Gut综述用药需谨慎-药物与肠道微生物群之间的相互作用
药物对肠道微生物的影响研究
药物对肠道微生物的影响研究近年来，关于肠道微生物在人体健康中的重要性日益受到广泛关注。
肠道微生物是指寄生于人类肠道中的生物群落，包括细菌、真菌、病毒等多种微生物。
这些微生物在维持肠道健康、消化、免疫等方面发挥着重要的作用。
而药物对肠道微生物的影响也成为研究的热点之一。
本文将探讨药物对肠道微生物的影响以及可能的健康效应。
一、药物与肠道微生物的相互作用1. 抗生素对肠道微生物的抑制作用抗生素是一类常见的药物，用于抑制或杀死细菌感染。
然而，随着抗生素的使用，一些有益的肠道细菌也会受到抑制。
这会破坏肠道微生物生态平衡，可能导致胃肠道疾病、免疫系统紊乱等问题。
2. 其他药物对肠道微生物的影响除了抗生素，一些其他种类的药物也会对肠道微生物产生影响。
比如非甾体抗炎药物、抗真菌药物等。
这些药物的使用可能会干扰肠道微生物的组成和功能，进而对人体健康产生潜在影响。
二、药物对肠道微生物的潜在健康效应1. 调节免疫系统肠道微生物与人体免疫系统密切相关。
一些药物的影响可能通过调节免疫功能，从而对人体健康产生积极影响。
例如，研究表明某些抗生素可以影响肠道微生物的组成，进而调节免疫细胞的活性，增强机体的免疫功能。
2. 影响肠道疾病发展肠道微生物在肠道疾病的发展中扮演重要角色，而一些药物的使用可能对这些疾病有影响。
比如，抗生素的广泛应用与炎症性肠病、肠道肿瘤的关联已经被研究所证实。
进一步研究药物对肠道微生物的影响，可能有助于更好地预防和治疗这些疾病。
3. 调节消化功能肠道微生物参与人体的消化过程，协助吸收和转化营养物质。
药物对肠道微生物的影响可能会干扰这一过程，导致消化紊乱。
研究表明，肠道微生物的失调与肥胖、代谢性疾病等问题有关。
因此，研究药物与肠道微生物的相互作用，有助于理解消化功能调节的机制，为相关疾病的治疗提供新思路。
4. 开发微生物相关药物药物对肠道微生物的影响也为微生物相关药物的研发提供了新的方向。
通过深入研究药物与肠道微生物的相互关系，可以寻找到影响特定微生物的药物，从而实现更精准的治疗。
药物与微生物的相互作用研究
药物与微生物的相互作用研究随着药物研发的不断推进，我们对于药物与微生物相互作用的认识也在不断地加深。
这一认识的提升对于我们更好地利用药物来治疗疾病至关重要。
本文将探讨药物与微生物的相互作用研究在不同领域的应用和研究现状。
一、药物抗菌性能首先我们来看药物抗菌性能，抗生素是最为常见的治疗感染的药物之一。
药物的抗菌性能直接影响到临床使用效果。
而且，药物使用时间越长，微生物对此药物的耐药性也就越强，这也使得研究药物与微生物之间的相互作用显得尤为重要。
研究中心常常使用细菌株来研究其对于不同抗生素的敏感性，从而推断不同药物在人体内的抗菌效果。
此外，还可以通过蛋白质结构对抗生素的抗菌性能进行研究。
这些研究不仅可以提高药物的治疗效果，还有助于抗生素的研制和开发。
二、药物代谢和微生物群落其次，我们来看药物的代谢和微生物群落。
微生物群落在人体内的重要性早已被证实，而我们生活中常用的许多药物都能够对它们产生影响。
这种影响是多方面的，既可以是治疗作用，也可以是副作用。
研究药物和微生物群落相互作用可以更好地了解其影响作用并做出应对措施。
目前，研究人员通过对药物代谢通路和微生物种群分析来确定药物在代谢过程中与微生物群落之间的关系。
与此同时，也可以通过研究微生物群落对药物的代谢途径来评估药物的安全性和疗效。
这种关系的探究有助于我们制定个性化治疗方案，并为治疗药物的研制提供指导意见。
三、药物和感染性疾病之间的关系最后，我们来研究药物和感染性疾病之间的关系。
感染性疾病是严重危害人体健康的一种疾病。
药物用于这种疾病的治疗有着非常重要的作用。
然而不同疾病的治疗方案也有所不同，而不同的药物也对疾病有着不同的疗效。
对于感染性疾病，抗生素是最常见的治疗药物。
但是，抗生素的使用也容易导致耐药性，研究药物和疾病之间的关系则有助于我们发现新的治疗药物，从而避免种类单一的疗效降低的现象。
除了抗生素，还有许多其他种类的药物也在针对不同类型的感染性疾病进行研发。
药物与肠道微生物群相互关系的研究
药物与肠道微生物群相互关系的研究近年来，科学家们对肠道微生物群的研究越来越深入，发现它与人体健康息息相关。
而药物与肠道微生物群之间的相互关系也成为了研究热点。
本文将探讨药物对肠道微生物群的影响以及肠道微生物群对药物吸收、代谢的影响，并就这一领域的未来研究方向进行展望。
一、药物对肠道微生物群的影响1.1 抗生素与肠道微生物群抗生素被广泛应用于临床，对细菌的生长和繁殖具有显著的抑制作用。
虽然抗生素的应用显著改善了感染性疾病的治疗效果，但也会对肠道微生物群产生不可逆转的损害。
多次或长期使用抗生素会破坏肠道微生物群的平衡，导致肠道菌群的物种多样性下降，可能引发肠道菌群失调相关的疾病。
此外，抗生素还会对肠道微生物群的功能产生影响。
例如，抗生素的应用可能降低激素和胆汁酸的水平，影响消化和吸收功能；还可能导致肝脏代谢酶的活性改变，影响药物的代谢和排泄等。
1.2 免疫调节药物与肠道微生物群免疫调节药物主要用于治疗自身免疫性疾病等疾病。
近年来的研究表明，这类药物对肠道微生物群的组成和功能具有显著影响。
例如，免疫抑制剂使用后可导致肠道微生物群的物种多样性下降，特定菌群的数量增加，从而改变免疫应答。
另外，免疫调节药物还可能调节肠道微生物群的代谢活性。
研究表明，某些免疫调节药物可影响肠道微生物群产生的代谢产物，如短链脂肪酸等，进而调控宿主免疫和疾病发展。
二、肠道微生物群对药物的影响2.1 肠道微生物群与药物吸收肠道微生物群可以通过多种途径影响药物的吸收。
首先，肠道微生物群可以分解部分药物，使其失去活性或者减少药效。
其次，肠道微生物群产生的代谢产物可影响肠道黏膜通透性，进而调节药物的吸收。
此外，肠道微生物群还可以通过调节肠道的酸碱度和黏膜屏障，影响药物在肠道中的溶解度和扩散速率。
2.2 肠道微生物群与药物代谢肠道微生物群参与了很多药物的代谢过程，如氧化、还原、水解等。
肠道微生物群与人体代谢酶共同作用，可以增加药物的代谢速率，从而减少药物在体内的活性浓度。
药物与消化系统相互作用研究
药物与消化系统相互作用研究一、引言药物与消化系统之间的相互作用一直是医学领域的研究热点之一。
消化系统是人体吸收、代谢和排泄药物的主要通道，了解药物在消化系统中的作用机制对于药物研发和治疗方案的制定至关重要。
本文将介绍药物与消化系统相互作用的研究现状、主要影响因素以及可能的结果。
二、药物吸收与胃肠道1. 药物吸收的路线药物经由口服，主要通过胃肠道进行吸收。
胃酸和消化酶的存在会影响药物的吸收效率，部分药物需要在胃酸环境下被激活或转化为活性物质后才能发挥作用。
2. 药物在胃肠道的可溶解性药物的可溶解性是胃肠道吸收的重要因素之一。
药物溶解度低可能导致吸收不完全或吸收速度缓慢，从而影响药效的发挥。
3. 药物的肠道通透性药物要通过肠道吸收进入血液循环，需要通过肠道细胞的通透性屏障。
药物分子的大小、电荷等物理化学性质以及肠道细胞的通透性与药物吸收之间存在密切关系。
三、药物代谢与肝脏功能1. 肝脏代谢药物的机制肝脏是药物的主要代谢器官之一，药物在经过肠道吸收后，会经过门静脉被输送到肝脏。
在肝脏中，药物会被代谢成为代谢产物，这些代谢产物可能具有更强或更弱的药理活性。
2. 药物代谢酶的影响肝脏中存在多种药物代谢酶，这些酶对药物代谢起着重要作用。
某些药物可能会抑制或诱导特定代谢酶的活性，从而影响药物的代谢速度和清除率。
3. 肝脏疾病对药物代谢的影响肝脏疾病可以影响肝脏的代谢能力，从而改变对药物的代谢和清除。
严重的肝脏疾病可能导致药物蓄积和药物中毒，因此在治疗患有肝脏疾病的患者时需要谨慎选择药物剂量和频率。
四、药物排泄与肾脏功能1. 肾脏的排泄功能药物在经过代谢后，其代谢产物会通过肾脏进行排泄。
肾脏起着清除体内废物和药物的重要作用，药物排泄速率决定了药物在体内的停留时间。
2. 肾小球滤过和肾小管重吸收肾小球滤过和肾小管重吸收是药物在肾脏排泄过程中的两个主要环节。
肾小球滤过将药物从血液中过滤到肾小管系统中，而肾小管重吸收则可以将药物重新吸收到血液循环中，减少药物的排泄。
药物对生物体胃肠道微生物的影响
药物对生物体胃肠道微生物的影响胃肠道微生物指的是存在于人类胃肠道内的微生物群落，包括细菌、真菌和病毒等多种微生物，是人体内的重要共生菌群。
它们能够合成和代谢人体无法消化的食物，维持人体免疫功能和稳态，对人体健康具有重要的影响。
而与药物的使用也是密不可分的。
然而，药物的使用对胃肠道微生物的生态平衡产生了深远的影响。
一、抗生素对胃肠道微生物的影响抗生素是一类广谱的治疗疾病的药物，虽然对疾病的治疗很有帮助，但同时也破坏了肠道内生态平衡，导致胃肠道微生物不断变异，酸度也会发生改变，影响食物的消化，进而影响味觉和产生消化不良等不适应症状。
多次使用抗生素的患者往往会出现肠道细菌的恶性增长和引起的肠炎等胃肠不适现象。
因此，如果有必要使用抗生素，也要慎重对待，必须在医生指导下使用。
二、非甾体抗炎药对胃肠道微生物的影响非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类广泛应用于消炎止痛的药物。
NSAIDs可以抑制胃酸的合成，但也会使胃肠道微生物的数量和种类受到压制，并增加肠道不适发生概率，疾病容易复发。
老年人和长期服用NSAIDs的人可能会患上胃肠道的溃疡和出血等问题，建议这类人口服护胃药或减少NSAIDs的用量和频率。
三、肠道替代疗法对胃肠道微生物的影响肠道替代疗法是一种治疗方法，通过向胃肠道内引入有益的微生物群落来恢复健康微生物数量和种类，以改善胃肠道不适和促进身体健康。
这项技术的应用范围包括治疗肠道疾病、肠道炎症、抗生素应激后的胃肠道微生物紊乱、慢性免疫异常等。
该方法具体的实施方式包括口服医用益生菌制剂、通过大肠镜或胃镜向肠道内注射肠道微生物等。
这些操作都在医生的指导下进行，以确保安全有效地使用。
四、药物代谢物对胃肠道微生物的影响药物代谢物是药物在体内发挥作用后产生的代谢产物。
有些药物代谢物可以促进胃肠道微生物的生长和代谢，从而维持胃肠道微生物的平衡。
例如，胆汁酸是肠道内天然存在的一种药物代谢物，通过激活肠道内有益的细菌，促进胃肠道内消化吸收的范围以及维护着健康的微生物。
肠道微生物群对药物代谢的影响及其机制研究
肠道微生物群对药物代谢的影响及其机制研究一、引言在当今医学领域，药物代谢的研究已经成为了一个非常重要的课题。
随着科技的发展，我们对于药物的理解越来越深入，但是我们仍然面临着许多挑战。
其中之一就是如何理解和控制药物在人体内的代谢过程。
在这个过程中，肠道微生物群起着非常重要的作用。
它们不仅参与了药物的代谢，还可能影响药物的效果和副作用。
因此，深入研究肠道微生物群对药物代谢的影响及其机制，对于我们更好地理解和使用药物具有重要的意义。
二、肠道微生物群的基本概念和作用我们需要明确什么是肠道微生物群。
简单来说，肠道微生物群是指生活在我们肠道中的微生物群体，包括细菌、真菌、病毒等。
这些微生物在我们的生活中扮演着重要的角色，比如帮助我们消化食物，合成维生素，保护我们免受有害细菌的侵害等。
你可能不知道的是，这些微小的生物还参与了我们体内的一个重要过程——药物代谢。
药物代谢是指药物在体内的吸收、分布、转化和排泄的过程。
这个过程涉及到许多酶和蛋白质，其中就包括由肠道微生物群产生的一些酶。
三、肠道微生物群对药物代谢的影响那么，肠道微生物群是如何影响药物代谢的呢？这里我想分享三个核心观点：1. 肠道微生物群可以改变药物的化学结构这是最直接的影响。
一些药物在进入人体后，会被肠道微生物群分解成更小的分子，这就是所谓的“代谢”。
这个过程可能会改变药物的化学结构，从而影响其效果和副作用。
例如，一些抗生素在被肠道微生物群分解后，其抗菌效果可能会降低。
2. 肠道微生物群可以影响药物的吸收和分布除了改变药物的化学结构外，肠道微生物群还可以影响药物在体内的吸收和分布。
这是因为肠道微生物群可以产生一些物质，如短链脂肪酸，这些物质可以改变肠道的环境，从而影响药物的吸收和分布。
3. 肠道微生物群可以影响药物的排泄肠道微生物群还可以影响药物的排泄。
这是因为肠道微生物群可以产生一些酶，这些酶可以帮助我们的身体将药物转化为更容易排泄的形式。
四、数据统计分析为了支持以上的观点，我进行了两项数据统计分析。
药物-肠道菌群相互作用：对消化系统疾病药物治疗的影响
ә㊀通信作者,E Ｇm a i l :c h e n d f １９８１＠１２６．c o m .肠道微生态与医养健康专题１(肠道微生态与疾病专题)药物Ｇ肠道菌群相互作用:对消化系统疾病药物治疗的影响陈玉琴,胡㊀旺,陈东风ә,魏艳玲(陆军军医大学第三附属医院野战外科研究所消化内科,重庆４０００１６)㊀㊀[专家简介]㊀陈东风,陆军军医大学第三附属医院野战外科研究所消化内科及消化内镜中心主任,教授,主任医师,医学博士,博士研究生导师.近５年来在核心期刊上以第一作者及通信作者发表论文１２０余篇,其中S C I 论文１７篇.共获得国家自然科学基金及国家科技部国家支撑计划等课题共１０项.现任中华医学会消化病分会常委㊁全军消化内科专委会副主任委员㊁中华医学会肝病分会酒精肝与脂肪肝学组委员㊁中国医师协会消化病分会委员㊁重庆市医学会消化疾病专委会主任委员㊁中华医学会消化病分会消化整合医学学组副组长,获全军育才 银奖 ,陆军军医大学 教学明星.[关键词]㊀肠道菌群;㊀消化系统疾病;㊀药物代谢D O I :１０．３９６９/j．i s s n ．１００９Ｇ５５１９．２０１９．０１．００３中图法分类号:R ９７５文章编号:１００９Ｇ５５１９(２０１９)０１Ｇ０００８Ｇ０４文献标识码:AD r u g Ｇm i c r o b i o t a i n t e r a c t i o n s :e f f e c t s o n t h e r a p e u t i c s o f d i ge s t i v e d i s e a s e s C H E NY u q i n ,HU W a n g ,C H E N D o n gf e ng ә,W E IY a n l i n g(D e p a r t m e n t o f G a s t r o e n t e r o l o g y ,t h eT h i r dA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f A r m y M e d i c a lU n i v e r s i t y ,C h o n g q i n g ４０００１６,C h i n a )[K e y wo r d s ]㊀G u tm i c r o b i o t a ;㊀D i g e s t i v e s y s t e md i s e a s e s ;㊀D r u g m e t a b o l i s m ㊀㊀肠道菌群主要存在于下消化道结肠和直肠中,尤其以下消化道与肠道菌群的关系最为密切,几乎所有的消化道疾病均与肠道菌群有联系.近年来,越来越多的研究关注到肠道菌群与药物的相互作用在消化系统疾病治疗中的影响,消化系统常用药物大致包括质子泵抑制剂(P P I s)㊁抗菌药物㊁非甾体抗炎药物(N S A I D s)㊁脂肪肝降脂药物和抗癌药物等.㊀㊀药物代谢和疗效不仅取决于机体本身,还取决于存在于宿主胃肠道的微生态系统.肠道是药物吸收的主要场所,肠道菌群直接或间接影响各种药物的代谢,同时,药物也会影响肠道菌群的组成和功能,两者形成了一种潜在的相互作用机制.更有研究者给这种机制赋予了一个新的术语药物微生物组学.研究表明,人体肠道内存在着以还原和水解反应为主,氧化㊁羟基化㊁脱羟化㊁脱烷基化㊁脱氨㊁脱乙酰化㊁乙酰化㊁脱乙酰化等反应类型为辅的多样性生物转化反应.而生物转化反应以微生物酶催化的形式,通过激活㊁失活和调节药物代谢,直接改变药物的功效和毒性.肠道微生物也可以通过改变宿主代谢㊁产生与药物受体竞争的代谢物来间接控制药物的功效和毒性.而肠道菌群的组成可以根据摄入药物的数量和组合产生变化.药物诱导的肠道菌群变化可能改变药物伴随的药代动力学.研究表明,与非服药患者比较,长期服用单一药物患者的菌群组成存在显著差异.因此,肠道药物Ｇ菌群相互作用对消化系统疾病的治疗至关重要.１㊀消化系统相关用药对肠道菌群的影响１．１㊀P P I s ㊀P P I s 是阻碍胃壁细胞H ＋ＧK ＋Ｇ三磷酸腺苷(A T P )酶而抑制胃酸分泌的抗溃疡药物,是治疗消化系统疾病的常用药物,被广泛用于消化性溃疡㊁胃食管反流病㊁上消化道出血和根除幽门螺杆菌等.研究证实,P P I s 的长期使用可以改变肠道菌群的组成[１],并可能增加艰难梭状芽孢杆菌和弯曲杆菌的数量[２Ｇ３],甚至会提高小肠细菌过度生长的发生率[４].有机酸是维持肠道p H 值和肠道动力㊁为肠上皮细胞提供能量的重要成分,肠道菌群的变化会影响有机酸的代谢,进一步加重对肠道的破坏.㊀㊀奥美拉唑(OM E )是一种高效抑制胃酸分泌的P P I s .OM E 能够改变胃肠道p H 值和胃排空率,直接影响肠道菌群和肠道病原体的存活[５].I MH A N N等[６]证实,使用OM E 后肠道菌群α多样性显著降低,细菌类群比使用前改变２０％.R E V E L E S 等[５]在一项对照研究中得出结论:在使用OM E１４d 后,肠道中放线菌门和毛螺菌科㊁红衫木菌科㊁双歧杆菌科的数量显著降低,链球菌科的数量显著增多.１．２㊀抗菌药物㊀抗菌药物能干扰人的各种生理功能,也会引起肠道菌群失衡.定植在人类肠道中的菌群种类及其分布是发挥人体正常生理功能和维持健康的重要因素.大多数肠道菌群对人体无害,人体的肠道也存在抵御病原菌的保护屏障,但抗菌药物的使用会改变健康的肠道菌群环境,临床中使用抗菌药物所形成的耐药基因在人体肠道菌群中也广泛传播,导８ 现代医药卫生２０１９年１月第３５卷第１期㊀JM o dM e dH e a l t h ,J a n u a r y ２０１９,V o l ．３５,N o ．１表１㊀㊀抗菌药物对肠道菌群的影响抗菌药物种类肠道菌群改变临床意义青霉素G㊁阿莫西林㊁头孢唑林等βＧ内酰胺类[７]拟杆菌属的增加,肠道菌群属水平发生质和量的改变增加埃希菌属和克雷伯菌属的机会性感染罗红霉素㊁阿奇霉素等大环内酯类[８]降低肠道α和β多样性,肠道菌群结构发生改变破坏肠道菌群定植能力,对病原体定植能力下降环丙沙星㊁莫西沙星等喹诺酮类[９]降低微生物多样性,减少类群数量,拟杆/厚壁比值改变,增加平均微生物负载长期系统使用可以重塑肠道菌群并增加耐药菌产生的机会四环素及氨基糖苷类[１０]柠檬酸杆菌的定植增加增加伤寒沙门菌的感染机会克林霉素[１１]拟杆菌属减少,降低抵抗病原体定植的能力艰难梭菌过度生长,伪膜性结肠炎发生风险增加;容易发生胃炎㊁腹胀㊁腹痛和腹泻甲硝唑等抗真菌药物[１２]α和β多样性显著降低,主要以大肠埃希菌㊁肠球菌㊁梭状菌和类芽孢杆菌为主增加肠炎发生率导致腹胀㊁腹泻致耐药菌的出现,降低抗菌药物的疗效.㊀㊀目前,抗菌药物的滥用已经成为肠道菌群失调的重要因素.抗菌药物对肠道菌群的影响主要在于其抗菌谱㊁给药途径㊁给药剂量和肠道内药物水平.βＧ内酰胺类药物经胆管排泄,在肠道内水平较高,对肠道菌群的影响显著.克林霉素也是通过胆汁排泄,亦对肠道菌群影响较显著.喹诺酮类对厌氧菌作用小,氨基糖苷类口服给药影响大但肠外给药影响较小.表１中列举出各类抗菌药物对肠道菌群的影响及临床意义.㊀㊀抗菌药物还通过影响菌群的代谢能力,破坏肠道定植能力.抗菌药物可能通过影响肠道的组成,进而破坏整个肠道的微生物代谢环境㊁微生态系统与宿主之间的相互作用,改变致菌群在肠道的定植能力.肠道菌群改变及菌群定植能力破坏可能促进疾病的发生㊁发展,甚至延缓疾病的康复进程.１．３㊀N S A I D s㊀N S A I D s是一类通过抑制前列腺素合成而发挥解热㊁镇痛和抗炎性作用的药物.在临床上广泛应用于骨关节炎㊁类风湿关节炎㊁发热㊁疼痛等疾病,但其可导致严重的并发症和胃肠道病变,甚至出现溃疡㊁出血和穿孔.因此,N S A I D s与胃肠道疾病的关系非常密切,N S A I D s对肠道菌群的影响㊁肠道菌群对N S A I D s药代动力学和疗效影响的相关研究成为热门领域.㊀㊀阿司匹林为应用最早㊁最广泛和最普通的解热镇痛抗炎药物.R O G E R S等[１３]通过一项随机对照研究发现,服用阿司匹林的患者肠道内拟杆菌属和肠杆菌科㊁氨基酸球菌科的数量比不服用的对照组更多,而服用塞来昔布和布洛芬患者也有相似的结果.然而,丙酸杆菌科㊁假单胞菌科㊁紫红球菌科和理研菌科等菌科在服用布洛芬患者肠道中比服用萘普生㊁酮咯酸患者或对照组患者肠道中更丰富.在服用布洛芬患者肠道中最受影响的是普氏菌属和另枝菌属,而在服用萘普生患者的肠道中最受影响的是拟杆菌属.同时,该研究还发现,在服用抗菌药物和H２受体抑制剂患者肠道中拟杆菌属最丰富,并且N S A I D s合并P P I s 使用的患者肠道菌群与N S A I D s不合并P P I s使用的患者不同.这些结果均提示,肠道菌群可能反映人们用药的类型,使用N S A I D s的患者呈现与不使用者不同的肠道菌群;不同的N S A I D s种类还呈现出不同的肠道菌群类型.㊀㊀不同N S A I D s对肠道菌群的影响各异,肠道菌群又会反作用影响N S A I D s的代谢.C R A C I U N等[１４]发现,脱硫弧菌㊁梭状芽胞杆菌㊁链球菌㊁克雷伯菌和变形杆菌等厌氧菌可以产三甲胺(T MA)和氧化三甲胺(T MA O)代谢胆碱,从而降低心血管病发生风险,而使用萘普生后患者心血管风险会增加,正是因为菌群代谢胆碱被萘普生抑制.K I M等[１５]通过研究证实,抑制肠道菌群的代谢活性可以增强阿司匹林的抗血栓效果.１．４㊀脂肪肝降血脂药物㊀降血脂药物是能够降低血浆中性脂肪(胆固醇㊁三酰甘油)和类脂(脂㊁磷脂㊁固醇和类固醇)水平的药物,主要包括他汀类㊁贝特类㊁烟酸类㊁胆酸螯合剂和胆固醇吸收抑制剂.某些降血脂药物口服后经肠道吸收,在肝脏代谢然后经胆汁分泌进入肠道中,有研究也证实,患者服用降血脂药物后肠道菌群发生了改变.C A T R Y等[１６]发现,使用依泽替米贝不改变肠道菌群的总数量,但乳酸杆菌属数量会显著减少.C A P A R R O SＧMA R T I N等[１７]给予高脂血症老鼠他汀类药物治疗,发现治疗后以拟杆菌目S２４．７．为主的拟杆菌属增加,也可致毛螺菌科㊁梭菌科和疣微菌科增加.１．５㊀抗结直肠癌药物㊀结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤,也是世界上第三高发恶性肿瘤,已严重威胁到人类的健康.结直肠癌的发病机制目前仍不十分清楚,但大量研究表明,菌群的种类㊁数量及其代谢９现代医药卫生２０１９年１月第３５卷第１期㊀JM o dM e dH e a l t h,J a n u a r y２０１９,V o l．３５,N o．１产物的改变在结直肠癌的发生㊁发展中可能发挥重要的作用.某些研究发现,结直肠癌组织的细菌多样性表现出显著下降,表现为柔嫩梭菌属的数量显著降低,梭杆菌和罗氏菌属等梭状芽胞杆菌的成员数量增加[１８].肠道菌群对抗结直肠癌治疗药物代谢动力学的影响及其疗效尚不清楚,也成为一个不断扩大探索的研究领域.许多抗癌疗法依赖于调节患者的免疫和炎性反应[１９].然而,肠道菌群可以通过黏膜和全身水平等多种因素影响这些过程[２０].㊀㊀盐酸伊立替康(C P TＧ１１)是一种抑制Ⅰ型D N A 拓扑异构酶而阻碍D N A合成的抗肿瘤药物,该药物用于治疗转移性结肠或直肠癌.研究发现,该药物的疗效和不良反应可以被肠道菌群改变[２１].C P TＧ１１在肠道内可经βＧ葡萄糖醛酸酶代谢变成其活性代谢物S N LＧ３８,后者通过破坏盲肠的隐窝细胞引起黏膜下炎性反映进而导致严重腹泻,而肠道中大肠杆菌㊁葡萄球菌属和梭菌属可产生βＧ葡萄糖醛酸酶而增加其不良反应[２２].有研究发现,C P TＧ１１可以增加这些细菌在结肠中的定植,进一步加重病情[２３].因此,使用C P TＧ１１治疗时可通过降低肠道菌群多样性或同时服用βＧ葡萄糖醛酸酶选择性抑制剂来降低其不良反应的发生.㊀㊀５Ｇ氟尿嘧啶(５ＧF U)是在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后,干扰D N A合成的抗代谢药物,对消化道癌及其他实体瘤具有良好疗效.然而,５ＧF U 的抗癌疗效受到肠道菌群的调节.近年一项研究表明,乳酸杆菌可以增强５ＧF U的抗结肠癌效果并且通过抑制结肠癌细胞中W n t/βＧc a t e n i n信号通路,减少结肠癌细胞的抗药性,但５ＧF U可致肠道中的乳酸杆菌减少[２４].另有研究提示,肠道中的大肠杆菌可将５ＧF U进行活性生物转化,而过多的大肠杆菌可使患者体内过多的５ＧF U暴露而致黏膜炎和神经病变等不良反应产生[８].㊀㊀环磷酰胺(C T X)是在人体内被肝脏等代谢变为磷酰胺氮芥而起活化作用的氮芥类衍生物.有研究表明,使用C T X后会出现肠绒毛的减少和变短㊁肠道黏膜屏障的破坏,尽管在使用药物７d后肠道菌群的总体数量没有改变,但是会导致乳酸杆菌和肠球菌的数量减少,分段丝状菌㊁约氏乳杆菌㊁鼠李杆菌和海氏肠球菌等革兰阳性菌对C T X引起的T h１７细胞和T h１细胞的聚集具有重要调节作用[２５].２㊀肠道菌群对部分消化系统用药的影响㊀㊀大量口服药物的疗效正面临着许多挑战,其中包括药物在胃肠道中的稳定性,给予药物包衣等方式能够有效避免药物在胃酸作用下的降解.过去认为,当药物到达肠道中很快就会被小肠吸收而几乎不与肠道菌群相互作用.然而,最近的研究表明,肠道菌群可改变药物在肠道中的生物转化过程.尤其某些在肠道中有较低溶解性和渗透性的合成药物,其在胃肠道的时间较长,也创造了更多与肠道菌群相互作用的机制[２６].因此,有必要考虑肠道菌群对药物代谢的改变和对药代动力学㊁药效的影响.表２列举了部分肠道菌群对药物代谢的影响及临床意义.表２㊀㊀肠道菌群对部分药物的影响及临床意义药物药物分类药代动力学改变相关的菌群或酶药物生物利用度/活性/毒性OM E[２７]P P I s减弱代谢,硫化代谢产物出现拟杆菌属(厌氧菌)活性降低雷尼替丁㊁西咪替丁[２８]H２受体拮抗剂增强代谢,NＧO键裂开－系统生物利用度下降甲硝唑[２９]抗原生物药物增强代谢,还原反应增加－毒性增加氯霉素[２９]抗菌药物氨的形成与代谢－诱发骨髓发育不全双氯芬酸钠㊁吲哚美辛㊁布洛芬[３０]N S A I D s增强代谢,低糖酯化反应,延长排泄βＧ葡萄糖醛酸酶毒性增加(肝肠循环)氨基酚[３１]镇痛抗炎性药减弱代谢,PＧ甲酚调节竞争性磺化反应艰难梭状芽孢杆菌和其他菌肝脏毒性增加奥沙拉嗪[３２]氨基水杨酸类增强代谢,还原反应增加偶氮还原酶活性增加,活性前体药物激活洛伐他汀㊁辛伐他汀[３３]HM GＧC o A还原酶抑制剂增强代谢,去甲基反应,水解作用增加－生物利用度增加,βＧ羟基酸代谢激活,药理作用增强伊立替康[２２]拓扑异构酶Ⅱ抑制剂增强代谢,低糖酯化反应,延长排泄大肠杆菌㊁普通拟杆菌㊁多枝梭状芽孢杆菌产生βＧ葡萄糖醛酸酶毒性增加(肠腔中活性S NＧ３８存在)左旋咪唑[３４]抗寄生虫,也用于抗结肠癌药物噻唑环打开拟杆菌属㊁艰难梭状芽胞杆菌活性增加甘草酸[３５]抗炎性水解作用增强真菌活性增加㊀㊀注:－表示无此项０１ 现代医药卫生２０１９年１月第３５卷第１期㊀JM o dM e dH e a l t h,J a n u a r y２０１９,V o l．３５,N o．１３㊀小结与展望㊀㊀肠道菌群是人体内的复杂微生态系统,对维持人体的不同生理功能具有重要的作用,通过分析肠道菌群可以了解人体的健康状态.维持肠道菌群的稳态,有助于人类身体健康. 粪菌移植 (F MT)是将健康人的肠道菌群移植到患者肠道的一种有效治疗手段,是一种重新建立肠道微生物稳态的高效方法.目前,该技术能够成功治疗万古霉素难以治疗的艰难梭菌感染,美国及欧洲国家已经就F MT治疗艰难梭菌感染的临床实践达成共识.随着肠道疾病的发病率逐年增高,F MT疗法也被用于多种肠道疾病的治疗,包括炎性肠病㊁慢性腹泻等,并获得很好的治疗效果.F MT可能会发挥调节药物与肠道菌群的相互作用,从而起到促进药物疗效,减少药物损伤的作用.从药物微生物组学的视角深入研究其相互关系和影响,对合理用药㊁提高药物疗效㊁认识药物新的作用机制和新药研发等均具有重要价值.参考文献[１]J A C K S O N MA,G O O D R I C HJ K,MA X A N M,e t a l．P r o t o n p u m pi n h i b i t o r s a l t e rt h ec o m p o s i t i o no ft h e g u t m i c r o b i o t a[J]．G u t,２０１６,６５(５):７４９Ｇ７５６．[２]N A I T O Y,K A S H I WA G IK,T A K A G IT,e t a l．I n t e s t i n a l d y s b i oＧs i s s e c o n d a r y t oP r o t o nＧP u m p i n h i b i t o ru s e[J]．D i g e s t i o n,２０１８,９７(２):１９５Ｇ２０４．[３]F R E E D B E R G D E,L E B WO H L B,A B R AM SJ A．T h e i m p a c to f p r o t o n p u m p i n h i b i t o r s o n t h e h u m a n g a s t r o i n t e s t i n a l m i c r o b i o m e[J]．C l i nL a b M e d,２０１４,３４(４):７７１．[４]L OM B A R D O L,F O T IM,R U G G I A O,e t a l．I n c r e a s e d i n c i d e n c e o f s m a l l i n t e s t i n a l b a c t e r i a l o v e r g r o w t h d u r i n g p r o t o n p u m p i n h i bＧi t o r t h e r a p y[J]．C l i nG a s t r o e n t e r o lH e p a t o l,２０１０,８(６):５０４Ｇ５０８．[５]R E V E L E SK R,R Y A N C N,C H A N L,e t a l．P r o t o n p u m p i n h i b iＧt o r u s e a s s o c i a t e dw i t h c h a n g e s i n g u tm i c r o b i o t a c o m p o s i t i o n[J]．G u t,２０１８,６７(７):１３６９Ｇ１３７０．[６]I MHA N NF,B O N D E R M J,V I C H V A,e t a l．P r o t o n p u m p i n h i b iＧt o r s a f f e c t t h e g u tm i c r o b i o m e[J]．G u t,２０１６,６５(５):７４０Ｇ７４８．[７]P A N D AS,K H A D E R I,C A S E L L A SF,e t a l．S h o r tＧT e r me f f e c t o fa n t ib i o t ic so nh u m a n g u tm i c r o b i o t a[J]．P L o SO n e,２０１４,９(４):e９５４７６．[８]W I L K I N S O N E M,I L HA N Z E,H E R B S TＧK R A L O V E T Z MM．M i c r o b i o t aＧd r u g i n t e r a c t i o n s:I m p a c to n m e t a b o l i s m a n de f f i c a c y o f t h e r a p e u t i c s[J]．M a t u r i t a s,２０１８,１１２(１):５３Ｇ６３．[９]J E R N B E R G C,L O F MA R KS,E D L U N D C,e t a l．L o n gＧt e r mi mＧp a c t s o f a n t i b i o t i c e x p o s u r e o n t h e h u m a n i n t e s t i n a l m i c r o b i o t a[J]．M i c r o b i o l o g y,２０１０,１５６(１１):３２１６Ｇ３２２３．[１０]B E R G S T R OM K S,K I S S O O NＧS I N G H V,G I B S O N D L,e ta l．M u c２p r o t e c t sa g a i n s t l e t h a l i n f e c t i o u sc o l i t i sb y d i s a s s o c i a t i n g p a t h o g e n i c a n d c o m m e n s a l b a c t e r i a f r o mt h e c o l o n i cm u c o s a[J]．P L o SP a t h o g,２０１０,６(５):e１０００９０２．[１１]P E R E ZＧC O B A S A,A R T A C H O A,K N E C H T H A,e ta l．D i f f e rＧe n t i a l ef f e c t s o f a n t i b i o t i c t h e r a p y o n t h e s t r u c t u r e a n d f u n c t i o n o fh u m a n g u tm i c r o b i o t a[J]．P L o SO n e,２０１３,８(１１):e８０２０１．[１２]W L O D A R S K A M,W I L L I N G B,K E E N E Y KM,e t a l．A n t i b i o t i c t r e a t m e n t a l t e r s t h e c o l o n i cm u c u s l a y e r a n d p r e d i s p o s e s t h eh o s t t oe x a c e r b a t e dc i t r o b a c t e rr o d e n t i u mＧI n d u c e dc o l i t i s[J]．I n f e c t I m m u n,２０１１,７９(４):１５３６Ｇ１５４５．[１３]R O G E R SM,A R O N O F FD M．T h e i n f l u e n c e o f n o nＧs t e r o i d a l a n t iＧi n f l a m m a t o r y d r u g s o n t h e g u tm i c r o b i o m e[J]．C l i n M i c r o b i o l I nＧf e c t,２０１６,２２(１７８):e１Ｇe９．[１４]C R A C I U N S,B A L S K U SE P．M i c r o b i a l c o n v e r s i o no f c h o l i n e t o t r i m e t h y l a m i n er e q u i r e sa g l y c y lr a d i c a le n z y m e[J]．P r o c N a t lA c a dS c iU S A,２０１２,１０９(５２):２１３０７Ｇ２１３１２．[１５]K I MI S,Y O O D H,J U N GI H,e t a l．R e d u c e dm e t a b o l i c a c t i v i t y o fg u tm i c r o b i o t ab y a n t i b i o t i c sc a n p o t e n t i a t et h ea n t i t h r o m b o t i ce f f e c t o f a s p i r i n[J]．B i o c h e mP h a r m a c o l,２０１６,１２２(１):７２Ｇ７９．[１６]C A T R YE,P A C H I K I A NB D,S A L A Z A R N,e t a l．E z e t i m i b e a n d s i m v a s t a t i nm o d u l a t e g u tm i c r o b i o t aa n de x p r e s s i o no f g e n e s r eＧl a t e d t o c h o l e s t e r o lm e t a b o l i s m[J]．L i f eS c i,２０１５,１３２(１):７７Ｇ８４．[１７]C A P A R R O SＧMA R T I N J A,L A R E U R R,R AM S A Y J P,e ta l．S t a t i nt h e r a p y c a u s e s g u td y s b i o s i s i n m i c et h r o u g haP X RＧd eＧp e n d e n tm e c h a n i s m[J]．M i c r o b i o m e,２０１７,５(１):９５．[１８]Z U C,WA N GJ S．T u m o rＧc o l o n i z i n g b a c t e r i a:A p o t e n t i a l t u m o r t a r g e t i n g t h e r a p y[J]．C r i tR e vM i c r o b i o l,２０１４,４０(３):２２５Ｇ２３５．[１９]C A N D E I A SS M,G A I P L U S．T h e i m m u n e s y s t e mi nc a n c e r p r eＧv e n t i o n,d e v e l o p m e n ta n dt h e r a p y[J]．A n t i c a n c e r A g e n t s M e dC h e m,２０１６,１６(１):１０１Ｇ１０７．[２０]C L E M E N T EJ C,U R S E L L L K,P A R F R E Y L W．T h e i m p a c to f t h e g u tm i c r o b i o t a o nh u m a nh e a l t h:a n i n t e g r a t i v e v i e w[J]．C e l l,２０１２,１４８(６):１２５８Ｇ１２７０．[２１]S T R I N G E R AM,G I B S O N R J,L O G A N RM,e t a l．F a e c a lm i c r oＧf l o r a a n db e t aＧg l u c u r o n i d a s ee x p r e s s i o na r ea l t e r e d i na n i r i n o t eＧc a nＧi n d u c e dd i a r r h e a m o d e l i nr a t s[J]．C a n c e rB i o lT h e r,２００８,７(１２):１９１９Ｇ１９２５．[２２]WA L L A C EB D,WA N G HW,L A N EK T,e t a l．A l l e v i a t i n g c a n c e rd r u g t o x i c i t y b y i n h i b i t i n g ab a c te r i a l e n z y m e[J]．S c i e n c e,２０１０,３３０(６５):８３１Ｇ８３５．[２３]C H E N G KW,T S E N G C H,Y A N G N,e t a l．S p e c i f i c i n h i b i t i o no fb ac t e r i a l b e t aＧG l u c u r o n id a se b y p y r a z o l oＧc q u i n o l i n e d e r i v a t i v e s v i aa p HＧd e p e n d e n tm a n n e r t o s u p p r e s s c h e m o t h e r a p yＧi n d u c e d i n t e sＧt i n a l t o x i c i t y[J]．JM e dC h e m,２０１７,６０(２２):９２２２Ｇ９２３８．[２４]A NJ J,H A E M．C o mb i n a t i o nt h e r a p y o f l ac t o b a c i l l u s p l a n t a r u m s u p e r n a t a n t a n d５ＧF l u o u r a c i l i n c r e a s e sc h e m o s e n s i t i v i t y i nc o l o rＧe c t a l c a n c e r c e l l s[J]．J M i c r o b i o lB i o t e c h n o l,２０１６,２６(８):１４９０Ｇ１５０３．[２５]A L E X A N D E RJ L,W I L S O NI D,T E A R EJ,e t a l．G u tm i c r o b i o t a m o d u l a t i o no fc h e m o t h e r a p y e f f i c a c y a n dt o x i c i t y[J]．N a t R e vG a s t r o e n t e r o lH e p a t o l,２０１７,１４(６):３５６Ｇ３６５．[２６]L IH,H EJ,J I A W．T h e i n f l u e n c eo f g u tm i c r o b i o t ao nd r u g m eＧt a b o l i s ma n d t o x i c i t y[J]．E x p e r tO p i nD r u g M e t a bT o x i c o l,２０１６,１２(１):３１Ｇ４０．[２７]WA T A N A B E K,Y AMA S H I T A S,F U R U N O K,e ta l．M e t a b oＧl i s mo f o m e p r a z o l eb yg u t f l o r ai nr a t s[J]．JP h a r m S c i,１９９５,８４(４):５１６Ｇ５１７．[２８]B A S I T AW,N E WT O N J M,L A C E Y L F．S u s c e p t i b i l i t y o ft h e H２Ｇr e c e p t o r a n t a g o n i s t sc i m e t i d i n e,f a m o t i d i n ea n dn i z a t i d i n e,t o m e t a b o l i s mb y t h e g a s t r o i n t e s t i n a lm i c r o f l o r a[J]．(下转第１５页)１１现代医药卫生２０１９年１月第３５卷第１期㊀JM o dM e dH e a l t h,J a n u a r y２０１９,V o l．３５,N o．１无关.E R㊁P R是预测乳腺癌激素治疗效果的参考指标,也是乳腺癌患者预后的重要影响因素.E R㊁P R 的表达与乳腺癌组织的分化㊁肿瘤体积㊁血管是否浸润等因素相关.E R(＋)和P R(＋)患者预后较E R (－)和P R(－)患者好.本研究中,虽然治疗前后血清T K１与E R㊁P R表达均无相关,但治疗前后E R (＋)和P R(＋)者的血清T K１表达水平均低于E R (－)和P R(－)者,这与陈曲波等[１１]研究结果一致,可见T K１可能与乳腺癌患者预后有关.㊀㊀本研究还对晚期乳腺癌患者术后血清T K１水平与P F S的相关性进行了研究,结果发现P F S与治疗后血清T K１表达无关,这可能与以下原因有关:(１)研究纳入样本量过小,有待进一步扩大样本量验证; (２)部分H E RＧ２阳性晚期乳腺癌可能与存在介导化疗或靶向耐药的其他异常激活信号通路有关;(３)随访时间过短,部分患者未到观察重点,低估P F S.㊀㊀目前,临床上检测血清T K１尚无统一标准,下一步研究可增大样本量,设计空白对照和阴性对照组,计算血清T K１表达水平的c u t o f f值,继续探索血清T K１表达水平与晚期乳腺癌患者临床疗效指标和患者预后的相关性,寻找T K１诊断的最佳截点,为临床上T K１在H E RＧ２阳性晚期乳腺癌患者的治疗效果评估和疾病患者预后预测方面提供科学理论依据.参考文献[１]F A N L,S T R A S S E RＧW E I P P L K,L IJ J,e ta l．B r e a s tc a n c e r i nC h i n a[J]．L a n c e tO n c o l,２０１４,１５(７):e２７９Ｇe２８９．[２]K N A U E R M,C A R D O S OF,W E S S E L I N GJ,e t a l．I d e n t i f i c a t i o no f a l o wＧr i s ks u b g r o u p o f H E RＧ２Ｇp o s i t i v eb r e a s tc a n c e rb y t h e７０Ｇg e n e p r o g n o s i s s i g n a t u r e[J]．B r JC a n c e r,２０１０,１０３(１２):１７８８Ｇ１７９３．[３]S E N D U R MA,A K S O Y S,O Z D E M I R N Y,e ta l．T h ee f f i c a c y o fa d j u v a n t t r a s t u z u m ab i nH E RＧ２p o s i t i v e b r e a s tc a n c e rw i t h a x i l l aＧr y l y m p h n od eme t a s t a s e s a c c o r d i n g t o t h e t r e a t m e n t d u r a t i o n[J]．C u r rM e dR e sO p i n,２０１４,３０(１２):２５３５Ｇ２５４２．[４]F A B IA,M E T R O G,F E R R E T T IG A,e ta l．D o H E RＧ２p o s i t i v em e t a s t a t i c b r e a s t c a n c e r p a t i e n t sb e n e f i t f r o mt h eu s eo f t r a s t uＧz u m a bb e y o n dd i s e a s e p r o g r e s s i o n?A m o n oＧi n s t i t u t i o n a l e x p e r iＧe n c ea n ds y s t e m a t i cr e v i e w o fo b s e r v a t i o n a l s t u d i e s[J]．B r e a s t,２００８,１７(５):４９９Ｇ５０５．[５]袁中玉,王树森,朱美琴,等．不同分子亚型乳腺癌的临床特征和预后[J]．中华肿瘤杂志,２００８,３０(６):４５６Ｇ４６１．[６]傅宇成．胸苷激酶１与K i６７在骨肉瘤中的表达及其临床意义[D]．汕头:汕头大学,２０１５．[７]方堃,侯红,王启堂,等．胸苷激酶１在良恶性乳腺肿瘤中的表达[J]．中华内分泌外科杂志,２０１７,１１(５):３７７Ｇ３７９．[８]关弘．胸苷激酶１检测对乳腺癌辅助诊断及化疗效果评估的意义[J]．海南医学院学报,２０１１,１７(６):７２８Ｇ７３０．[９]程晓虎,杨文奇．细胞质胸苷激酶在普外科恶性肿瘤中的研究进展[J]．安徽医药,２０１２,１６(８):１０５１Ｇ１０５２．[１０]H EE,X U X H,G U A N H,e t a l．T h y m i d i n e k i n a s e１i s a p o t e n t i a l m a r k e r f o r p r o g n o s i s a n dm o n i t o r i n g t h e r e s p o n s e t o t r e a t m e n t o f p a t i e n t s w i t h b r e a s t,l u n g,a n d e s o p h a g e a l c a n c e r a n d n o nＧH o d g k i nᶄsl y m p h o m a[J]．N u c l e o s N u c l e o t N u c l A c i d 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r r h e t i c a c i da f t e r o r a l ad m i n i s t r a t i o no f g l y c y rＧr h i z i n i nr a t s[J]．JP h a r m P h a r m a c o l,１９９４,４６(２):１３５Ｇ１３７．(收稿日期:２０１８Ｇ１０Ｇ１３㊀修回日期:２０１８Ｇ１２Ｇ２８)５１现代医药卫生２０１９年１月第３５卷第１期㊀JM o dM e dH e a l t h,J a n u a r y２０１９,V o l．３５,N o．１。
肠道菌群与药物相互作用机制的研究进展
-1656-中国药理学通报Chinese Phmacoegical Bulletin2222Doc；36(12)〜5网络出版时间：2222-16-312：39网络出版地址：httys：//kns.c/kh neWkcms/dewil/34.1086.R.22221222.1716；212.html肠道菌群与药物相互作用机制的研究进展张雅婷6,,孙月梅2,张娟红2,霍妍6,,李雪6,,李文斌2,赵安鹏2,王荣（1.兰州大学药学院，甘肃兰州730002；2.中国人民解放军联勤保障部队第九四O医院全军高原医学重点实验室，甘肃兰州780256）doRlO.3969//issn.1021-1978.2222.12.025文献标志码：A文章编号：1021-1978（2222）12-26中国图书分类号:R-P5；R284.1；R329；45；R378；R9；R978.1摘要:人类的皮肤、口腔、鼻咽部和肠道等部位定植着各种各样的微生物,这些微生物和其寄居环境一起组成了动态的微生态系统，其中肠道中的微生物数量庞大，种类繁多,与肠道环境一起形成了人体中最重要的微生态系统。
肠道菌群与人体的共生关系使其在宿主的消化吸收、稳态维持、生理病理状态、药物吸收代谢等多个方面都有着巨大的影响。
肠道菌群和药物之间存在复杂的相互作用,药物进入体内后会对肠道菌群的种类数量产生影响;肠道菌群会对中药成分及化学药物的药物成分产生活化、失活或毒化的代谢效果。
本文阐述了肠道菌群-药物的相互影响，以及肠道菌群对药物代谢的影响机制。
关键词:肠道菌群;菌群动力学;药物代谢;中药成分;化学变化;相互作用人体的胃肠道，尤其是结肠中，富集着数以亿万计的肠道菌群，这些微生物所编码的基因组是人体本身基因的收稿日期：2029-07-18,修回日期：2020-09-06基金项目：国家科技重大专项（No2918ZX09J18169-203-；国家自然科学基金资助项目（No81403004,81401552,81673368-作者简介：张雅婷（1697--,女，硕士生,研究方向:高原药物抗缺氧研究，E-mail：134****4252@；王荣（1699--,男，博士，教授，博士生导师，研究方向：高原药代动力学等研究,通讯作者，E-mail:wanyrouy-29@163；commost common epigene/c modOicaSons and plays a kep role in chroma/n remodeling and gene expression牝、口—/3.Studios have shown that changes in the sites and level)of histone acetp-laSon are odserved during bvvr fibrosis.Histone acetylation is reculawC by histone acetybransferase(HAT-and hi s tone deacetylase(HDAC).Imbalance of HAT and HDAC can cause patUojuloqicyl changes.Many stuUivs have mvestOated the role of HAT and HDAC in the iniOaSon and proqressOn of bvvr fi-52~102倍,有“被遗忘的器官”之称。
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人体肠道微生物群是一个复杂的生态系统，可以调节宿主与环境的相互作用。
肠道微生物与常用非抗生素药物之间的相互作用是复杂的和双向的：肠道微生物群的组成可以受到药物的影响，但反之亦然，肠道微生物群也可以通过酶促改变药物的结构并改变其生物利用度、生物活性或毒性(药物微生物学)来影响个人对药物的反应。
在癌症治疗中，肠道微生物群也可以间接影响个体对免疫治疗的反应。
了解微生物群是如何代谢药物和降低治疗效果的，将开启调节肠道微生物群以改善治疗的可能性。
一、肠道微生物与药物许多常用的非抗生素药物会改变微生物群的组成和功能。
还有数据表明，肠道微生物群可以通过酶促改变药物的结构并改变其生物利用度、生物活性或毒性，直接影响个人对特定药物的反应--这一现象现在被称为药用微生物(图1)。
肠道微生物群可以通过影响宿主的一般免疫状态来间接影响个体在癌症治疗中对免疫治疗的反应。
图1 肠道微生物群和常用非抗生素药物之间不同相互作用的示意图概述1.1 影响肠道微生物菌群的内因和外因基于人类队列的分析表明，肠道生态系统的动态性质反映了宿主与生活方式、饮食、生态和其他因素的复杂相互作用。
数以百计的内在和环境因素影响着健康人的肠道菌群，包括饮食、药物、吸烟、生活方式、宿主遗传和疾病。
在所有的环境因素中，常用药物在肠道生态系统中起着特别重要的作用。
1.2 人群肠道菌群组成与常用药物的相关性研究人类队列研究报告了特定药物的使用与改变的微生物组成和功能特征之间的关联。
荷兰LifeLines- DEEP队列研究报告了42种常用药物中的19种与微生物的相关性。
除了抗生素，许多人类靶向的非抗生素药物都与微生物组成的变化有关。
与微生物群相关的药物包括PPI、降脂他汀类药物、泻药、二甲双胍、β-受体阻滞剂和ACE抑制剂，以及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁药，在比利时佛兰芒队列和TwinsUK队列中也观察到了类似的关联(表1)。
二、影响肠道菌群的常用药物2.1质子泵抑制剂（PPI）PPIs是世界上最常用的药物之一，用于治疗胃酸相关疾病，以及预防非甾体丙氨酸炎性药物引起的胃十二指肠病和出血。
尽管药物不良反应(ADR)的相对风险很低，但全球PPI使用者的高数量意味着ADR患者的绝对数量可能仍然很高。
来自荷兰的大规模基于人群的研究表明，PPI是与肠道微生物群多样性减少和分类变化最相关的药物。
这项分析表明使用PPI的人高达20%的细菌分类群的相对丰度发生了改变(或减少或增加)。
在一项分析1827对双胞胎粪便样本的16S 数据的研究中，也观察到了类似的结果，表明微生物多样性较低，肠道共生体的丰度也较低。
总体而言，PPI使用者粪便样本的分类变化显示，肠道共生菌数量减少，口腔细菌数量增加。
另一项使用了宏基因组测序的研究表明，PPI与24个分类群和133条路径显著相关。
预测的功能变化包括脂肪酸和脂质生物合成的增加，发酵烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的代谢，L-精氨酸的生物合成和嘌呤脱氧核糖核苷的降解。
PPIs引起的胃酸降低被认为是观察到的微生物变化的原因，因为它使口腔细菌能够在肠道微生物群中定居，从而导致分类上的同源性变化（图1）。
2.2二甲双胍二甲双胍是一种口服降糖化合物，用于治疗2型糖尿病(T2D)。
二甲双胍可以抑制肝脏的糖异生，它的一些有益作用是由肠道微生物区系介导的。
在一项对健康志愿者的干预研究中，与接受安慰剂的对照组相比，使用二甲双胍导致了超过80种物种的变化。
二甲双胍治疗显著增加了大肠杆菌，降低了肠杆菌丰度，。
随后，将接受二甲双胍治疗或安慰剂治疗的捐赠者的粪便样本移植到无菌小鼠身上，观察到接受二甲双胍治疗志愿者粪便样本的小鼠血糖水平较低，这意味着肠道微生物群对血糖水平有直接影响。
此外，在临床上，服用二甲双胍的患者中有多达三分之一的人报告了腹泻、腹胀和恶心等胃肠道副作用。
二甲双胍和肠道微生物群之间的交织关系表明，一种常用药物如何改变肠道微生物群，并解释该药物的部分治疗功能，以及它的一些副作用。
它还强调，在对特定疾病或情况进行微生物组研究时，需要严格控制混杂因素，如药物使用(包括二甲双胍、抗生素、PPI和其他药物)。
2.3其他常用非抗生素药物其他常用药物，包括泻药、他汀类药物、抗抑郁药和阿片类药物，也导致了肠道微生物群组成的一些差异。
在服用泻药的个体中观察到类杆菌的数量增加。
在一项对暴露在聚乙二醇(PEG)中的小鼠的独立研究中，类杆菌显示出类似的增加。
PEG诱导的轻度渗透性腹泻导致肠道微生物群的长期变化，粘液屏障的短暂破坏，以及随后的先天和获得性免疫反应。
在老鼠身上的发现，泻药的使用很可能对肠道微生物群组成有短期和长期影响，这些影响与粪便浓度和每个样本的细菌数量无关。
三、肠道微生物群对常用药物的影响3.1药理微生物剂的出现随着人们对肠道微生物组作为人类第二基因组的认识日益加深，药物微生物学的概念作为药物基因组学的自然扩展而被引入。
肠道微生物群与药物疗效之间的影响是双向的。
一方面，药物可以改变肠道微环境，影响细菌的生长、组成和功能。
另一方面，肠道微生物群可以通过酶作用改变药物结构，从而改变其生物利用度、生物活性或毒性，从而直接影响个人对特定药物的反应。
与人类遗传学不同，肠道微生物群是可修改的，使其成为优化治疗的有吸引力的治疗目标。
3.2体外和动物实验中药物与微生物的双向相互作用在观察到人类肠道-微生物相关性的同时，几项体外和动物研究揭示了药物-微生物相互作用的作用模式以及对药物有效性和安全性的潜在后果。
药物对肠道微生物群影响的建议机制药物使用可能会以不同的方式影响肠道微生物组成，目前至少提出了两种作用模式。
第一种模式是药物会导致微生物群从其他身体部位移位到肠道。
如上所述，PPI可以降低胃的酸性屏障，使口腔微生物通过胃进入肠道，从而导致微生物失调。
第二种作用方式可能是药物改变肠道微环境，直接影响细菌生长，这可能是主要的作用方式。
例如，二甲双胍被发现可以促进肠道内短链脂肪酸生产者的生长，这些细菌最终有助于二甲双胍改善胰岛素抵抗和葡萄糖稳态的治疗效果。
药物不仅可以促进某些细菌的生长，还可以抑制特定细菌的生长。
3.3微生物对药物疗效和安全性影响的建议机制已有研究表明，肠道微生物可以通过酶作用改变药物结构，改变药物的生物利用度、生物活性或毒性，从而提高药物的疗效和安全性。
例如，口服抗病毒药物布里夫定可以被宿主和肠道微生物区系代谢为溴乙烯基尿嘧啶，后者具有肝脏毒性。
通过比较常规小鼠和无菌小鼠的血浆和肝脏中布里夫定和溴乙烯尿嘧啶的浓度，Zimmermann等人确定，70%的布里夫定毒性可归因于肠道微生物。
图2 常用药物的双向效应3.4肠道微生物群的双向效应用于治疗帕金森病的左旋多巴是微生物影响药物疗效的一个典型的例子。
研究表明肠道微生物中的微生物脱羧酶能够代谢左旋多巴。
酪氨酸脱羧酶(TyrDC)是一种新的细菌左旋多巴代谢酶，主要由粪肠球菌驱动。
而在粪肠球菌中突变这些tyrDC可以阻止细菌从左旋多巴到多巴胺的代谢，从而提高药物疗效。
此外，左旋多巴的肠道细菌代谢不仅降低了药物的利用度，还会导致不良反应。
细菌代谢的多巴胺脱羟化酶可以将细菌衍生的多巴胺转化为间酪胺，从而导致高血压危象。
在体外，细菌对儿茶酚代谢抑制剂卡比多巴和恩塔卡彭也有直接的代谢作用，这两种药物通常与左旋多巴联合使用。
许多微生物都能代谢恩塔卡彭，反之，恩塔卡彭还可以抑制10种不同菌群的生长速度。
这些结果显示了药物与肠道微生物之间复杂的双向相互作用。
四、肠道菌群与肿瘤免疫治疗中的抗肿瘤反应越来越多的证据表明肠道微生物群参与调节癌症治疗的临床反应。
这种情况特别发生在使用针对程序化细胞死亡蛋白1(PD-1)及其配体(PD-L1)或细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)的单克隆抗体进行免疫治疗的背景下。
假定作用机制在于肠道微生物群在微调一般宿主免疫状态方面的作用，随后在抗肿瘤方面的作用是通过检查点抑制来激活免疫系统(图3)。
图3 肠道微生物群参与调节临床对癌症免疫治疗的反应在无菌小鼠和预先使用抗生素的无特定病原体小鼠中，抗CTLA-4治疗的有效性降低。
然后，小鼠口服脆性芽孢杆菌等菌群后，诱导Th1介导的免疫反应和肿瘤内树突状细胞的成熟。
这反过来又提高了抗CTLA-4治疗的抗肿瘤反应性。
接下来将高水平脆弱芽孢杆菌患者的粪便转移到小鼠体内，这确实导致了对抗CTLA-4治疗的抗肿瘤反应的改善。
肠道微生物群影响免疫治疗反应的确切机制仍有待阐明。
一般认为，微生物群是导致一般外周免疫动态平衡的部分原因，微生物抗原可诱导过度的T细胞反应性，从而支持肿瘤特异性反应。
在小鼠模型中，暴露于特定肠道微生物的先天免疫细胞和获得性免疫细胞都可以渗透到肿瘤微环境中，并产生CXCL9、CXCR3、CCR9和CXCL10等趋化因子，诱导免疫细胞向肿瘤部位运输。
另一个假设机制是微生物和肿瘤相关抗原之间的交叉反应。
最后，肠道微生物群可以产生代谢物，如短链脂肪酸，这些代谢产物可以对宿主免疫产生全身性影响。
肠道微生物群影响临床反应的发现表明，调节肠道微生物群可能会潜在地改善或恶化使用检查点抑制剂治疗后的存活率。
抗生素和PPI的使用都与免疫检查点抑制剂治疗后较短的生存期和无病生存期有关。
微生物群在抗肿瘤疗效中的作用改变了我们对如何预测和改进癌症免疫治疗的想法。
了解潜在的机制将是至关重要的，介入试验的结果将有助于优化免疫治疗治疗。
五、结论这里描述了常用的非抗生素药物与肠道微生物群之间复杂的双向相互作用，并描述了不同的例子来强调具体的机制。
临床医生需要意识到，不仅抗生素会影响肠道微生物群，非抗生素药物也会改变肠道微生物群，最终导致健康结局受损。
与此同时，药物微生物学领域正在兴起，对微生物群如何代谢药物或改善抗癌治疗等疗效的深入了解，将为调节肠道微生物群以提高治疗效果打开可能性。
临床试验已经在进行中，其结果将在可预见的未来影响临床实践。
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