流化床制粒经验分享

物料槽：物料占物料槽总体积的35-90%最为合理，粉 末制粒后得到的颗粒与起始粉末的堆密度会略有升高， 但是差异不大，所以只要保证开始投料量处于物料超最 佳体积范围即可。物料槽的底盘开孔率非常重要，它决 定了物料流化时的压差，开孔率一般为12%，底盘的孔 径一般为100μm. 喷枪：液体在经过雾化后溶液体积扩散1000倍左右， 喷嘴的口径大小一般对制粒效果没有太大的影响，溶液 型粘合剂建议使用小口径喷嘴，混悬液和淀粉浆建议使 用大孔径喷嘴。喷嘴的数量常见的有单喷嘴型，三喷嘴 型和六喷嘴型三种，但是要注意多喷嘴型时每个喷嘴的 喷液范围不可重叠，否则会造成粘合剂局部过量。 过滤袋：常采用聚酯材料，一般为20 μm 的透过率，最 小可达到3-5 μm，目前也有金属过滤器，在制粒时通过 压缩空气反冲出去上面的物料粉末，每个过滤器都配有 冲洗喷头，可实现在线清洗。
4、常见问题篇

(1)采用流化床制粒得到的颗粒细粉较多，如果不希望更 改处方，可以调整那些工艺参数？ 答：可以采用的方法包括：降低进风风量、增加喷液速 率、降低雾化压力，后二者效果更为明显，但前提是必 须保证粘合剂(润湿剂)具有较好的雾化状态。 (2)产品之前采用湿法制粒工艺，有无可能改为流化床制 粒？ 答：这种转化一般是能实现的，但是需要特别注意用流 化床和湿法制粒机制备的颗粒性状差别会很大，比如堆 密度，如果湿法制粒得到的颗粒堆密度为0.7，那么采 用流化床制粒后得到的颗粒堆密度一般只能在0.5左右， 还有就是湿法制粒的处方转化为流化床制粒后，粘合剂 的用量需增加50%左右。不过缓释片的制粒还是建议采 用湿法，不推荐采用流化床制粒。

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(6)热敏性药物在使用流化床制粒时需要注意
什么？ 答：主要需要注意两点：一是尽可能降低进风 温度，是物料温度不高于限定值；二是尽量提 高进风风量，使物料保持较好的硫化状态，避 免底部局部高温对物料可能造成的影响。 (7)流化床制得的颗粒有那些评价参数？ 答：评价参数包括了LOD、堆密度和振实密度、 粒径分布、流动性以及可压性等，其中前面三 个参数建议必须测定。颗粒的最终评价还是得 基于压片状况.
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1. 设备篇

一个完整的流化床设备包括了: 空气处理单元、物料槽、扩展槽、过滤袋、喷液系统 (粘合剂制备罐、蠕动泵、喷枪)和控制系统等部件组成， 空气处理单元：流化床制粒所用的空气必须经过过滤和 除湿(加湿)，这里特别要强调的是除湿(加湿)装置，空气 的湿度对流化床的制粒效果会有显著的影响，在不同的 季节，空气的湿度显著不同，冬季1度露点相当于每kg 空气中还有4g水，而夏季20度露点相当于每kg水中含有 15g水，如果没有加湿或除湿设备，那可能导致工艺的 重现性差。露点温度并不是越低越好，低了物料容易产 生静电影响最终收率，还会导致LOD偏低；太高会延长 干燥时间，一般建议控制进风露点在8-10度左右，10度 露点温度相当于每kg空气中含有8g水，对于细粉率极高 的物料，可见采用15度左右的露点温度，可以有效降低 静电和保证流化状态。

(3)干燥：喷液结束后，对物料进行干燥，干燥温度一般 不可过高，否则容易造成过干燥，在工艺摸索阶段一般 需要在达到一定物料温度时取样，测定颗粒的LOD，当 LOD在设定范围内时干燥结束，如果不清楚应该达到的 LOD值，普通片一般建议1%-1.5%，也看到过一些产品 的LOD定于<1%，一般建议LOD值尽量不高于2%，但是 这些建议不适用于以下产品：缓释片(干燥后LOD值一般 都相对较高)，空白片和中药片剂(颗粒一般都较难干燥， 很难达到2%以下)，当工艺成熟后可以以干燥时间作为 过程跳转点，因为干燥一定时间后颗粒可以达到一定的 物料温度，对应相应的LOD。 (4) 冷却：没有太多需要说明的地方，只要静置冷却即 可，一般以物料温度或者时间作为跳转程序跳转点。

(2)喷液：建议每次进行流化床之前，特别是首 次使用一种粘合剂时，先进行喷液测试，记录 喷液曲线，即蠕动泵上的标示数对应的喷液速 率；观察在设定的雾化压力下粘合剂的雾化状 态，判断标准：雾化喷液时，手掌与喷液方向 垂直快速穿过整个喷液面，以手掌上没有明显 湿润感为宜。 喷液阶段的参数设置建议：喷液开始阶段，物 料的粒径逐渐由小变大，为了保证流化状态， 可以对进风风量进行相应调整（风量由小到 大）；过滤袋的抖袋频率开始喷液时可以设置 相对较高，等物料逐渐成颗粒时可以降低抖袋 频率和时间。喷液阶段一般是以时间为跳转点。

(3)小剂量的物料如何保证混合均匀性？ 答：小剂量药物一般不推荐采用等量递加混合均匀后再 转入流化床中制粒，可以直接将药物溶解或混悬于粘合 剂中，采用雾化喷入，保证含量均匀。这里需要注意的 是在喷液完成后务必用溶剂润洗容器，否则容易导致含 量偏低；如果流化床制粒采用淀粉浆作为粘合剂，因为 淀粉浆通常是在加热后喷入的，所以要保证药物是热稳 定的，如果热不稳定可以将药物单独溶于或混悬于水中 在粘合剂之前喷入。 (4)如果物料之间的密度差异大，如何防止在流化床制粒 时的分层？ 答：这种案例其实是不建议用流化床制粒的，但是如果 一定需要采用该法，可以先在流化床外混合均匀后转入 流化床，运行后开始阶段采用较大的喷液速率进行制粒。
3. 工艺篇

流化床整个制粒过程主要分为四个步骤：物料预热、喷 液、干燥和冷却，各过程描述如下： (1)物料预热：其实在物料预热之前还有空机预热，空机 预热的主要目的有两个：一是流化床开机初始的进风风 量一般都不稳定，通过空机预热让设备运行一定时间后 可以保证该参数趋于稳定，避免参数不稳定对后面物料 预热造成不利影响；二是通过机器预热，可以大大减少 物料预热时间，提高效率。 物料预热阶段的参数设置建议：由于开始物料细粉率极 高、静电也比较大，建议在保证物料流化状态下采用较 低的进风风量，流化床的抖袋频率尽可能高一点；以物 料温度作为程序的跳转点，跳转点的物料温度因产品性 质和生产批量的不同略有不同，一般是在45-50度。
2. 物料篇

主要介绍一下流化床制粒所用的粘合剂 （1）淀粉浆：在流化床制粒时，淀粉浆的浓度一 般建议在8%一下，需要特别注意的是淀粉浆在不同 温度下的粘度差别非常大，所以用蠕动泵喷液时的 速率也会不同，建议将淀粉浆加热至82-86度时停 止加热，整个制粒过程中始终保持温度大于60度。 如果觉得淀粉浆的粘度低，可以采用混合粘合剂， 如6%淀粉浆+3% PVP. （2）预胶化淀粉：可以部分溶于冷水，建议浓度58%，也可以直接以粉末形式加入处方中，以水作为 润湿剂制粒，但是与液体形式相比要达到相同的粘 合效果需2-4倍量。

(5)如何消除制粒过程中的静电？ 答：流化床整个制粒过程中，静电最严重 阶段是物料预热阶段，如果静电严重很容 易导致物料损失严重。流化床设备本身会 有一些连接导线减少静电，除此之外，提 高水分含量对于静电消除非常有效，在处 方中加入少量微粉硅胶对于静电的消除也 非常有帮助。一些小型流化床设备的流化 室是塑料材质的，整个过程中静电都会很 严重，得时不时用湿抹布擦擦流化室外部。

如果是处于工艺摸索阶段，建议定时从流化床 取样口取样，观察颗粒状态，特别是要防止颗 粒过湿，另外，为了保证颗粒质量同时提高生 产效率，建议将整个喷液过程分为若干个(一 般为2-3个)喷液速率进行梯度制粒。定时记录 系统相关参数（包括了进风风量、进风温度、 排风温度、物料温度、喷液速率、雾化压力、 物料压差、过滤袋压差、过滤袋抖袋频率和时 间等），一个好的流化床工艺在每个喷液速率 梯度下均会有平台期，即上述所有的参数均保 持稳定。如果系统的参数在整个喷液状态不停 变动即使最终制备的颗粒较好，不一定说明工 艺较优，尤其是重现性很可能不佳。

（3）PVP K30：溶于水or乙醇，浓度范围5-30%，流化 床中常用浓度为20%，也可直接加入粉末处方，用水或 乙醇作为润湿剂进行制粒，但是达到相同粘合效果所需 用量需大大增加。使用PVP作为粘合剂需要特别注意两 点，一是含PVP的片剂在储存后通常会变硬，所以适合 于泡腾片or 咀嚼片，而是PVP具有较强的引湿性，如果 要避免这一点，可以使用PVP的衍生物， 如BASF的 VA64和ISP的S630，它们的粘性同PVP K30，但是吸湿 性大大减小。 （4）PVP K90：常用浓度为3-5%，配制时溶解速度较 慢，制备的颗粒粒径大，硬度大，不是特别常用。 （5）HPMC：通常使用的是低粘度型号，常见的有Dow 的E3和E5，日本信越的pharmacoat 603和606，常用水 或者水/乙醇作为溶媒，常用浓度10-15%，如果以水为 溶媒可以先将HPMC分散于80-90度热水中，搅拌均匀后 加冷水溶解。以水/乙醇混合溶媒可先分散于乙醇中， 在加水稀释溶解。