肿瘤与免疫抗肿瘤机制 ()

抗肿瘤免疫机制
细胞免疫抗肿瘤作用 体液免疫抗肿瘤作用
T : . | 14 | 2014
细胞免疫抗肿瘤作用
一、T细胞 二、细胞 三、细胞 四、巨噬细胞 (M )
T细胞在抗肿瘤的特异性 免疫中是主要效应细胞。
一、T细胞
1. T细胞的分化、成熟和活化 2. T细胞抗肿瘤的效应机制
T细胞的分化、成熟和活化 T细胞在胸腺中分化、成熟 T细胞抗原受体和相关分子 抗原的识别和T细胞活化、增
. a | () I. , I. ‘’ . ,
,
(). b |
I . ‘’ . c | , ‘’ ,
( ) ( , -γ).
T . | 12 | 2012
A
MHC I类专一 抑制性受体
MHC I类分子
NK
受教育
教育细胞
IL-18 IL-18R IL-21 IL-21R
IL-12 IL-12R
阴性选择：凡是能识别自身抗原复合物、且具有高亲和力的细胞发 生凋亡遭克隆清除，其实质是清除自身反应性T细胞，即阴性选择。 生物学意义：赋予成熟的T细胞具有自身免疫耐受（中枢）的特性。
T细胞经三个发育阶段及胸腺选择后成为成熟T细胞，迁出胸腺 进入外周T细胞库。
T细胞抗原受体和相关分子
ï T . (a) ïT
CX3CR1
效应功能： ADCC＋＋＋ LAK＋＋＋ 天然细胞毒＋＋＋
56和56细胞亚群的特征
细胞杀伤活性受体和抑制受体
识别 Ι类分子的抑制或活化受体 ①杀伤细胞免疫球蛋白样受体() ②杀伤细胞凝集素样受体()
识别非 Ι 类分子的活化受体 ①2D ②自然细胞毒性受体()
细胞识别模式 （1986年等）
.,
, a . ,, , ’, a .
. (a) ( T ) (b) . (c) (d) .
. a,
T.
,.,
.,
. :, ;, T.
: . 39, 25, 2013
细胞
起源
细胞前体 调控因素 Treg 亚群
效应分子 功能
自身肽-MHC II 亲和力 ()
胸 腺
CD25+Foxp3+T TGF-
自身肽-MHC II 亲和力 ()
IL-10等
CTLA-4 Foxp3+nTreg
IL-10, TGF- 免
Foxp3+iTreg
疫
IL-10, TGF-
抑
制
Tr1
TGF-
CD25－Foxp3－T
Th3
4 调节性 T 细胞的分化及功能特点
自然调节T细胞（253）直接分化于胸腺，通过细胞间接触以4等行使抑制功能。适应性调节T细胞 （253）在 及2诱导下自或3细胞产生，借助分泌10和 发挥抑制作用。另外
CD94-NKG2A
NKR： KIR＋ CD94-NKG2A＋＋＋
c-kit
L-selectinhigh CCR7
效应功能： ADCC＋ LAK＋＋＋ 天然细胞毒＋
CD56dim
低分泌 细胞因子
CD16bright IL-2R
PEN5PSGL-1
CXCR1
KIR
NKR： KIR＋＋＋ CD94-NKG2A＋
细胞特性
细胞是一类对多种靶细胞自发性细胞毒活性的淋巴细胞 谱系的特殊亚群，不表达T、B细胞特有表面标志物（、、4 和8等），人类细胞表达16和56等分化抗原，占外周淋巴细胞 的10-15%。
CD56bright
CD16dim
IL-2
高分泌 细胞因子： GM-CSF, TNF-/- IFN-,IL-10
殖
T细胞在胸腺中分化、成熟
. (, , )
.T
4() 8 (). A T
();
4 8.
.
. ( , , ), T .
阳性选择（ ）
在胸腺皮质中，48+双阳性T细胞，其能 与胸腺基质细胞表面的Ⅰ/Ⅱ类分子-抗原肽结合， 且具适当（低）亲和力的细胞分化为单阳性（） T细胞，其中与Ⅰ类分子结合的细胞分化为8细胞 （）；与Ⅱ类分子结合的细胞分化为4细胞（）； 而亡阴不遭性能克选与 隆择抗 清（原 除）肽。结此合过或程高也亲称和为力胸的腺细的胞阳则性发选生择凋。 生物经学历意阳性义选：择赋的细予胞成在熟胸腺的的T皮细髓胞质交具界有处限及髓制质性区。还须经历
Ligands recognized by human T cell
TCR
V1
NKG2D
Strategies for T cell-based immunotherapy
Adoptive cell transfer
+BrHPP or NBP +IL-2 +/-NKG2D
V2
In vivo activation
BrHPP or NBP +IL-2
TCR
V2
NKG2D
V1
+anti-TCR antibody +IL-2 +NKG2D
2007; (67):1, 5-8
T
T – . , V 2V 9 T , , (; ), (), F1, . V 1 . ,
V 2V 9 T (., ) 2. V 2V 9 T
. () T
.
抗原的识别和T细胞活化、增殖
膜表面分子 相互作用
信号转导
.
a.
, 70 . A 70 a .
效应功能
T细胞抗肿瘤的效应机制
4细胞 8细胞 δ 细胞 细胞
CD4+T细胞
8细胞
增殖分化
杀伤效应
杀伤肿瘤细胞过程分为效靶细胞结合， 攻击杀伤和靶细胞裂解。显示对肿瘤细胞 效应功能具有高度的特异性和有效性。
两种调节T细胞（1和3）分化自253细胞，其中1的产生由多种因素（10, D3, ）参与诱导， 通过分泌10和 发挥作用。
δ细胞
δ细胞是指γ和δ链构成的T细胞，在 T细胞中占<5%。通常表达3和56分子，大 多数不表达4和8分子。
. 3+ (4 8 )
() (4+8+)
().
该直接识别磷酸抗原和某些单一肽类分子配体。 在抗肿瘤作用中，主要通过分泌多种细胞因子，如2、 4、γ和α等，其作用类似于4细胞；其效应作用可释放 胞内的细胞毒颗粒杀伤靶细胞，其作用类似于8细胞， 但杀伤作用不受限制性。

( ) 2. 2D 2D . ( ) V 1 , V 1
2D, V 1 V 2 T . ,
T
2 2D .
T – (i)
T ()
二、细胞
细胞是抗肿瘤 免疫早期起重要作 用的效应细胞，参 与非特异性免疫和 特异性免疫。主要 通过受体介导杀伤 作用和抗体依赖的
细1细胞胞介的导特的细性胞毒 作2细用胞。的效应功能