肿瘤与免疫-抗肿瘤机制
肿瘤的免疫治疗
机体抗肿瘤免疫学机制
（三）单核巨噬细胞的抗肿瘤作用
巨噬细胞抗肿瘤作用的最大特点是对肿瘤细胞的 杀伤有选择性，不损伤正常细胞。 杀伤有选择性，不损伤正常细胞。
（四）B细胞和抗体的抗肿瘤作用机制 细胞和抗体的抗肿瘤作用机制
1、补体依赖性细胞毒作用(complement-、补体依赖性细胞毒作用 dependent cytotoxicity, CDC )。 。 2、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 ( antibody 、 dependent cell--ediated cytotoxicity , ADCC )
肿瘤免疫治疗
（二）免疫胞治疗技术适宜人群
1.各种免疫原性的肿瘤，如：肺癌、胃癌、肾癌、黑 各种免疫原性的肿瘤， 各种免疫原性的肿瘤 肺癌、胃癌、肾癌、 色素瘤等; 色素瘤等 2.原发灶去除后 免疫力低下，恢复慢，预防肿瘤复发。 2.原发灶去除后 免疫力低下，恢复慢，预防肿瘤复发。 胃癌术后、肺癌术后、肝癌术后等; 如：胃癌术后、肺癌术后、肝癌术后等 3.肿瘤广泛转移，无法进行手术者。 肿瘤广泛转移， 肿瘤广泛转移 无法进行手术者。 4.对放化疗不敏感或者担心放疗化疗巨大副作用不愿 对放化疗不敏感或者担心放疗化疗巨大副作用不愿 意放化疗的肿瘤患者; 意放化疗的肿瘤患者 5.常规治疗后 手术及放化疗)需要提高身体免疫力者： 常规治疗后(手术及放化疗 需要提高身体免疫力者： 常规治疗后 手术及放化疗 需要提高身体免疫力者 6.肿瘤临床康复后的肿瘤复发预防 肿瘤临床康复后的肿瘤复发预防
机体抗肿瘤免疫学机制
（一）T淋巴细胞的抗肿瘤作用机制 淋巴细胞的抗肿瘤作用机制
主要通过CD4＋T细胞（辅助性 细胞，TH）和 ＋ 细胞 辅助性T细胞 细胞（ 细胞， ） 主要通过 CD8＋T细胞 细胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL 细胞毒 细胞毒T ＋ 细胞 细胞) 作用于肿瘤。 细胞 作用于肿瘤。
肿瘤与免疫-肿瘤免疫治疗课件
概述 主动免疫疗法 被动免疫疗法
概述
Paul Ehrlich’s magic bullet concept:100 years of progress, Nature Reviews/Cancer Vol.8, 2008
NATURE REVIEW/CANCER, 2008,Vol.8:299-307
组织特异性蛋白(分化抗原) 突变的抑癌基因产物 抗独特型抗体(Anti-Id-Ab)
举例
ras12密码子突变: 胰腺癌 BCR/abl重排产物: CML MAGE家族: 黑色素瘤，乳腺癌 EBV: Burkett淋巴瘤，鼻咽癌 HPV: 宫颈癌 HBV: 肝细胞癌 酪氨酸酶: 黑色素瘤 P53: 多种肿瘤 TCR Id: T细胞淋巴瘤
③ 肿瘤患者中许多已知的和未知的因素（肿 瘤免疫原性）造成了免疫应答的失败。
肿瘤疫苗分类
＊根据应用目的分类
①预防性肿瘤疫苗 ②治疗性肿瘤疫苗
＊根据肿瘤疫苗中肿瘤抗原的存在形式分类
①细胞疫苗
灭活肿瘤细胞、DC 、 DC/肿瘤融合细胞
②肿瘤抗原疫苗 肿瘤细胞裂解物、肿瘤抗原、抗原肽
③基因工程疫苗 肿瘤抗原、细胞因子或协同刺激分子等
3.化学合成药物
左旋咪唑(Levamisole，LMS)
4.中药制剂(滋阴、补气、补血)
人参、黄芪等(主要为多糖成分)
卡介苗
制剂 牛型结核杆菌或其细胞壁成分或细胞骨架成分，BCG
中的有效成分是胞壁酰二肽(muramyl dipeptide，MDP)。 作用机制 直接活化Mφ ，刺激Mφ 表达IL-6、IL-1, 增强IFN-
Approved immune therapies for cancer
抗肿瘤药物的作用机制
抗肿瘤药物的作用机制直接作用机制主要包括以下几种：1.DNA和RNA的损伤：抗肿瘤药物通过与DNA和RNA结合或干扰其复制、修复等过程，导致肿瘤细胞DNA和RNA的损伤，从而干扰细胞正常的分裂和增殖，最终导致肿瘤细胞凋亡。
例如，一些化疗药物如环磷酰胺、甲氨蝶呤等可以通过与DNA结合抑制DNA的合成，阻断细胞分裂。
2.抑制酶活性：抗肿瘤药物中有些药物可以抑制一些重要的酶活性，影响细胞生长和分裂。
例如，植物生物碱紫杉醇可以通过抑制细胞分裂过程中微管的聚合和解聚过程，从而阻断肿瘤细胞的有丝分裂。
3.细胞周期阻滞：抗肿瘤药物中的一些化合物能够诱导肿瘤细胞进入细胞周期的停滞期，从而阻断肿瘤细胞的生长和分裂。
例如，苯并环磷酰胺可以在S期延迟DNA的合成和分裂；顺铂可以在G2期抑制DNA的修复，从而阻断细胞分裂。
4.干扰细胞信号传导：一些抗肿瘤药物能够干扰细胞内重要的信号通路，从而影响肿瘤细胞的生长和存活。
例如，靶向治疗药物奥曲肽可以抑制肿瘤细胞内的一种受体酪氨酸激酶活性，阻断相关信号通路的传递，从而抑制肿瘤细胞的生长。
间接作用机制主要包括以下几种：1.免疫调节：一些抗肿瘤药物能够增强机体免疫系统的活性，促进机体产生抗肿瘤免疫反应。
例如，白细胞介素-2通过增强T淋巴细胞的活性，促进抗肿瘤免疫反应。
2. Vascular endothelial growth factor (VEGF) 及其受体的抑制：VEGF是一种促血管生成的因子，一些抗肿瘤药物可以通过抑制VEGF及其受体的活性，阻断肿瘤细胞的血供，导致肿瘤细胞缺氧和营养不足，从而抑制肿瘤生长和扩散。
3.破坏肿瘤血供：肿瘤细胞依赖于良好的血供才能生长和扩散，一些抗肿瘤药物可以通过直接或间接的方式破坏肿瘤的血供。
例如，一些化疗药物能够抑制新血管的生成，使肿瘤缺氧和营养不足，从而影响肿瘤细胞的生长。
需要注意的是，不同类型的抗肿瘤药物对肿瘤的作用机制各不相同，有些药物可能具有多种作用机制。
肿瘤免疫疗法和免疫耐受性的分子生物学机制
肿瘤免疫疗法和免疫耐受性的分子生物学机制肿瘤是生物学上非常复杂的疾病，它涉及到许多基因的紊乱和细胞的异常增殖。
肿瘤细胞可以通过各种手段逃避免疫系统的攻击，从而继续生长和扩散。
肿瘤免疫疗法就是利用人体的免疫系统来攻击和杀死肿瘤细胞的一种新型治疗方法。
但在肿瘤免疫疗法中，一个重要的问题是免疫耐受性。
本文将重点介绍免疫耐受性的分子生物学机制以及克服这种耐受的策略。
1. 免疫系统的基本原理免疫系统是人体的一种重要的防御机制，它可以保护我们免受外界的病原体和异物的入侵。
免疫系统主要分为两个方面：先天免疫和获得性免疫。
先天免疫是人体天生具有的对病原体和异物的非特异性的防御反应，如炎症反应和天然杀伤细胞的杀伤作用。
获得性免疫是指在过去的免疫应答中所获得的针对特定抗原的免疫防御力，由淋巴细胞、抗体和其他免疫细胞构成。
这两个方面的免疫反应相互配合，有力地防御着人体免受病原体和异物的入侵，并在必要时发起攻击。
2. 肿瘤免疫疗法肿瘤细胞具有多种逃逸免疫系统攻击的策略，这也是导致肿瘤治疗难的一个主要因素。
肿瘤免疫疗法就是利用人体的免疫系统来攻击肿瘤细胞，使它们无法逃避免疫系统的攻击。
肿瘤免疫疗法主要包括细胞免疫疗法和抗体免疫疗法。
细胞免疫疗法是通过活化患者或者健康人的T细胞，让它们识别和攻击肿瘤细胞。
这种治疗方法采用的通常是基于某种肿瘤特异性抗原的T细胞，具有精准度高的特点。
T细胞治疗的核心是提取患者自身体内的T细胞，通过基因工程的方式使其具有对特定肿瘤抗原的特异性，然后通过静脉注射的方式返回患者体内。
这些T细胞可以识别和攻击肿瘤细胞，从而杀死它们。
抗体免疫疗法是通过注射人工设计的恶性肿瘤特异性抗体来攻击肿瘤细胞。
这些抗体可以和肿瘤表面的特定受体结合，来阻断肿瘤细胞的生长和转移，或者通过其间接作用逐步杀死它们，使得肿瘤细胞死亡。
然而，肿瘤细胞可以逃避细胞免疫或者抗体免疫的攻击，导致免疫疗法失效。
对于肿瘤的免疫逃逸机制，重要的一条是肿瘤抗原下调和缺陷表达。
肿瘤细胞膜抗肿瘤机制
肿瘤细胞膜抗肿瘤机制肿瘤细胞膜抗肿瘤机制是指肿瘤细胞通过改变细胞膜的组成和功能，以抑制肿瘤生长和扩散的一种防御性机制。
肿瘤细胞膜是由脂质双层和膜蛋白组成的，它不仅是细胞的保护屏障，还参与了许多细胞生理过程。
在肿瘤细胞中，膜蛋白的表达和功能发生了变化，这些变化与肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力密切相关。
肿瘤细胞膜上的特定膜蛋白可以通过调控细胞生长和凋亡来抑制肿瘤的发展。
例如，肿瘤抑制因子p53可以通过转录调控多个基因，抑制肿瘤细胞的增殖和促进细胞凋亡。
此外，Bcl-2家族蛋白也参与了调控细胞凋亡的过程，其中一些成员具有抗凋亡作用，可以保护肿瘤细胞免受凋亡的侵害。
这些膜蛋白的异常表达和功能改变，可以导致肿瘤细胞逃避免疫监视和抗肿瘤药物的攻击。
肿瘤细胞膜上的一些特定膜蛋白可以调节肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。
肿瘤细胞的迁移和侵袭是肿瘤发展和转移的关键步骤。
膜蛋白如整合素和转运蛋白等参与了肿瘤细胞的迁移和侵袭过程。
整合素是一类跨膜受体，其在肿瘤细胞膜上的表达和功能改变可以调节细胞外基质与细胞内信号通路的相互作用，从而促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。
转运蛋白则参与了肿瘤细胞的细胞外物质的转运和排泄，从而调节肿瘤细胞的迁移能力。
肿瘤细胞膜上的一些特定膜蛋白还参与了肿瘤细胞与免疫系统的相互作用。
肿瘤免疫逃逸是肿瘤发展和转移的重要机制之一。
肿瘤细胞膜上的免疫检查点分子，如PD-L1、CTLA-4等，可以与免疫细胞的相应受体结合，抑制免疫细胞的活化和杀伤能力，从而逃避免疫系统的攻击。
肿瘤细胞膜抗肿瘤机制的研究为肿瘤治疗提供了新的思路和靶点。
通过干预肿瘤细胞膜上的特定膜蛋白，可以抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力，增强肿瘤细胞对免疫细胞的识别和杀伤能力，从而实现对肿瘤的治疗。
然而，目前对肿瘤细胞膜抗肿瘤机制的研究还存在许多未解之谜，需要进一步深入研究。
希望通过对肿瘤细胞膜的研究，能够更好地理解肿瘤的发生发展机制，为肿瘤治疗提供更有效的策略和方法。
描述机体抗肿瘤细胞的免疫机制
描述机体抗肿瘤细胞的免疫机制
机体的免疫系统是一种非常复杂的生物学系统，其功能是识别和攻击外来病原体和异常细胞，包括肿瘤细胞。
机体对抗肿瘤细胞的免疫机制可以被分为两类：自然免疫和适应免疫。
自然免疫是机体对抗肿瘤细胞的第一道防线。
自然免疫作用于几乎所有细胞，包括白细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞。
自然杀伤细胞通过识别并杀死癌细胞，防止其进一步增殖和侵犯正常组织。
此外，自然杀伤细胞还可以产生细胞因子，这些细胞因子可以吸引其他免疫细胞到肿瘤细胞所在的区域，增强机体对肿瘤细胞的免疫反应。
适应免疫是机体对抗肿瘤细胞的第二道防线。
适应免疫是一种高度特异性的免疫反应，它是针对肿瘤细胞上表面的特定抗原进行的。
适应免疫包括T细胞和B细胞。
T细胞通过识别和杀死癌细胞来对抗肿瘤细胞，而B细胞则可以产生抗体，这些抗体可以结合肿瘤细胞并标记其为可被免疫系统攻击的目标。
总之，机体的免疫系统对抗肿瘤细胞的免疫机制是非常复杂的，涉及多种细胞和分子的相互作用。
虽然肿瘤细胞可以通过多种机制逃避免疫监视，但通过理解和操纵免疫系统，我们可以开发出更有效的抗肿瘤治疗方法。
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抗肿瘤免疫治疗的机制与效果
抗肿瘤免疫治疗的机制与效果癌症，一直以来都是威胁人类健康的重大疾病之一。
传统的治疗方法，如手术、放疗和化疗，虽然在一定程度上能够控制肿瘤的生长，但往往存在着诸多局限性和副作用。
近年来，抗肿瘤免疫治疗的出现为癌症治疗带来了新的希望，成为了肿瘤治疗领域的研究热点。
所谓抗肿瘤免疫治疗，简单来说，就是通过激活人体自身的免疫系统来对抗肿瘤细胞。
我们的免疫系统就像是身体的“防卫部队”，时刻准备着抵御外来的病原体和异常细胞。
然而，肿瘤细胞非常“狡猾”，它们能够通过多种方式逃避免疫系统的监视和攻击。
抗肿瘤免疫治疗的目的就是打破肿瘤细胞的这种“免疫逃逸”机制，让免疫系统重新发挥作用。
那么，抗肿瘤免疫治疗的机制究竟是怎样的呢？其中一个重要的机制是免疫检查点抑制剂。
免疫检查点就像是免疫系统的“刹车”，可以防止免疫反应过度激活，避免对自身正常组织造成损伤。
然而，肿瘤细胞会利用这些免疫检查点，如 PD-1/PDL1 和 CTLA-4 等，来抑制免疫系统的活性，从而实现免疫逃逸。
免疫检查点抑制剂就是通过阻断这些免疫检查点的作用，重新激活免疫系统对肿瘤细胞的攻击。
以 PD-1/PDL1 抑制剂为例，PD-1 是存在于免疫细胞表面的一种蛋白，而 PDL1 则常表达于肿瘤细胞表面。
当 PD-1 与 PDL1 结合时，免疫系统会接收到“抑制”信号，从而不再攻击肿瘤细胞。
PD-1/PDL1 抑制剂能够阻止这种结合，使得免疫系统能够识别并攻击肿瘤细胞。
另一种重要的抗肿瘤免疫治疗机制是过继性细胞免疫治疗。
这种方法是将患者自身或异体的免疫细胞在体外进行培养、改造和扩增，然后回输到患者体内，以增强其抗肿瘤免疫反应。
例如，嵌合抗原受体T 细胞（CART）疗法就是一种过继性细胞免疫治疗。
CART 细胞是通过基因工程技术改造的 T 细胞，能够特异性地识别肿瘤细胞表面的抗原，并对其进行杀伤。
除了上述两种机制，肿瘤疫苗也是抗肿瘤免疫治疗的一个重要方向。
描述机体抗肿瘤细胞的免疫机制
描述机体抗肿瘤细胞的免疫机制
机体免疫系统是防御外来病原体和肿瘤细胞的重要防线。
对于肿瘤细胞的识别和消灭，机体免疫系统主要依靠两种途径：细胞免疫和体液免疫。
细胞免疫是指机体免疫系统中的各种免疫细胞对肿瘤细胞的直接识别和攻击。
这些免疫细胞包括自然杀伤细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞等。
自然杀伤细胞能够识别并杀伤肿瘤细胞，而T淋巴细胞则通过识别肿瘤细胞表面的抗原并释放细胞因子来诱导肿瘤细胞凋亡。
巨噬细胞则通过吞噬肿瘤细胞来消灭它们。
体液免疫是指机体免疫系统中的抗体对肿瘤细胞的攻击。
抗体是由B淋巴细胞分泌的一种蛋白质，它们能够识别肿瘤细胞表面的抗原并与其结合，从而激活一系列的免疫反应，包括调节细胞免疫和巨噬细胞的活性。
除了这些免疫细胞和分子的作用外，机体免疫系统还依赖于一些调节机制来保持其稳定性和有效性。
例如，机体免疫系统能够通过抑制免疫细胞的活性来防止过度的免疫反应，同时也能够通过调节免疫细胞的增殖和分化来保持免疫系统的完整性。
总之，机体免疫系统对于肿瘤细胞的识别和消灭至关重要，它通过细胞免疫和体液免疫以及一系列调节机制来维持其稳定性和有效性。
对于肿瘤的治疗，除了传统的化疗、放疗和手术等方法外，免疫治疗也成为了一种重要的手段。
通过增强机体免疫系统对肿瘤的攻击能力，免疫治疗能够提高肿瘤治疗的有效性和耐受性，为肿瘤患者带
来新的治疗希望。
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Mechanism of Immune Response to Tumor
细胞免疫抗肿瘤作用 体液免疫抗肿瘤作用 细胞因子抗肿瘤的作用
Tumour antigens recognized by T lymphocytes: at the core of cancer immunotherapy. NATURE REVIEWS | CANCER VOLUME 14 | FEBRUARY 2014
阴性选择（negative selection）
经历阳性选择的SP细胞在胸腺的皮髓质交界处及髓质区还须经历 阴性选择：凡是能识别自身抗原-MHC复合物、且具有高亲和力的 SP细胞发生凋亡遭克隆清除，其实质是清除自身反应性T细胞，即阴 性选择。生物学意义：赋予成熟的T细胞具有自身免疫耐受（中枢） 的特性。
抗原的识别和T细胞活化、增殖
膜表面分子 相互作用
信号转导
Overview of TCR-mediated signaling. TCR engagement by peptide-MHC complexes initiates the assembly of a signaling complex. An early step is the Lck-mediated phosphorylation of ITAMs on the zeta chains of the TCR complex, creating docking sites to which the protein kinase ZAP-70 attaches and becomes activated by phosphorylation. A series of ZAP-70-catalyzed protein phosphorylations enable the generation of a variety瘤作用
一、T细胞 二、NK细胞 三、NKT细胞 四、巨噬细胞(M)
T细胞在抗肿瘤的特异性 免疫中是主要效应细胞。
一、T细胞
1. T细胞的分化、成熟和活化 2. T细胞抗肿瘤的效应机制
T细胞的分化、成熟和活化
➢ T细胞在胸腺中分化、成熟 ➢ T细胞抗原受体和相关分子 ➢ 抗原的识别和T细胞活化、增殖
T细胞在胸腺中分化、成熟
Most of the immature thymocytes in the thymus die either because they make an unproductive TCRgene rearrangement or because they fail positive or negative selection. Three mature T-cell populations(green, pink, blue) are produced and move to the peripheral lymphoid organs. Most T cells express the TCR and either CD4(blue) or CD8 (pink). A few T cells express the TCR (green); most of these lack both CD4 and CD8. Note that the boundary between the early and the late phase of T-cell development is not sharp.
阳性选择（positive selection）
在胸腺皮质中，CD4+CD8+双阳性T细胞，其TCR能与胸腺基质 细胞表面的MHCⅠ/Ⅱ类分子-抗原肽结合，且具适当（低）亲和力 的DP细胞分化为单阳性（SP）T细胞，其中与Ⅰ类分子结合的DP细 胞 分 化 为 CD8+T 细 胞 （ SP ） ； 与 Ⅱ 类 分 子 结 合 的 DP 细 胞 分 化 为 CD4+T细胞（SP）；而不能与MHC-抗原肽结合或高亲和力的DP细 胞则发生凋亡遭克隆清除。此过程也称为胸腺的阳性选择。生物学 意义：赋予成熟的T细胞具有MHC限制性。
Positive and negative selection of thymocytes in the thymus
Positive and negative selection of thymocytes in the thymus. Thymic selection involves thymic stromal cells (epithelial cells, dendritic cells, and macrophages), and results in mature T cells that are both self-MHC restricted and self-tolerant.
T细胞经三个发育阶段及胸腺选择后成为成熟T细胞，迁出胸腺进 入外周T细胞库。
T细胞抗原受体和相关分子
Homing of lymphocytes
Examples of homing receptors and vascular addressins involved in selective trafficking of naïve and effector T cells. (a) Naïve T cell tend to home to secondary lymphoid tissue through their HEV regions. (b,c) Various subsets of effector T cells express high levels of particular homing receptors that allow them to home to endothelium in particular tertiary extralymphoid tissues.