常用抗感染药物透过血脑屏障情况
41.利奈唑胺和万古霉素治疗儿童中枢神经系统 耐药革兰氏阳性菌感染的研究进展
4.2 儿童和青少年脑脊液中利奈唑胺药代动力学
Байду номын сангаас
脑膜炎炎症存在对利奈唑胺渗透入 CSF 无重要影响，利奈唑胺治疗浓度较宽，CSF 中浓度
和血浆中游离浓度相似。利奈唑胺 AUC/MIC 值 80-120 和 T>MIC 值大于 80%或 Cmin 值/MIC
值的 4-5 倍可获得最大(杀菌)治疗效果。Antonello 给儿科患者采用不同的给药方法：
死因子生成。已证实地塞米松对儿童流感嗜血杆菌及成人肺炎球菌脑膜炎有益。肺炎链球菌：
青霉素耐药 MIC ≥2 µg/ml 时，万古霉素+头孢曲松或头孢噻肟。青霉素耐药 MIC ≥4 µg/ml 时，
推荐万古霉素联合美罗培南。脑外科手术推荐万古霉素联合头孢吡肟或头孢他啶，备选万古霉
素联合美罗培南。对于多重耐药革兰氏阳性菌全身性感染治疗，建议耐万古霉素金黄色葡萄球
3 中枢神经系统革兰氏阳性菌感染的指南推荐
2014 加拿大儿科脑膜炎治疗指南推荐儿科中枢神经系统感染的经验性治疗（血液和脑脊
液培养期间）推荐：头孢曲松或头孢噻肟，不使用万古霉素，如果有当地的流行病学证据表明
肺炎链球菌对第三代头孢菌素耐药，可使用万古霉素。肺炎链球菌中枢神经系统感染时青霉素
耐药最低抑菌浓度≥0.12
菌者，首选达托霉素，备选利奈唑胺。耐万古霉素肠球菌者，无明确有效治疗，使用达托霉素，
备选利奈唑胺。
4 利奈唑胺儿科患者中的药代动力学研究
美国 FDA 批准的在儿科患者中利奈唑胺的适应症包括肺炎、皮肤和软组织感染和万古霉
素耐药的屎肠球菌感染。FDA 未批准用于导管相关血流感染和导管部位的感染。仅用于确定
表 1 万古霉素和利奈唑胺特点比较
喹诺酮类药物
喹诺酮类药物是人工合成的含4-喹诺酮母核的抗菌药物，其对细菌的DNA螺旋酶（DNA-gyrase）具有选择性抑制作用，从而抑制细菌的DNA合成，导致DNA降解及死亡。
该类药物因其抗菌谱广，抗菌活性强，不良反应少等优点（据最新报道，有些品种已突破了抗菌概念，在抗病毒、抗肿瘤方面也有新进展），临床上得到了广泛应用，并成为国内外众多制药企业竞相开发和生产的热门药品。
目前国内应用较为广泛的品种有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、洛美沙星等。
其中，前三者在医院的普及率达到85%以上。
左氧氟沙星（Levofloxacin）：本品由日本第一制药株式会社研制开发，1994年首先在日本上市。
国内最早的产品是在1996年由日本第一制药提供原料，北京优尔特药业有限公司分装生产的。
1997年浙江新昌制药在我国首先开发成功左氧氟沙星原料药并获新药上市证书。
此后，北京双鹤药业、常州第二制药、浙江京新制药、扬子江药业等企业也陆续成功开发该药原料药。
左氧氟沙星的销售量呈迅猛增长的势头，在投放市场至今短短几年时间的前列。
在最近发布的《国家基本医疗保险药品目录》中，左氧氟沙星的片剂和注射剂被列入乙类目录。
目前，本品的开发状况也比较喜人，截至2000年7月3日为止，共有31个批准文号。
本品主要规格有：0.1% 100ml×1（IJ）、0.2% 100ml×1（IJ）、100mg×10（OR）、100mg×12（OR）、100mg×100（OR）。
环丙沙星（Ciprofloxacin）：由于国内生产厂家众多，曾一度出现了供过于求的局面，市场竞争压力较大。
但本品疗效显著，价格适宜，在国内医院用药中，其用量及金额均位居前列，预测在短期内在喹诺酮类药物市场的主导地位不会改变。
本品的规格主要有：0.2% 10ml×1（IJ）、0.2%100ml×1（IJ）、0.2%2ml×10（IJ）、200mg×10（OR）、200mg×20（OR）、250mg×6（OR）、250mg×4（VA）.氧氟沙星（Ofloxacin）：目前该品临床用药尚属良好。
抗感染药物静滴速度过快所致不良反应及防治.
·论著·抗感染药物静滴速度过快所致不良反应及防治——摘自《药物不良反应杂志》临床常将抗感染药物以静脉输注的给药方法达到起效迅速的效果，但也存在一定的安全性问题。
这除了药物本身所致以外，某些不良反应也与静滴速度有关。
本文结合有关文献就此问题简述如下，以引起临床用药的重视。
1 不良反应表现及防治1.1 静脉炎和胃肠道反应大多数抗菌药物静滴注时，如浓度过高或滴速过快常可导致胃肠道反应和血栓性静脉炎。
所致静脉炎的表现为注射部位不同程度的疼痛和静脉变硬。
这一情况尤易发生于静滴红霉素乳糖酸盐的过程中。
故红霉素、两性霉素B、四环素盐酸盐、磷霉素钠、亚胺培南-西司他丁等静脉给药时宜用稀浓度缓缓静滴，并注意改变给药途径，以减轻局部反应。
氟喹诺酮类药物都有不同程度的恶心、呕吐，胃肠不适，颜面潮红等反应，故静滴时间不能少于1h[1]。
苗蕾[2]报道2例快速静滴青霉素出现了胃肠道反应。
红霉素促胃肠动力作用是由胃动素受体和神经机制介导的两种方式所致，红霉素即使以常规浓度和20~30滴/min的速度缓慢静滴，胃肠道反应也较常见，若滴速过快，可加重其胃肠道的反应。
如输液前服用硝苯地平、蒙脱石（思密达）、山莨菪碱、碳酸氢钠等药防治有效[3]。
万古霉素应适当控制药液浓度和滴速，每克药物应溶在不少于200mL溶液中缓慢静脉滴注，静滴时间>1h，即万古霉素给药量不得>15mg/min，不可静脉推注，药液过浓可致血栓性静脉炎。
1.2 心血管系统反应两性霉素B滴注浓度不可>100mg/L，应避光缓慢静滴6h以上，滴注过快时有引起心室颤动或心跳骤停的可能。
青霉素大剂量快速静滴时偶可引起一过性心电图变化。
林可霉素滴时间不得<1h，不可直接推注，大剂量快速静滴可引起血压下降和心电图变化，偶可导致神经肌肉接头传导阻滞而起呼吸、心跳停止。
苗成龙[4]报道1例快速滴注林可霉素引起心脏骤停。
克林霉素静滴浓度不可超过6g/L，缓慢滴注，滴速通常不>20mg/min。
2014抗菌药物临床合理应用(杜素芬)
不同感染部位的常见感染病原体
口腔 消化球菌属 消化链球菌 放线菌属 皮肤/软组织 金黄色葡萄球菌 化脓性链球菌 表皮葡萄球菌 巴斯德菌 骨和关节 金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 链球菌属 淋病奈瑟菌、G-菌
腹腔
大肠埃希菌 克雷伯菌 肠球菌 拟杆菌属 社区获得性下呼吸道 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 肺炎克雷伯菌 嗜肺军团菌 支原体、衣原体
是一个相对的概念 对于窄谱抗菌药物，应严格掌握适应症使用，如依据药敏实验结果、 或对其它药物过敏时采取互补法进行抗感染治疗(Ⅰ类切口存在头孢 唑啉或头孢拉啶过敏时选择克林霉素、呼吸道感染选择氨曲南联合 克林霉素、氨曲南联合夫西地酸钠)。 不适宜的联合用药：左氧氟沙星联合阿奇霉素 哌拉西林舒巴坦联合奥硝唑 亚胺培南联合氨基糖苷类或硝基咪唑类 无药敏支持的万古霉素联合碳青酶烯类 青霉素联合三代头孢菌素类
抗 菌 谱
序号
1
2 3 4 5
分
类
非 限 制 使 用
阿莫西林；青霉素；氟氯西林
阿莫西林克拉维酸 头孢氨苄；头孢唑啉 头孢呋辛 头孢曲松
限 制 使 用
特 殊 使 用
青霉素类
青霉素类复方制剂（β-内 酰胺酶抑制剂） 第一代头孢菌素类 第二代头孢菌素类 第三（四）代头孢菌素类
美洛西林/舒巴坦；哌拉西林/他唑 巴坦；哌拉西林/舒巴坦 头孢硫脒 头孢替安；头孢甲肟 头孢克肟；头孢他啶；头孢甲肟 头孢哌酮舒巴坦；头孢哌酮他唑巴坦 头孢他美酯；头孢唑肟 头孢西丁；头孢美唑 亚胺培南/西司他丁；美罗培南 头孢吡肟
年龄组和易患者因 素 早产儿至<1月龄 1月龄－50岁 >50岁或嗜酒者或 有严重基础疾病者 或细胞免疫功能受 损者 脑外科手术、脑外 伤或耳蜗植入术后 脑室炎/脑膜炎、 因脑室-腹腔分流 感染引起 推荐治疗药物 氨苄西林＋头孢噻肟、头 孢曲松 头孢噻肟/头孢曲松 ＋地塞米松＋万古霉素 氨苄西林＋头孢噻肟/ 头 孢曲松 ＋地塞米松＋万 古霉素 万古霉素+头孢他啶 （q8h)或头孢吡肟 万古霉素+头孢他啶 （q8h)或头孢吡肟 可能的病原菌 B组链球菌 肠杆菌和其他的革 兰氏阴性杆菌 肺炎球菌 奈瑟脑膜炎球菌 流感嗜血杆菌少见 肺炎球菌 李斯特菌 G-
脑膜炎症时抗感染药物的脑脊液浓度
脑膜炎症时抗感染药物的脑脊液浓度由于血脑屏障的存在，大多抗菌药物脑脊液中药物浓度低，但某些药物对血脑屏障的穿透性好。
脑脊液中药物浓度是否可达有效治疗水平，取决于给药剂量和病原对药物的敏感性。
一般而言，当脑脊液药物浓度达到最低杀菌浓度10倍时可达杀菌效果。
在脑膜炎症时脑脊液药物浓度可达血药浓度的50%～100%，如氯霉素、磺胺嘧啶、异烟肼、氟胞嘧啶、甲硝唑等，在脑膜炎症时脑脊液中上述药物可达有效杀菌或抑菌水平。
苯唑西林、红霉素、克林霉素、酮康唑、两性霉素B等对血脑屏障的穿透性较差，无论有无脑膜炎症，脑脊液中药物浓度均不能达到抑菌水平。
某些青霉素类、头孢菌素类等药物在脑膜有炎症时，其血脑屏障穿透性增高，脑脊液中药物浓度可达抑菌或杀菌水平。
因此治疗化脓性脑膜炎时应按照病原菌种类分别选用在脑脊液中可达有效水平的药物。
某些血脑屏障穿透性差者，如病情需要除全身用药外，亦可加用鞘内用药，如两性霉素B、妥布霉素等，但脑脊液内可达有效药物浓度者并不需同时鞘内用药。
常见中枢神经系统感染讲课文档
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结核性脑膜炎
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概述
结核性脑膜炎是由结核杆菌所致，其发病 时血脑屏障受到破坏，结核菌侵入脑膜； 结核菌属分支杆菌，大多数患者由人型结 核分支杆菌致病，少部分患者由牛型结核 杆菌致病。
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流行病学
结核性脑膜炎是神经系统结核最常见的类型。我 国未做出关于流行病学的全国调查。1990年全国 活动性肺结核患病率为523/10万，死亡率 19.3/10万。肺结核发病率高，因而结核性脑膜 炎发病率也随之为常见。黑龙江省报告年结核性 脑膜炎发病率5.2/10万，儿童结核性脑膜炎 9.6/10万，成人结核性脑膜炎2.5/10万；广州6年 （1981~1986）均发病率2.0/10。城市1.3/10万， 农村2.3/10万。
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辅助检查
脑脊液细胞学特点
病初10天左右，嗜中性粒细胞比例较高（可达 60~80%），随着病情发展，淋巴细胞、激活淋 巴细胞、激活单核细胞和浆细胞比例增加称为混 合型细胞反应，在该反应中淋巴细胞为主。
对脑脊液改变不明显的患者，反复腰穿，查找 脑外结核病灶，以利明确诊断。
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主要病理变化在软脑膜上，伴有轻重程度不一的脑 实质炎症或是结核病灶。脑底部蛛网膜下腔内多量 白色或淡色的胶样渗出物散布在大脑半球的凸面上， 软脑膜上可见多数灰白色或半透明的小结节，由于 充血、水肿，脑重量增加，局部脑皮质内组织坏死 或干酪化。对长期抗结核治疗又没有痊愈的病例中， 脑底部多量渗出物，可累及III、IV、VI颅神经，还 有较多的干酪样坏死和肉芽组织。增生的肉芽组织 阴塞第四脑室的正中孔和外侧孔，引起脑室扩张和 脑室内积水
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血脑屏障与抗菌药物的抗感染治疗
因而可用 于术后 通过 Ｂ Ｂ或通 过得 不多 ，在脑 脊液 （ ｅｅ ｒ— ｐ ａ 使用 头孢 吡肟 可 达到治疗 血药浓 度 ， Ｂ Ｃ ｒｂｏ ｓｉ ｌ ｎ ｌ ｄＣ Ｆ 和脑 组织 中达 不 到有 效 治疗 浓 度 ， ｆ ｉ，Ｓ ） ｕ 因此 治 颅 内感染 ［ １ 】 。头孢 他 啶难 以通 过 正常 的 Ｂ Ｂ， Ｂ 当脑 膜 疗 困难 ， 预后较差 。本 文介绍 常用抗 菌药 物透过 Ｂ Ｂ 受损或 发炎时 ， Ｂ 可透过受 损脑 膜进 人 Ｃ Ｆ中。头孢克 Ｓ 洛在脑 组 织 中的浓 度较 低 。头孢 噻肟钠 Ｃ Ｆ 度 与 Ｓ浓 的情况， 供临床医务人员治疗 Ｃ Ｓ Ｎ 感染时参考 。 脑膜炎症 程度 和其 中的细胞 数有 关 。 ２抗菌药物透 过血脑屏 障情 况 ２１ 一 ． 内酰胺类抗 生素 Ｂ 美 罗培南 （ 平 ）氨 曲南 可透 过 Ｂ Ｂ 美 、 Ｂ。 ２ ． ２其他抗 菌药 物 ２１ 青霉 素类 ：青霉 素钠难 以透过 Ｂ Ｂ ．． １ Ｂ ，在无 炎症 Ｃ Ｆ中浓度 仅为血 药浓 度 的 １ ３ ｓ ％～％，在 有炎症 的脑 硫酸阿米卡星不易透过血脑屏障，但正常婴儿 脊液 中浓 度可达血 药浓度 的 ５ ３％。 ％ ０ 氨苄西林 透过 Ｃ Ｆ中浓 度可 达 同时期 血药 浓度 的 １％～ ０ Ｓ ０ ２％，当脑 正常 脑膜能力 低 ，但 在脑 膜发 炎 时则 透 过量 明显 增 膜 有炎症 时则可 达 同期 血药 浓度 的 ５ ％。庆大霉素 、 ０ 加， 细菌性脑膜炎病人静脉滴注 （５ ｍ ／ ・）前 ３ 妥 布霉素 大剂量 或脑膜 炎时 可通 过 Ｂ Ｂ １０ ｇ ｇｄ ， ｋ Ｂ。 盐酸万 古霉 素 、 酸去 甲万古 霉素不 能迅速 穿过 盐 天脑脊液浓度可 达 ２９ｇ ｌ ．ｕ／ ，以后 浓度 将随炎 症减轻 ｍ Ｂ Ｓ 而降低。 哌拉西林静脉用药后 ，Ｓ 浓度与血清浓度比 正 常 Ｂ Ｂ，但脑 膜发 炎 时可 渗入 Ｃ Ｆ中并 有效 抑菌 ＣＦ 为 ０３：６ 。 ．６ ． 阿莫西林 静脉用药 ２ 后 １ 小 时 Ｃ Ｆ浓 浓度 。 ３５ ｇ ． ５ Ｓ
抗菌药物血脑屏障通透能力的研究进展
新视野中枢神经系统感染为神经外科面临的难题之一，尤其是当患者处于围术期时，一旦发生感染，将严重影响临床疗效和患者预后，甚至危及生命。
目前抗菌药物虽广泛应用于中枢神经系统感染的治疗，但部分抗菌药物由于血脑屏障的存在，难以通过血脑屏障进入患者中枢神经系统，抗菌药物达不到有效浓度，影响抗感染效果和临床效 果[1]。
本研究通过对不同种类抗菌药物血脑屏障通过能力进行分析，为中枢神经系统的感染治疗和预防提供理论依据和用药指导，报告如下。
1 血脑屏障和中枢神经系统疾病治疗的关系血脑屏障是指脑内血管内皮细胞经由多种连接蛋白紧密连接，并和周细胞以及星形胶质细胞形成特殊的细胞屏障系统[2]。
血脑屏障一方面限制血液中的炎症因子、神经毒性物质、免疫细胞等进入中枢神经系统，然而另一方面血脑屏障也是抗菌治疗药物顺利到达患者脑脊液及脑组织中的天然屏障。
2 药物通过血脑屏障的影响因素药物通过血脑屏障主要受如下因素影响：①药物理化性质，如药物的分子量、脂溶性和电离程度等。
②药物血浆蛋白结合率：药物和血浆蛋白结合率越低，其通过血脑屏障的能力即越强。
③血浆-脑脊液pH梯度：脑膜出现炎症时，通常表现为脑脊液pH梯度的增加，药物通过率随之增加。
④脑脊液中蛋白质浓度：脑膜存在炎症时，脑脊液中蛋白质浓度随之增高，同时游离药物浓度降低，药物血脑屏障通过能力下降。
⑤脑脊液及血液间渗透压：脑组织及血液渗透压改变，可迅速改变脑血管内皮细胞连接蛋白的分布情况，从而增大血脑屏障通透能力。
⑥主动转运系统：血脑屏障中有一些内向载体，在小分子药物的转运过程中具有重要作用，若药物和载体的亲和力较高，则越容易通过血脑屏障。
⑦其他影响因素：如局部脑血流量、药物运载体条件、药物间的相互作用以及给药方式等[3]。
3 中枢神经系统感染病原菌分布以及耐药现状分析师宁等[4]研究中分析讨论了中枢神经系统中感染病原菌分布特点，发现其感染病原菌分布主要以革兰阳性球菌为主，其中凝固酶阴性葡萄球菌占第一位，其次为葡萄球菌和肠球菌属，革兰氏阴性杆菌仅占25%左右，且主要为不动杆菌属和肠杆菌属。
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常用抗感染药物透过血脑屏障情况
细菌、病毒和真菌等可引起中枢神经系统感染CNS。
CNS感染的主要临床表现有发热（有时伴有寒战）、头痛、呕吐、神经系统体征等，严重者可发生昏迷，小儿可出现惊厥。
CNS感染发生率虽然不高，但病死率高，远期神经系统后遗症多，属于一类严重的感染性疾病。
CNS的重要特点之一是存在血脑屏障（BBB）。
由于许多抗菌药物不能通过BBB或通过得不多，在脑脊液（CSF）和脑组织中达不到有效治疗浓度，因此治疗困难，预后较差。
1、青霉素类：青霉素钠难以透过BBB，在无炎症CSF中浓度仅为血药浓度的1%～3%，在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度的5%～30%。
氨苄西林透过正常脑膜能力低，但在脑膜发炎时则透过量明显增加，细菌性脑膜炎病人静脉滴注（150mg/kg·d），前3天脑脊液浓度可达2.9ug/ml，以后浓度将随炎症减轻而降低。
哌拉西林静脉用药后，CSF浓度与血清浓度比为0.36∶3.65。
阿莫西林静脉用药2g后1.5小时CSF浓度达2.0～40.0ug/ml，为血清浓度的8%～93%。
氨苄西林-舒巴坦、替卡西林可通过有炎症的脑脊髓膜。
2、头孢菌素类：头孢曲松钠能透过BBB，不论脑膜有无炎症，CSF均能达到抑制大多数阴性细菌的有效浓度(约2mg/ml)。
头孢呋辛能透过所有组织包括有炎症的脑膜，组织内浓度低于血药浓度，但高于敏感致病菌的最低抑菌浓度（MIC）。
头孢拉啶在脑组织中含量较少，仅为血药浓度的5%～10%，CSF中浓度更低静脉滴注2～4g,CSF浓度仅有1.2～1.5ug/ml，甚至不能检测到。
头孢唑啉难于透过BBB,在有炎症的CSF中也都不能测出药物浓度（不可用于CNS感染）。
亚胺培南-西司他丁钠（泰能）难以透过BBB，在CSF的浓度甚低。
头孢哌酮钠对BBB的渗透性较差，脑膜无炎症病人的CSF中不能测到药物，化脓性脑膜炎病人静注2g后CSF浓度为0.95～7.2ug/ml（为血药浓度的1%～4%）。
以头孢哌酮钠100mg/kg的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童，20min静滴结束后1.5～2.5小时的CSF浓度为1.4～19.2ug/ml。
CSF中头孢哌酮浓度随CSF蛋白含量而增高,与其中细胞数无关。
头孢吡肟可通过炎性BBB，神经外科手术以后使用头孢吡肟可达到治疗血药浓度，因而可用于术后颅内感染[1]。
头孢他啶难以通过正常的BBB，当脑膜受损或发炎时,可透过受损脑膜进入CSF 中。
头孢克洛在脑组织中的浓度较低。
头孢噻肟钠CSF浓度与脑膜炎症程度和其中的细胞数有关。
美罗培南（美平）、氨曲南可透过BBB。
硫酸阿米卡星不易透过血脑屏障，但正常婴儿CSF中浓度可达同时期血药浓度的10%～20%，当脑膜有炎症时则可达同期血药浓度的50%。
庆大霉素、妥布霉素大剂量或脑膜炎时可通过BBB。
盐酸万古霉素、盐酸去甲万古霉素不能迅速穿过正常BBB，但脑膜发炎时可渗入CSF中并有效抑菌浓度。
氯霉素和甲砜霉素易于透过BBB。
磺胺嘧啶、复方磺胺异噁唑等易于透过BBB。
甲硝唑在CSF中的药浓度为同期血药浓度的43%，少数脑脓肿患者脓液浓度高于同期血药浓度。
克林霉素不能透过正常的脑膜，当脑膜发炎时可渗入CSF，并能进入脑脓肿的脓液中。
林可霉素、大环内酯类、四环素类抗菌药物不易透过BBB。
左氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星、磷霉素、氟康唑、伏立康唑、氟胞嘧啶等易于透过BBB。
阿昔洛韦CSF浓度约为血中的浓度的一半。
更昔洛韦在每8小时或每12小时接受更昔洛韦2.5mg/kg,静滴后，在用药0.25～5.67小时测得CSF浓度为0.31～0.68μg/ml，为同期血药浓度的24%～70%。
利巴韦林长期用药后CSF内药浓度可达同时期血浓度的67%。
异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福喷汀均可透过BBB，利福平在脑膜有炎症时CSF内药浓度增加。
乙胺丁醇不易透过BBB，但脑膜炎时CSF浓度可达血药浓度的15%～40%。
细菌的酸性代谢产物在体内积蓄，可导致CSFpH值下降，引起血/CSF的pH梯度升高，有利于抗菌药物向CSF中转移。
脑膜炎越严重，血/CSF PH梯度越大，越有利于抗菌药物通过BBB。
医生还可有目的地调节体液酸碱平衡，使抗菌药物游离型浓度增加，从而增加抗菌药物的透膜性，发挥其最大的抗菌作用。
甘露醇可渗透性开放BBB，在适当的时机将甘露醇与抗生素合用将增强抗生素（如头孢曲松、庆大霉素等）的抗菌效果[2～4]，但使用的时机很重要，一般要在甘露醇使用后的30min开始使用抗生素，效果才比较好。
甘露醇渗透性开放BBB对抗菌药物抗感染效果的影响值得进行系统性研究。