多黏菌素的研究进展及临床应用
多黏菌素异质性耐药的研究进展及临床意义
文章编号：1001-8689(2020)11-1103-06多黏菌素异质性耐药的研究进展及临床意义傅豪 罗琦霞 肖永红*(浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室，杭州 321008)摘要：由于抗菌药物的大量使用，细菌的耐药性不断产生。
如今，多黏菌素已成为抗多重耐药菌，尤其是碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染的最后一道防线药物。
然而近几年来关于多黏菌素耐药的报道不断增加，并且已有研究发现多黏菌素的异质性耐药现象。
异质性耐药是细菌由敏感到耐药的中间过程，常规的临床检验无法有效检测出异质性耐药，这对临床治疗用药造成了巨大的威胁，造成患者的反复感染和用药失败。
但对其机制的研究较少，目前发现的主要与染色体上脂多糖(LPS)相关基因的突变，耐药基因的不稳定扩增和外排泵系统有关。
本文总结了细菌异质性耐药，尤其是多黏菌素异质性耐药的研究及其临床意义。
关键词：多黏菌素；异质性耐药；机制；临床意义中图分类号：R978.1 文献标志码：AResearch progress and clinical significance of polymyxin heteroresistanceFu Hao, Luo Qi-xia and Xiao Yong-hong(State Key Laboratory for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases, the First Affiliated Hospitalof Zhejiang University Medical College, Hangzhou 321008)Abstract Due to the extensive use of antibiotics, bacterial resistance is constantly emerging. Nowadays, polymyxins have become the last-resort to defend against multidrug-resistant bacteria, especially carbapenem-resistant Gram-negative bacteria. However, in recent years, there are more and more reports about polymyxin resistance, and the heteroresistance of polymyxins has been found to be a severe situation. Heteroresistance is the intermediate process from sensitivity to drug resistance. Routine clinical tests cannot effectively detect the heteroresistance, which poses a huge threat to the clinical treatment of drugs, resulting in repeated infections and drug failure. However, there are few researches on its mechanism. At present, it is mainly related to the mutations of LPS related genes on chromosomes, the unstable amplification of drug-resistant genes, and the efflux pump system. In this paper, we summarize the related research of bacterial heteroresistance, especially heteroresistance of polymyxins and its clinical significance.Key words Polymyxins ; Heteroresistance ; Mechanism ; Clinical significance收稿日期：2019-11-11基金项目：国家重点研发计划(No. 2017YFC1600100)；国家自然科学基金(No. 81702040)作者简介：傅豪，男，生于1997年，在读硕士研究生，主要研究方向为多黏菌素耐药机制的研究，E-mail:189*****************通讯作者，E-mail:*********************自1928年青霉素问世以来，抗菌药物的使用已成为现代医疗的重要手段，能有效治疗细菌感染的患者，延长免疫力低下患者的生命。
多粘菌素的临床应用
目录
背景介绍
多粘菌素的 临床应用
多粘菌素B 和E的区别
小结
1 背景介绍
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➢ 多粘菌素（又称粘菌素）类抗生素是从多黏芽孢杆菌培养液中分离出的一类多肽类抗生素， 有多粘菌素A、B、C、D、E5种，获准临床应用的是多粘菌素B和E的硫酸盐和甲磺酸盐。
➢ 多粘菌素类抗生素于20世纪40年代后期被开发上市，主要用于革兰阴性菌、尤其是铜绿假单 胞菌所致感染的治疗。
多粘菌素通过与细胞膜磷脂结合并破坏细胞膜结 构而达到抗菌作用
——袁莹,等.多粘菌素B和E:如何选择[J].中国感染控制杂志,2017.
多粘菌素类抗生素的抗菌谱窄，仅对革兰阴性需氧菌（除变形杆菌外）具有较强的抗菌活性， 且临床上出现的这些细菌的大部分耐药菌株也对其高度敏感，但革兰阳性菌、真菌、革兰阴性 球菌对多粘菌素类抗生素耐药。
——2019年多粘菌素最佳使用方法的国际共识指南
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➢ 碳青霉烯耐药绿脓杆菌（CRPA）感染 1. 对于侵袭性CRPA感染，应该选择多粘菌素B或粘菌素联合一种或多种药物，且该药MIC对
病原菌易感（最佳实践建议）。 2. 如果CRPA感染，当第二种MIC显示敏感的药物不可获得时，我们推荐使用粘菌素或多粘菌
(~4.1 mg 粘菌素活性)，而多粘菌素B的成人推荐剂量为5万IU。 4. 根据《热病（第46版）》，多粘菌素B脑膜炎鞘内注射剂量为5mg/d×3~4d，然后
qod×2W以上；多粘菌素E脑膜炎鞘内或脑室内剂量为10mg/d。
——2019年多粘菌素最佳使用方法的国际共识指南
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1. 肾毒性和神经毒性是多粘菌素最常见的不良反应，也是限制多粘菌素临床应用剂量的主要因 素。
中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识(2021全文版)
中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识（2021全文版）摘要多黏菌素类抗菌药物问世于20世纪50年代末，后来因同样有效但更安全的新药不断问世而逐渐淡出临床。
到了20世纪80年代，随着多重耐药革兰阴性菌的增多，此类药物重新受到重视而重返临床。
但由于其上市时间早，至今仍有许多问题给临床造成困惑。
因此，由中国医药教育协会感染疾病专业委员会牵头，联合多学科相关领域著名专家与权威学术组织共同编写本共识，全文以问答的方式展示，分为11个部分，37个问题，10条推荐意见，希望为临床医生合理应用多黏菌素类药物提供切实可行的参考。
多黏菌素类抗菌药物问世于20世纪50年代末，当时主要用于耐药铜绿假单胞菌感染的治疗。
后来因同样有效且安全性更好的新药不断问世，此类药物逐渐淡出临床。
到了20世纪80年代，因多重耐药（multi-drug resistance，MDR）革兰阴性菌的增多，具有特殊抗菌机制的多黏菌素类药物重新受到重视而重返临床。
到目前为止，虽不断有各种新的治疗MDR革兰阴性菌感染的新药产生，但多黏菌素类药物的临床应用价值仍无法取代。
因上市时间早，多黏菌素类药物没有经历过现代药物开发过程中的各种严格验证，至今仍有许多问题给临床医师和药师们造成困惑。
因此，由中国医药教育协会感染疾病专业委员会牵头，联合多学科相关领域著名专家与权威学术组织共同编写本共识，在充分参考国内外此类药品循证医学和临床应用的基础上，历经一年多时间，反复讨论，九易其稿，最终成文。
其主要目的是为临床医生合理应用多黏菌素类药物提供切实可行的参考。
一、共识的背景问题1：多黏菌素类药物为什么会重新回归临床？多黏菌素类抗菌药物主要包括硫酸多黏菌素B（polymyxin B sulfate）、多黏菌素E甲磺酸钠（polymyxin E methanesulfonate sodium）和硫酸多黏菌素E（polymyxin E sulfate）。
该类药物于20世纪50年代末开始应用于临床，主要用于耐药革兰阴性菌感染的治疗，后由于肾毒性与神经毒性明显，逐渐退出临床［1］。
多粘菌素的临床应用
• 目前我国不动杆菌对碳青霉烯的耐药率达到了65%以上，而铜绿假单 胞菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯的耐药率也超过了20%。河南的耐药 形式更加严峻。
• 在目前耐碳青霉烯阴性菌流行的大环境，以及新型抗生素 研发进度的缓慢的情况下，多粘菌素因其良好抗菌活性重 新引起了人们的重视。
抗菌谱与药敏折点
• 窄谱抗生素，只对革兰阴性菌敏感 。 • 对鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌属、肠杆菌 属、埃希菌属、沙门菌属、志贺菌属、耶尔森鼠疫菌属 和柠檬酸杆菌属敏感。 • 最新研究表明，高浓度多粘菌素显示出了广谱的抗真菌 活性。 • 部分革兰氏阴性菌，如变形杆菌属、摩氏摩根菌、沙雷 氏菌属、洋葱伯克氏菌、普罗维登斯菌属对多粘菌素天 然耐药。
苯丙氨酸 亮氨酸
• 临床上常用多粘菌素B和E均为混合物，生产厂家不同主要 成分的含量有差异，同一个厂家不同批次生产含量也有差 异。
• 多粘菌素B为硫酸盐制剂，1 mg相当于10 000 IU。
• 多粘菌素E主要是甲磺酸盐和硫酸盐，各国计量方式不同，
使用时应特别注意：
• 30 mg多粘菌素E基质（CBA）相当于80 mg多粘菌素E
≤2
-
>2
-
-
-
-
-
-
-
-
-
CLSI：美国临床实验室标准化协会；EUCAST：欧洲临床微生物和感染病学会药敏委员会
CLSI/EUCAST 联合工作组关于粘菌素的折点
微生物 不动杆菌属 铜绿假单胞菌
敏感 ≤2mg/L ≤2mg/L
耐药 ≥4mg/L ≥4mg/L
微生物 产气肠杆菌 阴沟肠杆菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌
多黏菌素临床应用中国专家共识(完整版)
多黏菌素临床应用中国专家共识（完整版）多黏菌素是多肽类抗生素，由于其肾毒性大被其他更安全的抗菌药物取代；但近年来随着对碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌等细菌耐药形势日益严峻，可选择药物有限，临床重新启用多黏菌素。
我国常用的有多黏菌素B（polymyxin B, PMB）和多黏菌素E，但尚无多黏菌素的临床应用规范和指南，故组织全国相关领域专家对多黏菌素的临床应用问题进行探讨，制定“多黏菌素临床应用中国专家共识”。
一、多粘菌素的药物代谢动力学与药效学特性多黏菌素是一组碱性多肽类抗生素的总称，主要有A、B、C、D 和E 5 种。
多黏菌素B、E 仅有一个氨基酸的差异（见图1）。
多黏菌素B 常用剂型为硫酸多黏菌素B，多黏菌素E 常用剂型是硫酸黏菌素和黏菌素甲磺酸盐（colistin methanesulfonate，CMS）。
药物代谢动力学：多黏菌素B 主要通过非肾途径清除（图2A），尿中的原型药物<1%，肾功能不会影响多黏菌素B 血浆浓度。
CMS 主要通过肾脏清除，而多黏菌素E 主要通过肾脏以外的途径清除（图2B）。
CMS 在体内转换成多黏菌素E 起效。
硫酸黏菌素为多黏菌素E。
研究显示70% 的CMS以原型经肾脏排出，肾清除率为103mL/min，多黏菌素E 肾清除率仅为1.9 mL/min。
危重病患者、肾功能异常、间歇性血液透析和持续肾脏替代治疗对CMS 的药代动力学有显著影响，且CMS 和多黏菌素E 均可被肾脏替代治疗清除。
药效学：目前认为多黏菌素的抗菌作用机制为：（1）其分子中的聚阳离子环与革兰阴性杆菌细胞膜上的磷酸基结合，致细胞膜通透性增加，细胞内的嘌呤、嘧啶等小分子物质外漏，细菌膨胀、溶解死亡；（2）可经囊泡接触途径，使细胞内外膜之间的成分交叉，引起渗透不平衡，导致细菌膨胀、溶解；（3）氧化应激反应导致羟自由基的积累，破坏细菌的DNA；（4）具有中和内毒素作用。
多黏菌素B 和E 在抗菌谱上基本保持一致，属窄谱抗菌药物，对绝大多数革兰阴性杆菌有较好的活性，如对铜绿假单胞菌、不动杆菌属、气单胞菌属、大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯菌属、嗜麦芽窄食单胞菌、枸橼酸杆菌具有较强的抗菌活性；对流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、嗜肺军团菌、沙门菌属和志贺菌属抗菌活性欠佳；而所有革兰阳性菌、厌氧菌以及部分革兰阴性球菌（淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌）、支原体、衣原体、变形杆菌、摩根菌属、沙雷氏菌属、伯克菌属、寄生虫等对多黏菌素耐药。
多粘菌素的临床应用(二)2024
多粘菌素的临床应用（二）引言：多粘菌素是一种有效的抗生素，具有广谱抗菌活性，尤其在耐药菌感染的治疗中表现出色。
上一篇文章我们介绍了多粘菌素的基本特性和临床应用，本篇继续从不同疾病角度探讨多粘菌素在临床上的应用。
正文：I. 多粘菌素在呼吸系统感染中的应用1. 多粘菌素在细菌性肺炎的治疗中的应用2. 多粘菌素在呼吸道合并感染的治疗中的应用3. 多粘菌素在多重耐药结核病的治疗中的应用4. 多粘菌素在危重病患呼吸系统感染的治疗中的应用5. 多粘菌素在固定性呼吸机相关性肺炎的治疗中的应用II. 多粘菌素在血液感染中的应用1. 多粘菌素在败血症的治疗中的应用2. 多粘菌素在腹腔感染引起的全身感染的治疗中的应用3. 多粘菌素在心内膜炎的治疗中的应用4. 多粘菌素在敗血症伴肾功能不全的治疗中的应用5. 多粘菌素在血液透析导管相关感染的治疗中的应用III. 多粘菌素在泌尿生殖系统感染中的应用1. 多粘菌素在尿路感染的治疗中应用2. 多粘菌素在泌尿道结石感染的治疗中应用3. 多粘菌素在肾盂肾炎的治疗中应用4. 多粘菌素在附睾炎的治疗中应用5. 多粘菌素在性传播感染的治疗中应用IV. 多粘菌素在皮肤软组织感染中的应用1. 多粘菌素在细菌性蜂窝织炎的治疗中的应用2. 多粘菌素在化脓性皮肤感染的治疗中的应用3. 多粘菌素在压疮感染的治疗中的应用4. 多粘菌素在创伤导致的感染中的应用5. 多粘菌素在烧伤感染的治疗中的应用V. 多粘菌素在其他感染中的应用1. 多粘菌素在骨和关节感染的治疗中的应用2. 多粘菌素在中枢神经系统感染的治疗中的应用3. 多粘菌素在眼部感染的治疗中的应用4. 多粘菌素在耳鼻喉感染的治疗中的应用5. 多粘菌素在儿科感染的治疗中的应用总结：多粘菌素是一种广泛应用于各种感染治疗中的重要抗生素。
它在呼吸系统感染、血液感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染以及其他感染等多个领域均显示出良好的效果。
然而，合理的用药选择和剂量的调整在临床应用中仍然至关重要，需要医生根据具体情况进行判断和决策。
多粘菌素对泛耐药革兰阴性杆菌严重感染临床应用新进展
多粘菌素是从多粘杆菌培养液中获得的抗生素，包括5种不同的化学成分（多粘菌素A、B、C、D和E），仅多粘菌素B和E应用于临床。
20世纪60至70年代，多粘菌素用于治疗革兰阴性菌所致的全身多位点感染，然而，因为其较严重的肾毒性及神经系统毒性被弃用。
近年，由于多药耐药革兰阴性菌感染广泛流行，多粘菌素类作为治疗的最后选择又被应用于临床。
本文复习近年国内外文献，对多粘菌素的药理学特点、新的临床应用和不良反应进行总结，为制定合理的给药方案，提高疗效和安全性提供参考。
1 药效学多粘菌素类对多数革兰阴性需氧菌有较强抗菌活性，特别是不动杆菌属和铜绿假单胞菌尽管对其他类抗生素耐药，仍对多粘菌素敏感[1-2]。
多粘菌素类为快速杀菌剂，主要作用于细菌的细胞膜，通过增加细胞膜通透性，使胞内重要物质外漏而起杀菌作用。
2 药代动力学近期一项用多粘菌素B1（多粘菌素B主要成分）治疗多药耐药感染的研究[3]表明，该药血浆半衰期为多粘菌素对泛耐药革兰阴性杆菌严重感染临床应用新进展李然，王睿，李碧艳（解放军总医院临床药理研究室，北京，100853）摘要目的：了解多粘菌素的相关特点，为制定合理的给药方案，提高临床疗效和安全性提供参考。
方法：通过查阅文献，总结多粘菌素B及E的药理学特点、临床应用新进展、不良反应及耐药性，并提出相应的防治对策。
结果：多粘菌素类对泛耐药革兰阴性菌感染，特别对多药耐药的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌所致感染有较好疗效。
其肾毒性及神经肌肉阻滞反应的发生率较以前降低。
由于多粘菌素类的广泛应用，革兰阴性菌中已出现耐药菌株。
结论：多粘菌素类使用时应注意剂量、与其他药物联用以及肾功能不全患者安全合理使用等问题。
关键词多粘菌素B；多粘菌素E；泛耐药革兰阴性菌；临床应用；不良反应；耐药性中图分类号：R978.1 文献标识码：A 文章编号：1672 – 8157(2009)06 – 0364 – 04 New Advances of Polymyxins in the Treatment of Pan Drug Resistant Gram-negative Bacterial InfectionsLI Ran, WANG Rui, LI Bi-yan(Department of Clinical Pharmacology, PLA General Hospital, Beijing, 100853)ABSTRACT Objective: To explore the related characteristics of polymyxin B and E and provide the references for establishing rational schemes and improving clinical efficacy and safety of drug use. Methods: The characteristics of pharmacology, new clinical application, adverse reactions and drug resistance of polymyxin B and E were summarized and the prevention countermeasures were provided by searching the latest literatures. Results: Researches showed that polymyxins were exactly effective for pan drug resistant gram-negative infections, especially pan drug resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. The incidence rate of nephrotoxicity and neuromuscular blockade induced by polymyxins were lower than before. There existed resistant mutant in gram-negative due to the abuse of polymyxins. Conclusion: We should pay more attention to the dosage, combination with other antibiotic agents and the reasonable use in renal dysfunction patients when using polymyxins.KEY WORDS Polymyxin B; Polymyxin E; Pan drug resistant gram-negative bacteria; Clinical application; Adverse reaction; Drug resistance[基金项目]国家科技部十一五重大疾病药物临床评价综合技术平台规范化（2008ZX09312-006）[作者简介]李然，女，硕士研究生，主要从事临床药理学研究。
多粘菌素的临床应用
多粘菌素的临床应用多粘菌素是一种广谱抗生素，具有广泛的免疫调节和抗炎作用。
它被广泛用于临床治疗多种感染和炎症性疾病。
本文将详细介绍多粘菌素的临床应用，包括不同疾病的治疗方案、剂量和给药途径等。
一、多粘菌素在呼吸道感染的临床应用1、上呼吸道感染1.1 咽炎的治疗方案1.1.1 常见病原菌及对多粘菌素的敏感性1.1.2 多粘菌素的治疗剂量和疗程1.2 鼻窦炎的治疗方案1.2.1 病原菌及对多粘菌素的敏感性1.2.2 多粘菌素的治疗剂量和疗程2、下呼吸道感染2.1 肺炎的治疗方案2.1.1 常见病原菌及对多粘菌素的敏感性2.1.2 多粘菌素的治疗剂量和疗程2.2 慢性支气管炎的治疗方案2.2.1 常见病原菌及对多粘菌素的敏感性2.2.2 多粘菌素的治疗剂量和疗程二、多粘菌素在消化道感染的临床应用1、胃溃疡的治疗方案1.1 幽门螺旋杆菌感染的治疗方案1.1.1 多粘菌素联合其他药物的疗效1.1.2 多粘菌素的治疗剂量和疗程1.2 胃肠道感染的治疗方案1.2.1 常见病原菌及对多粘菌素的敏感性1.2.2 多粘菌素的治疗剂量和疗程三、多粘菌素在皮肤和软组织感染的临床应用1、红斑狼疮的治疗方案1.1 多粘菌素联合免疫调节剂的疗效1.1.1 多粘菌素和免疫调节剂的配伍使用 1.1.2 多粘菌素的治疗剂量和疗程1.2 皮肤和软组织感染的治疗方案1.2.1 常见病原菌及对多粘菌素的敏感性1.2.2 多粘菌素的治疗剂量和疗程四、多粘菌素在其他感染和疾病中的临床应用1、尿路感染的治疗方案1.1 常见病原菌及对多粘菌素的敏感性1.2 多粘菌素的治疗剂量和疗程2、脑膜炎的治疗方案2.1 常见病原菌及对多粘菌素的敏感性2.2 多粘菌素的治疗剂量和疗程附件：附件一、多粘菌素临床应用指南附件二、多粘菌素剂量计算表格法律名词及注释：1、药品管理法：指中华人民共和国药品管理法2、药品注册：指根据药品管理法规定，药品生产企业向国家药品监督管理部门提出注册申请3、药品流通：指药品的生产、质量管理、流向等环节4、药品价格：指药品的销售价格，通常由国家定价机构制定。
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多黏菌素注射剂的分类
Tab 1 Classification of polymyxin injections 多黏菌素B 多黏菌素E(黏菌素)
硫酸多黏菌素B 多黏菌素E 甲磺酸钠(Colistimethate sodium, CMS)、多黏菌素B1、多黏菌素B2多黏菌素E1、多黏菌素E2
图 1 多黏菌素B 与多黏菌素E 的结构对比
Fig 1 Structural comparison of polymyxin B and polymyxin E
后大部分会经肾脏排泄，仅少部分(约20%左右)经肾脏转化成有效成分黏菌素，黏菌素主要经非肾脏途。
CMS静脉给药后血药浓度迅速达峰
但因代谢缓慢，其活性成分达峰时间较其中危重患者结合率更高
多黏菌素Ｂ主要经非肾脏途径排泄，
4.04%，不需要根据患者的肾功能调整剂量，以患者的体重为用药参数[20]
图 2 多黏菌素静脉给药后体内过程变化
Fig 2 In vivo changes of polymyxin after intravenous administration。