ICU重症感染患者依据PKPD优化抗生素剂量

蛋白结合率的意义：只有非结合型药物才 具有药物活性
对于蛋白结合力高的药物来说结合力下降 是很重要的
可能会导致毒性增加或清除率增加
3. Vd – 蛋白结合力（续）
-高结合 很重要! -中度结合 中等程度
-很低结合 没那么重要
Data submitted
在ICU中如何调整剂量?
抗生素剂量决定于:
脂溶性抗生素在肥胖患 者使用时，需注意初始 低剂量问题
3.Vd vs 疾病严重度 vs 脂溶性
Day 2 Vanco (Paeds) Vd (l/kg) Cmax (mg/ml) Cipro (Adults) Vd (l/kg) Cmax (mg/l) Cipro (Paeds) Grp A Vd (l/kg) 2.2 2.3 NS 1.4 5.9 1.2 6.7 NS NS 0.81 29 0.44 35 p = 0.007 p = 0.02 Day 6-8

3
2 1 0
E. coli K. pneumoniae H. influenzae P. mirabilis P. aeruginosa
AAC 2010; 54(6): 2360-4
在ICU如何确定抗生素的剂量?
确定抗生素的剂量依赖于：
1. 2.
与最佳杀菌效果相关的PK/PD指标 病原体的敏感性
脓毒症改变PK和PD
脓毒症
心输出量 增加
清除率增加
毛细血管渗漏和/ 或蛋白结合力改变
表观分布容积 增加
器官功能 正常 表观分布容 积不变
终末期器官功能障 碍（如肾脏、肝脏）
体外循环
清除率降低
急性肾衰竭者， 药物清除率改 变，分布容积 增加
低血浆药物浓度
正常的血浆 浓度
高血浆药物浓度
? 血浆药物浓度
糖蛋白）和细胞因子影响蛋白 结合力和代谢
肾衰竭：药物排泄过程改变,
液体潴留,酸碱失衡,肾脏替代 治疗
内皮功能障碍: 总液体量↑，
蛋白水平变化
心功能衰竭：肠道吸收↓，
肝肾灌注↓,液体潴留和代谢 性酸中毒
内分泌功能障碍：应激反应, 肾
上腺、甲状腺、胰腺功能障碍
重症患者β –内酰胺抗生素的治疗监测： 自我概念的证据
如果药物剂量不随之改变–非最佳 的治疗方案!
非最佳的临床结局
β内酰胺类药物推荐剂量在ICU严重感染人群 是否足量？
纳入比利时4家ICU80例严重脓毒症和感染性休克早期患者，进行
连续血药浓度监测，研究如下四种β内酰胺类药物：
美罗培南
头孢他啶
头孢吡肟
哌拉西林 他唑巴坦
观测指标： 血药浓度>4倍铜绿假单胞菌MIC的时间比例 (T > 4 × MIC (%)) 药物是否足量判断标准：T > 4 × MIC (%)是否达到理论要求
4. Cldrug vs CLcr
头孢匹罗的清除高于头孢比肟
Lipman et al Anesth Analg 2003
如何测定ClCr?
• Cockroft-Gault? (Nephron 1976; 16:31) • MDRD? (Ann Intern Med 1999; 130: 461) • Jelliffe equation? (Am J Nephrol 2002; 22: 320) • 收集24小时尿液标本? • 收集8小时尿液标本? • 收集2小时尿液标本? • SeCr?
水溶性 – 可测 定的Vd改变 脂溶性 – 无或 很少Vd改变
Grp A (mg/l)
Grp B (l/kg) Grp B (mg/l)
Cmax
Vd Cmax
6.1
1.5 7.5
5.2
1.8 6.6
NS
NS NS
在脓毒症中水 溶性药物需要 负荷剂量
Lipman, Intens Care Med 2002; 28: 493
β内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足。Taccone et al. Insufficient βlactam concentrations. Critical Care 2010;14(4):126-135
除美罗培南外，其余药物剂量均不足
美罗培南 (n=16) 首剂标准剂量 理论要求的T > 4 MIC (%) 实际T > 4 ×MIC(%)均值 达标患者数(%) 是否达标 1g 40% 57% 12 (75%) 头孢他啶 (n=18) 2g 70% 45% 5 (28%) 头孢吡肟(n=19) 2g 70% 34% 3 (16%) 哌拉西林他唑 巴坦(n=27) 4.5g 50% 33% 12 (44%)
目的：在脓毒症的开始阶段，Vd和CL通常增加，抗生素剂
量是否有要进行调整；
方法：对危重患者，包括MODS的β –lactam抗生素的治疗
进行监控(TDM)；
结果：在治疗的开始阶段，70%的患者没有达到适当的抗
生素治疗浓度， 50.4%的患者需要增加剂量， 23.7%需要 减少
Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients： proof of concept . Roberts JA ,et al. Int J Antimicrob Agents . 2010 ; 36: 332 - 339
收集尿液标本对于ICU病人来说是 最准确的方法 因为其它方法是用于普通病人中的
(Pong Pediatr Res 2005; 58: 83; Wells S Afr J Surg 1997; 35: 20)
ARC vs 抗生素浓度
MODS时抗生素负荷剂量（LD）和维持剂量的 （MD）的指南
最佳维持剂量须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进
CYP↓,血流↓和血浆蛋白结合力↓
呼吸功能衰竭：呼吸性酸/ 胃肠功能障碍：肠内给药途径
的丧失,肠液PH值变化,饮食失常 碱中毒,低氧血症,机械通气
肌肉异常：肌肉质量↓，
横纹肌溶解引起肾衰竭
中枢神经系统功能障碍：
通气改变,合用抗癫痫药物,植 物神经功能紊乱
危重病人药代 动力学的变化
广泛性创伤：AAG（α1-酸性
相同的给药剂量在表观分布容）（续）
Vd 决定初始剂量


无论清除率如何，这个剂量都是相同的 (如不论ARC或 急性肾损伤) 前负荷剂量! (Taccone et al, Crit Care 2010; 14: r126) 理化因素，毛细血管渗漏，肥胖...
重度脓毒症和脓毒症休克 抗生素PK/PD显著改变的原因
休克使血液动力学发生改变-Vd的变化
肝脏和肾脏发生功能障碍的频率增加 较高的未被认识到的免疫功能失调的流行病学 有MDR病原菌感染的倾向 如果快速开始有效的抗生素治疗失败，副作用的发生频率
又显著增加
抗生素的肾清除率增加
Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 – 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324
MODS时对抗生素PK的影响
在ICU中如何确定抗生素的剂量？
确定抗生素的剂量依赖于：
1. 可达到最佳杀菌效果的PK/PD相关指标
2. 病原体的敏感性 3. 药物的表观分布容积（Vd）

可能决定按时给药疗法的血药浓度
4. 药物的清除率（Cl）

决定下次给药的时间
1. PK/PD指标 (f T>MIC)
重度脓毒症和脓毒症休克的病理生理
组织低灌注
重要器官发生低灌注 重要器官目标靶点出现抗生素的亚治疗浓度 药物的CL增加，T1/2明显减少 低白蛋白血症对药物PK/PD的影响

器官功能不全

肾功能不全 肝功能不全
Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 – 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324
3.
药物的表观分布容积（Vd）

可能决定按时给药疗法的血药浓度 决定下次给药的时间
4.
药物的清除率（Cl）

3. 表观分布容积（Vd）
表观分布容积：药物在体内分布的近似容积

需要提供足够的药物以使组织或靶部位达到饱和 如表观分布容积大于正常，就需要较大剂量的药物来填充
意义：Vd决定初始剂量（负荷剂量）
在ICU中所有水溶性抗 生素Vd增加 ：都应该 使用高于标准剂量的起 始剂量!
Marik et al JAC 1991;27 Supp C:81-9
根据成人体重调节抗菌素制剂用量
较高的亲脂性提示易在脂肪组织蓄积，这对组织感染有利， 而对原发性菌血症不利。 亲脂性 = 较高的表观分布容积（Vd） = 负荷剂量

ICU 的细菌敏感模式
ICU内病原体对抗生素的敏感性下降
需要增加剂量以达到PK/PD的目标值
如碳青霉烯类

8 7 6 5 4
设定 PD目标值为 40% 或 100% f T>MIC 目标浓度：4 mg/L Vs 8 mg/L 使用1g剂量与2g剂量时明显 差异！
all isolates
ICU
重症医学领域PK/PD的应用
引言
重度脓毒症和脓毒症休克患者抗生素治疗的PK/PD是一个
特别受关注的问题
药代学研究多来自于健康志愿者 重度脓毒症和脓毒症休克各种病理生理的状态可能已经改
变了药物的PK运行状况.
ICU患者和健康志愿者在一些抗生素的使用剂量上会出现