Gut综述用药需谨慎-药物与肠道微生物群之间的相互作用

人体肠道微生物群是一个复杂的生态系统，可以调节宿主与环境的相互作用。肠道微生物与常用非抗生素药物之间的相互作用是复杂的和双向的：肠道微生物群的组成可以受到药物的影响，但反之亦然，肠道微生物群也可以通过酶促改变药物的结构并改变其生物利用度、生物活性或毒性(药物微生物学)来影响个人对药物的反应。在癌症治疗中，肠道微生物群也可以间接影响个体对免疫治疗的反应。了解微生物群是如何代谢药物和降低治疗效果的，将开启调节肠道微生物群以改善治疗的可能性。

一、肠道微生物与药物

许多常用的非抗生素药物会改变微生物群的组成和功能。还有数据表明，肠道微生物群可以通过酶促改变药物的结构并改变其生物利用度、生物活性或毒性，直接影响个人对特定药物的反应--这一现象现在被称为药用微生物(图1)。肠道微生物群可以通过影响宿主的一般免疫状态来间接影响个体在癌症治疗中对免疫治疗的反应。

图1 肠道微生物群和常用非抗生素药物之间不同相互作用的示意图概述

1.1 影响肠道微生物菌群的内因和外因

基于人类队列的分析表明，肠道生态系统的动态性质反映了宿主与生活方式、饮食、生态和其他因素的复杂相互作用。数以百计的内在和环境因素影响着健康人的肠道菌群，包括饮食、药物、吸烟、生活方式、宿主遗传和疾病。在所有的环境因素中，常用药物在肠道生态系统中起着特别重要的作用。

1.2 人群肠道菌群组成与常用药物的相关性研究

人类队列研究报告了特定药物的使用与改变的微生物组成和功能特征之间的关联。荷兰LifeLines- DEEP队列研究报告了42种常用药物中的19种与微生物的相关性。除了抗生素，许多人类靶向的非抗生素药物都与微生物组成的变化有关。与微生物群相关的药物包括PPI、降脂他汀类药物、泻药、二甲双胍、β-受体阻滞剂和ACE抑制剂，以及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁药，在比利时佛兰芒队列和TwinsUK队列中也观察到了类似的关联(表1)。

二、影响肠道菌群的常用药物

2.1质子泵抑制剂（PPI）

PPIs是世界上最常用的药物之一，用于治疗胃酸相关疾病，以及预防非甾体丙氨酸炎性药物引起的胃十二指肠病和出血。尽管药物不良反应(ADR)的相对风险很低，但全球PPI使用者的高数量意味着ADR患者的绝对数量可能仍然很高。来自荷兰的大规模基于人群的研究表明，PPI是与肠道微生物群多样性减少和分类变化最相关的药物。这项分析表明使用PPI的人高达20%的细菌分类群的相对丰度发生了改变(或减少或增加)。在一项分析1827对双胞胎粪便样本的16S 数据的研究中，也观察到了类似的结果，表明微生物多样性较低，肠道共生体的丰度也较低。

总体而言，PPI使用者粪便样本的分类变化显示，肠道共生菌数量减少，口腔细菌数量增加。另一项使用了宏基因组测序的研究表明，PPI与24个分类群和133条路径显著相关。预测的功能变化包括脂肪酸和脂质生物合成的增加，发酵烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的代谢，L-精氨酸的生物合成和嘌呤脱氧核糖核苷的降解。PPIs引起的胃酸降低被认为是观察到的微生物变化的原因，因为它使口腔

细菌能够在肠道微生物群中定居，从而导致分类上的同源性变化（图1）。

2.2二甲双胍

二甲双胍是一种口服降糖化合物，用于治疗2型糖尿病(T2D)。二甲双胍可以抑制肝脏的糖异生，它的一些有益作用是由肠道微生物区系介导的。

在一项对健康志愿者的干预研究中，与接受安慰剂的对照组相比，使用二甲双胍导致了超过80种物种的变化。二甲双胍治疗显著增加了大肠杆菌，降低了肠杆菌丰度，。随后，将接受二甲双胍治疗或安慰剂治疗的捐赠者的粪便样本移植到无菌小鼠身上，观察到接受二甲双胍治疗志愿者粪便样本的小鼠血糖水平较低，这意味着肠道微生物群对血糖水平有直接影响。此外，在临床上，服用二甲双胍的患者中有多达三分之一的人报告了腹泻、腹胀和恶心等胃肠道副作用。

二甲双胍和肠道微生物群之间的交织关系表明，一种常用药物如何改变肠道微生物群，并解释该药物的部分治疗功能，以及它的一些副作用。它还强调，在对特定疾病或情况进行微生物组研究时，需要严格控制混杂因素，如药物使用(包括二甲双胍、抗生素、PPI和其他药物)。

2.3其他常用非抗生素药物

其他常用药物，包括泻药、他汀类药物、抗抑郁药和阿片类药物，也导致了肠道微生物群组成的一些差异。

在服用泻药的个体中观察到类杆菌的数量增加。在一项对暴露在聚乙二醇(PEG)中的小鼠的独立研究中，类杆菌显示出类似的增加。PEG诱导的轻度渗透性腹泻导致肠道微生物群的长期变化，粘液屏障的短暂破坏，以及随后的先天和获得性

免疫反应。在老鼠身上的发现，泻药的使用很可能对肠道微生物群组成有短期和长期影响，这些影响与粪便浓度和每个样本的细菌数量无关。

三、肠道微生物群对常用药物的影响

3.1药理微生物剂的出现

随着人们对肠道微生物组作为人类第二基因组的认识日益加深，药物微生物学的概念作为药物基因组学的自然扩展而被引入。肠道微生物群与药物疗效之间的影响是双向的。一方面，药物可以改变肠道微环境，影响细菌的生长、组成和功能。另一方面，肠道微生物群可以通过酶作用改变药物结构，从而改变其生物利用度、生物活性或毒性，从而直接影响个人对特定药物的反应。与人类遗传学不同，肠道微生物群是可修改的，使其成为优化治疗的有吸引力的治疗目标。

3.2体外和动物实验中药物与微生物的双向相互作用

在观察到人类肠道-微生物相关性的同时，几项体外和动物研究揭示了药物-微生物相互作用的作用模式以及对药物有效性和安全性的潜在后果。

药物对肠道微生物群影响的建议机制

药物使用可能会以不同的方式影响肠道微生物组成，目前至少提出了两种作用模式。第一种模式是药物会导致微生物群从其他身体部位移位到肠道。如上所述，PPI可以降低胃的酸性屏障，使口腔微生物通过胃进入肠道，从而导致微生物失调。第二种作用方式可能是药物改变肠道微环境，直接影响细菌生长，这可能是主要的作用方式。例如，二甲双胍被发现可以促进肠道内短链脂肪酸生产者的生长，这些细菌最终有助于二甲双胍改善胰岛素抵抗和葡萄糖稳态的治疗效果。药

物不仅可以促进某些细菌的生长，还可以抑制特定细菌的生长。

3.3微生物对药物疗效和安全性影响的建议机制

已有研究表明，肠道微生物可以通过酶作用改变药物结构，改变药物的生物利用度、生物活性或毒性，从而提高药物的疗效和安全性。例如，口服抗病毒药物布里夫定可以被宿主和肠道微生物区系代谢为溴乙烯基尿嘧啶，后者具有肝脏毒性。通过比较常规小鼠和无菌小鼠的血浆和肝脏中布里夫定和溴乙烯尿嘧啶的浓度，Zimmermann等人确定，70%的布里夫定毒性可归因于肠道微生物。

图2 常用药物的双向效应

3.4肠道微生物群的双向效应

用于治疗帕金森病的左旋多巴是微生物影响药物疗效的一个典型的例子。研究表明肠道微生物中的微生物脱羧酶能够代谢左旋多巴。酪氨酸脱羧酶(TyrDC)是一种新的细菌左旋多巴代谢酶，主要由粪肠球菌驱动。而在粪肠球菌中突变这些tyrDC可以阻止细菌从左旋多巴到多巴胺的代谢，从而提高药物疗效。此外，左旋多巴的肠道细菌代谢不仅降低了药物的利用度，还会导致不良反应。细菌代谢的多巴胺脱羟化酶可以将细菌衍生的多巴胺转化为间酪胺，从而导致高血压危象。在体外，细菌对儿茶酚代谢抑制剂卡比多巴和恩塔卡彭也有直接的代谢作用，这两种药物通常与左旋多巴联合使用。许多微生物都能代谢恩塔卡彭，反之，恩塔卡彭还可以抑制10种不同菌群的生长速度。这些结果显示了药物与肠道微生物之间复杂的双向相互作用。

四、肠道菌群与肿瘤免疫治疗中的抗肿瘤反应

越来越多的证据表明肠道微生物群参与调节癌症治疗的临床反应。这种情况特别发生在使用针对程序化细胞死亡蛋白1(PD-1)及其配体(PD-L1)或细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)的单克隆抗体进行免疫治疗的背景下。假定作用机制在于肠道微生物群在微调一般宿主免疫状态方面的作用，随后在抗肿瘤方面的作用是通过检查点抑制来激活免疫系统(图3)。

图3 肠道微生物群参与调节临床对癌症免疫治疗的反应

在无菌小鼠和预先使用抗生素的无特定病原体小鼠中，抗CTLA-4治疗的有效性

降低。然后，小鼠口服脆性芽孢杆菌等菌群后，诱导Th1介导的免疫反应和肿瘤内树突状细胞的成熟。这反过来又提高了抗CTLA-4治疗的抗肿瘤反应性。接下来将高水平脆弱芽孢杆菌患者的粪便转移到小鼠体内，这确实导致了对抗CTLA-4治疗的抗肿瘤反应的改善。

肠道微生物群影响免疫治疗反应的确切机制仍有待阐明。一般认为，微生物群是导致一般外周免疫动态平衡的部分原因，微生物抗原可诱导过度的T细胞反应性，从而支持肿瘤特异性反应。在小鼠模型中，暴露于特定肠道微生物的先天免疫细胞和获得性免疫细胞都可以渗透到肿瘤微环境中，并产生CXCL9、CXCR3、CCR9和CXCL10等趋化因子，诱导免疫细胞向肿瘤部位运输。另一个假设机制是微生物和肿瘤相关抗原之间的交叉反应。最后，肠道微生物群可以产生代谢物，如短链脂肪酸，这些代谢产物可以对宿主免疫产生全身性影响。

肠道微生物群影响临床反应的发现表明，调节肠道微生物群可能会潜在地改善或恶化使用检查点抑制剂治疗后的存活率。抗生素和PPI的使用都与免疫检查点抑制剂治疗后较短的生存期和无病生存期有关。微生物群在抗肿瘤疗效中的作用改变了我们对如何预测和改进癌症免疫治疗的想法。了解潜在的机制将是至关重要的，介入试验的结果将有助于优化免疫治疗治疗。

五、结论

这里描述了常用的非抗生素药物与肠道微生物群之间复杂的双向相互作用，并描述了不同的例子来强调具体的机制。临床医生需要意识到，不仅抗生素会影响肠道微生物群，非抗生素药物也会改变肠道微生物群，最终导致健康结局受损。与此同时，药物微生物学领域正在兴起，对微生物群如何代谢药物或改善抗癌治疗

等疗效的深入了解，将为调节肠道微生物群以提高治疗效果打开可能性。临床试验已经在进行中，其结果将在可预见的未来影响临床实践。

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