通路，即内脏神经感受器将信号传入脊髓，同时脊髓传出神经纤维，释放抑制性肾上腺素能神经递质去甲肾上腺素（Noradrenaline，NA）到胃肠道，从而抑制胃肠蠕动。

而高阈值刺激尚可诱发下丘脑高级水平的神经通路，即信号可进一步传入到下丘脑，激活下丘脑-脑桥-延髓通路，刺激释放促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone,CRH），进而促进NA的释放。

此外，迷走神经刺激分泌释放NO、VIP等抑制性神经递质及降钙素基因相关肽（Calcitonin gene-related peptide，CGRP）的释放，亦可抑制胃肠道的运动[4-6]。

交感神经、副交感神经、ENS的反射调节最终通过胃肠激素及多种肠神经递质的共同作用导致术后胃肠动力障碍。

但这一神经调节过程在术后仅是一个短暂的过程，并不能完全解释术后3-5天，甚至更长的术后梗阻过程。

因此必定存在其它机制参与了术后肠梗阻的发生过程。

2 炎症机制2.1 炎症反应在POI中的作用研究证明，术后胃肠道及腹腔炎性反应，尤其是炎性介质的作用是POI的关键原因[7]。

Kalff等人发现POI的持续时间主要取决于肠肌层内的炎症程度，并推测手术操作激活了肠道巨噬细胞。

巨噬细胞静止时定居于肠肌层浆膜侧，它们激活后可导致白细胞的聚集，并导致细胞因子和趋化因子的释放[8-10]。

The FO等人报道术前使用抗体或寡聚核苷酸对抗细胞间粘附分子-1(Inter-Cellular Adhesion Molecule-1，ICAM-1）阻止白细胞的移动，可保护正常的神经肌肉收缩功能[11,12]。

这亦证明了炎症反应在POI中所起的关键作用。

研究表明，腹腔肥大细胞和肠道巨噬细胞共同在术后炎症调节中起着重要作用[13]。

在啮齿类动物可观察到术后早期腹腔肥大细胞释放增多，随后一些细胞因子和趋化因子的释放如TNFα、IL1β和IL6、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等。

在手术病人，亦可发现手术早期时肥大细胞的激活及细胞因子的释放，这可能是炎症反应的第一步。

这可导致肠壁渗透性增加，从而导致细菌及细菌产物的移位。

随后，肠内巨噬细胞在转录因子磷酸化的作用下被激活，上调炎症基因，促进细胞因子和趋化因子的分泌，包括内皮粘附分子的上调和白细胞的迁移等。

2.1.1肥大细胞的激活肥大细胞不仅参与全身固有的免疫系统反应，且在腹腔粒细胞循环和抵御细菌感染中有重要作用。

肥大细胞缺失的小鼠其术后肠道炎症及白细胞浸润都明显减少[14]。

目前术后腹腔肥大细胞的激活机制尚不完全清楚。

在肠道浆膜和肠系膜中，临近血管的肠壁内均可找到肥大细胞，常为2个或3个，尤其在传入神经纤维附近（<25um）。

对肠系膜肥大细胞进行解剖定位后发现，它贴紧肠系膜血管，因此肥大细胞很容易进入肠系膜血管。

肠道手术后，神经刺激释放的神经肽等神经递质可直接激活肥大细胞，可释放多种细胞因子和趋化因子，释放出血管活性物质进入血液，肠粘膜渗透性增加，允许细菌及其产物进入肠道淋巴系统，并可和巨噬细胞的Toll样受体（Toll-like receptors，TLR）结合，从而激活巨噬细胞。

术前用荧光标记肠内细菌脂多糖类物质(Lipopolysaccharides ，LPS)，术后可观察到荧光物质通过粘膜到达肠壁的移位。

这种渗透性的增加仅发生在手术操作后3~4小时内的一个短暂时间内。

一旦这些荧光物质进入肠壁，它们则被定居的巨噬细胞所吞噬或被淋巴系统转移至淋巴结[15]。

这表明肥大细胞的激活可引起下一阶段的炎症反应，即激活巨噬细胞。

2.1.2巨噬细胞的激活术后巨噬细胞激活引起的炎症反应是引起POI的重要原因之一，其中多种炎症介质起着重要作用。

POI的程度与肠内炎症反应的轻重有着密切关系。

Kalff等人首次阐述了巨噬细胞激活后促进肠道炎症反应的作用[9,10]。

在肠粘膜层、粘膜下层及肌层外都密集分布着多种巨噬细胞。

肠道手术激活巨噬细胞后可释放多种细胞因子和炎性介质，并可吸引白细胞向肠肌层的迁移。

白细胞向肌层迁移开始于约术后3小时，直至术后24小时。

这些白细胞的聚集及巨噬细胞的激活可促进诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶2（COX-2）产生大量的一氧化氮（NO）、前列腺素（PGs），这可影响肠道平滑肌细胞的收缩。

此外，PGs激活可增强脊髓传入神经信号，通过神经机制强化更为广泛的肠梗阻。

在巨噬细胞受损的动物，其体外的空肠环行肌功能和胃肠运动功能均接近正常[16]。

在巨噬细胞缺失的动物其炎症介质的释放将减少，并可降低白细胞至肌层的聚集[17]。

这进一步阐述了巨噬细胞在POI中的重要作用。

巨噬细胞的激活机制可能有以下几种：1）肠道组织损伤可促进损害相关分子模式（Damage associated molecular pattern molecules，DAMPs）的释放[18]，如ATP，ATP是肌层巨噬细胞一个有力的激活分子。

2）Toll样受体( Toll-like receptors, TLRs)的激活。

TLRs是一个主要分布于炎症细胞的识别病源分子的受体超家族,其中TLR4在正常肠黏膜上皮呈低表达，它是革兰阴性菌及其细胞壁成分脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)识别的主要受体。

当细菌或细菌产物的移位时，TLR4便可和LPS结合活化髓样分化因子88 (myeloid differentiation factor 88, MyD88)依赖性和非依赖性两条信号途径;前者活化丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated p rotein kinase,MAPK)和核因子-κB ( nuclear factor kappa B,NF-κB)信号通路,后者活化NF-κB和干扰素调节因子-3 ( IFN regulated factor-3, IRF3)信号通路。

通过这些信号途径TLR4诱导炎症细胞释放炎症因子，如TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8等,其中TNF-α又可诱导IL-1、IL-6、IL-8的生成,还可激活巨噬细胞、白细胞,促进血小板激活因子、NO、前列腺素和白细胞三烯等的产生,它们相互作用引起炎性介质过度释放,产生炎性因子的级联反应,加重组织器官的损害,严重时产生全身炎症反应综合征(SIRS) 。

在Toll样受体4（TLR4）敲除的动物，术后2小时内小肠的平滑肌收缩能力受损将减少[19]。

3 炎症机制与和神经机制的相互作用在很多炎症模型中，受损的肠道神经肌肉收缩功能取决于炎症的程度[20]。

而在POI，巨噬细胞激活后主要通过iNOS和COX-2活性的上调和白细胞的浸润抑制了肠道平滑肌的收缩能力。

阻断iNOS和COX-2后可观察到肌条的正常收缩，相似的结果在iNOS和COX-2缺失的小鼠模型亦可观察到[21-23]。

这表明NO、PGs，包括PGE2在炎症肠段及神经肌肉功能中所起的作用。

POI是术后整个肠道运动的减弱，包括没有接触手术的区域，因此必定存在其他机制参与到炎症过程中。

在小鼠POI模型中，小肠手术可引起未接触手术的胃排空延迟。

而使用神经节阻断剂胍乙啶（guanethidine）和六烃己胺（hexamethonium）阻断胃的抑制性神经传入后可观察到正常的胃排空现象。

这表明局部的炎症反应激活了一种肾上腺素能抑制性通路，促使整个胃肠道的抑制性运动反射，导致整个胃肠道运动功能的紊乱。

在术后肠道炎症反应后24小时，可观察到脊髓、脑干中c-fos表达的增加和脊髓传入神经活动的增加[24]，在POI，局部的炎症反应可能通过激活抑制性肾上腺素能神经通路来抑制未接触手术区域的胃肠运动，从而影响其它胃肠道神经肌肉的功能。

这表明肠道炎症和神经反射之间有着密不可分的相互作用。

4 手术麻醉及相关药物的作用研究表明，麻醉剂及镇痛剂，尤其是阿片类药物的使用可减缓胃肠动力（通过u阿片类受体）。

激活内源性或外源性μ受体均可抑制胃肠道动力，因此阻断阿片受体的胃肠道周围效应可促进POI恢复。