伊立替康(CPT-11
伊立替康(芜湖博英)20110816
伊立替康
博英龙翔药业（芜湖） 博英龙翔药业（芜湖）有限公司 4、我公司，如果和芜湖博英龙翔药业合作申报，需在博英龙翔药厂投资约 200万元建设一条水针线。 5、博英龙翔有建立水针线的预留场地，但是没有资金。 6、申报盐酸伊立替康注射液的原料药，待芜湖博英龙翔获本品原料药批文， 从该厂以不高于市场价格购买。 7、本品研发时间8个月，申报及审评时间1年，生产线建立及设备购进约6个 月，预计2年内获生产批文。
（二）国产（原料：4家，注射剂：2家） 序号 药品名称 生产单位 1 2 3 4 批准文号 批准日期
伊立替康 江苏正大天晴药业股份有限公司 国药准字H20103671 2010-11-09 伊立替康 江苏恒瑞医药股份有限公司 伊立替康 连云港杰瑞药业有限公司 伊立替康 齐鲁制药有限公司 国药准字H19980179 2010-09-30 国药准字H20103119 2010-03-15 国药准字H20068128 2006-11-30
序号 申报企业 1 2 3 4 5 6 7 博英龙翔药业（芜湖） 博英龙翔药业（芜湖）有限公司 山东罗欣药业股份有限公司 上海迪赛诺化学制药有限公司 审评进度 药学专业审评（何伍） 药学专业审评（何伍） 药学专业审评（何伍） 第三次书面发补 品种情况 2011年4月发补至 年 月发补至 月发补至CDE 2011年2月发补至CDE 2011年06月20日CDE寄 出第三次发补通知 已发补2次，2011年2月 第2次发补至CDE 2011年6月至CDE 2011年6月至CDE 2011年6月至CDE
伊立替康
审评背景 1、江苏恒瑞医药股份有限公司，与中国药科大学合作，2002年获得注射用盐酸伊立 替康40mg生产批文，2004年按照补充申请增加了注射用盐酸伊立替康20mg，2006 年按照改剂型增加了盐酸伊立替康注射液。 2、江苏恒瑞医药股份有限公司，2008年申报注射用盐酸伊立替康增加适应症3.4类， 2010年3月获临床批件。 3、2006年~2011年，由于原研剂型为小水针，改为粉针剂 后降低了灭菌要求，国家 局陆续退审了多家注射用盐酸伊立替康：山东鲁抗辰欣药业有限公司、浙江海正药 业股份有限公司、连云港杰瑞药业有限公司。 4、2006年~2011年国内外申报注射液的厂家也很多没有获得批准，进口：费森尤斯 卡比(中国)投资有限公司、安万特（中国）投资有限公司、Cipla Ltd、台湾东洋药 品工业股份有限公司、印度太阳药业有限公司、ACTAVIS S.R.L.、韩美药品株式 会社。国产：南京正大天晴制药有限公司。 5、目前有2家申报脂质体注射液，智擎生技制药股份有限公司按1.1类申报，于2010 年5月被批准临床；江苏恒瑞医药股份有限公司2011年6月按化药5申报临床至CDE 。脂质体是新剂型，国家意见尚不明了，CDE将召开专家审评会后，确定是否批准 该剂型。
cpt-11盐酸伊立替康 开普拓
药物名：盐酸伊立替康开普拓Irinotecan Hydrochloride Infusion CPT-11分子式成分：开普拓。
赋形剂的组成：山梨醇，乳酸和注射用水。
溶液的pH值用氢氧化钠调到3.5。
制剂规格：淡黄色澄明液体。
赋形剂的组成：山梨醇，乳酸和注射用水。
溶液的pH值用氢氧化钠调到35。
开普拓®（CAMPTO®）40MG/2ML，含40mg盐酸伊立替康静脉滴注浓缩液，开普拓®（CAMPTO®）100MG/5ML，含100mg盐酸伊立替康静脉滴注浓缩液。
药理毒理：药效学特性：抑制细胞生长的拓扑异构酶I抑制剂（L-抗肿瘤和免疫抑制剂）。
实验资料：伊立替康是半合成喜树碱的衍生物，是能特异性抑制DNA拓扑异构酶I的抗肿瘤药。
它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38，而后者作用于提纯的拓扑异构酶I的活性比伊立替康更强，且对几种鼠和人肿瘤细胞系的细胞毒性也强于伊立替康。
SN-38或伊立替康可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制叉，由此产生细胞毒性。
这种细胞毒性是时间依赖性的，并特异性作用于S期。
在体外实验中，并未发现伊立替康和SN-38可被P-糖蛋白MDR有效识别，且显示出对阿霉素和长春花碱耐药的细胞系仍有细胞毒作用。
另外，在体内实验中，伊立替康对鼠肿瘤模型显示了广谱的抗瘤活性（PPO3胰导管腺癌，MA -16/C乳腺癌，C38和C51结肠腺癌）并有抗人异种移植肿瘤的活性（CO03胰导管腺癌，MA-16 /C乳腺癌，C38和C51结肠腺癌）并有抗人异种移植肿瘤的活性（Co-4结肠腺癌，MX-1乳腺癌，St-15和SC-6胃腺癌），伊立替康对表达P-糖蛋白MDR的肿瘤（长春新碱和阿霉素耐药的P3.88白血病）也有抗瘤活性。
开普拓除具有抗肿瘤活性外，最相关的药理学作用为抑制乙酰胆碱酯酶。
药动学:使用开普拓后，主要毒副作用的强度（如白细胞减少症和腹泻）与母体药物和其代谢产物SN -38的曲线下面积相关。
盐酸伊立替康,(CPT-11)原料药抗肿瘤类及免疫抑制剂
武汉贝尔卡生物医药有限公司产品简介
中文品名 盐酸伊立替康,(CPT-11)
CAS 号 136572-09-3
英文品名 Irinotecan HCl Trihydrate
产品编号 MB1126
三水盐酸伊立替康
分子式：C 33H 38N 4O 6.HCl .3(H 2O) 分子量：677.19
物理性状及指标：
外观：……………………淡黄色或黄色结晶性粉末
熔点：……………………250~256℃
溶解性：…………………微溶于水、乙醇和氯仿，几乎不溶于丙酮
用途及描述：科研试剂，广泛应用于分子生物学，药理学等科研方面。
伊立替康是喜树碱的半合成衍生物。
喜树碱可特异性地与拓扑异构酶I 结合，后者诱导可逆性单链断裂，从而使DNA 双链结构解旋；伊立替康及其活性代谢物SN －38可与拓扑异构酶I －DNA 复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接。
现有研究提示，伊立替康的细胞毒作用归因于DNA 合成过程中，复制酶与拓扑异构酶I －DNA 一伊立替康（或SN －38）三联复合物相互作用，从而引起DNA 双链断裂。
哺乳动物细胞不能有效地修复这种DNA 双链断裂。
储存条件：2-8℃，避光防潮密闭干燥。
注意：我司产品为非无菌包装，若用于细胞培养，请提前做预处理，除去热原细菌，否则会导致染菌。
以上数据仅供参考交流之用。
三水盐酸伊立替康的溶解性，三水盐酸伊立替康在水中的溶解性，三水盐酸伊立替康在生理盐水中的溶解性，三水盐酸伊立替康在PBS 缓冲液中的溶解性，三水盐酸伊立替康在DMSO 、乙醇等有机溶剂中的溶解性，三水盐酸伊立替康在细胞实验方面的应用，三水盐酸伊立替康在大鼠等动物实验方面的应用。
伊立替康
迟发性腹泻
使用伊立替康24小时之后出现的与药物相关的腹泻。
如不正确及时处理会非常严重甚至会威胁到生命安全
迟发性腹泻会使患者发生以下情况：
– 每天大便的次数超过化疗前的正常大便次数 – 出现软便，稀便，或水样大便 – 频繁的腹痛和/或腹部胀气 – 胃部疼痛 – 感觉乏力，虚弱
作用特点（一）
广谱抗肿瘤药。对于结直肠、胃、胰腺、肺、乳腺、卵巢、 宫颈、及横纹肌肉瘤细胞等有广谱的体内、体外活性。 99年被欧盟批准、2000年被美国FDA批准作为晚期转 移性结直肠癌一线治疗药物。 2009年版NCCN中, 作为一线治疗药物收入非小细胞肺 癌,小细胞肺癌，食道癌等的治疗指南。
作用特点（二）
伊立替康因为其水溶性好，毒性小，抗 肿瘤活性强，最早于1994年在日本上市。
独特的作用机制
拓扑异构酶I可逆性诱导单链断裂，从而使DNA双链结 构解旋，参与完成DNA的复制；伊立替康为拓扑异构 酶I抑制剂，可特异性地与拓扑异构酶I结合 伊立替康及其活性代谢物(SN-38)可与拓扑异构酶IDNA复合物结合，从而阻止拓扑异构酶I修复DNA缺口。 最终导致细胞死亡 CPT-11是细胞周期特异性药物，主要作用于S期，可破 坏DNA复制转录，也可以引起其他周期细胞的死亡。
常见不良反应
乙酰胆碱能综合症 迟发性腹泻 中性粒细胞减少 其他轻微不良反应：便秘、厌食、腹痛
和黏膜炎
不良反应发生时相
胆碱能综合征
迟发性腹泻
ANC减少
日 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
乙酰胆碱综合症
雷替曲塞联合伊立替康对比伊立替康单药二线治疗晚期结直肠癌的临床研究
雷替曲塞联合伊立替康对比伊立替康单药二线治疗晚期结直肠癌的临床研究目的比较雷替曲塞联合伊立替康与伊立替康单药二线治疗晚期结直肠癌的临床疗效。
方法回顾性分析我院48例二线治疗晚期结直肠癌患者的治疗情况,患者随机分为观察组和对照组，观察组采用雷替曲塞+伊立替康（CPT-11）治疗，具体为：雷替曲塞2.5 mg／m2 静脉滴注，第ld；伊立替康130 mg／m2 静脉滴注90min，第l、8d，3w为1个周期。
对照组采用CPT-11单药治疗，具体为：伊立替康130 mg／m2 静脉滴注90min，第l、8d，3w为1个周期。
结果观察组和对照组的近期有效率(RR)分别为45.83％和20.83％(P＜0.05)，临床获益率分别为79.16％和62.5％(P＜0．05)，两组患者治疗的不良反应无差异(P>0．05)。
结论雷替曲塞联合伊立替康二线治疗复发转移性结直肠癌较伊立替康单药疗效提高，不良反应未见增加，临床应用安全，值得推广应用。
标签：晚期结直肠癌；二线治疗；雷替曲塞；伊立替康回顾我院近年来采用雷替曲塞联合伊立替康二线治疗复发转移性结直肠癌的病例，取得了较好的临床效果，现报道如下：1 资料与方法1．1 一般资料收集兴城市人民医院2010年2月~2013年11月48例复发转移性结直肠癌患者，其中男29例，女19例，年龄37～75岁，中位年龄56岁；结肠癌23例，直肠癌29例；将48例患者随机分为观察组（采用雷替曲塞+ CPT-11方案治疗），对照组（采用CPT-11单药治疗），所有患者均经病理组织学或细胞学确诊，一般情况按Karnofsky评分为70～100分，预计生存期超过3个月，临床上具有可测量病灶，肝肾功能、外周血象、心电图等检查均无化疗禁忌。
所有病例均接受過5-Fu、CF或卡培他滨联合奥沙利铂治疗，但未曾用过CPT-11及雷替曲塞，相关治疗至少停止1个月以上，两组病例基本资料差异无统计学意义，见表1。
伊立替康使用前，这4个要点必须了解！
伊立替康使用前，这4个要点必须了解！伊立替康是临床常见的化疗药物，适用于多种于常见肿瘤的一线、二线、三线化疗，如肺癌、消化道以及妇科肿瘤。
该药于1994 年在日本上市，2009 年在国内上市，但在实际临床应用中却很少被用在一线化疗，这是为什么呢？伊立替康是什么？伊立替康（CPT-11）是喜树碱的半合成衍生物，它是一种无活性的前体药物，主要在肝脏代谢。
在临床中，伊立替康的疗效存在较大的个体差异，其常见的不良反应包括：迟发性腹（用药 24 小时后），血液毒性（中性粒细胞减少为主），急性胆碱能综合征（包括早发性腹泻，用药 24 小时内发生）。
延迟性腹泻一般在用药 24 h 后出现，发生率可高达 90%，约 20% 以上的患者在接受伊立替康为基础的化疗方案时出现严重的中性粒细胞减少和/或腹泻。
严重的不良反应限制了伊立替康的应用剂量，而无法达到治疗剂量，也就无法获得满意的疗效，因此该药在临床中的应用受到的很多限制。
基因多态性•UGT1A1伊立替康进入人体后，转化为活性代谢物SN-38，其活性是伊立替康的 100-1000 倍，而细胞毒性约为伊立替康的 200-2000 倍。
SN-38 经由 UGT1A1 代谢失活，当编码 UGT1A1 的基因发生突变、活性降低时，SN-38 在体内蓄积，引发毒性反应。
研究较多且结果较为一致的是 UGT1A1*6 和 UGT1A1*28，该基因突变可能会导致患者的III、IV 期不良反应发生率升高，但对化疗疗效的影响由于报道较少，仍存在争议。
有研究表明亚裔人群有 13-23% 会发生 UGT1A1*6 的单位点突变，16% 会发生 UGT1A1*28 的单位点突变。
•CYP3A目前研究最多的参与药物代谢的 CYP 酶是 CYP3A4，有研究指出，CYP3A4 的基因型会影响伊立替康的清除率，但目前相关研究较少，还有待进一步研究。
•ABC 转运体ABC 转运蛋白超家族是一组跨膜蛋白，目前研究最多的是 ABCB1、ABCG2、ABCC1、ABCC2 基因，ABCB1、ABCG2 被认为与抗肿瘤药物耐药性有关，可能影响疗效，ABCC1、ABCC2 则被认为与药物转运、代谢有关，可能影响药物安全性。
依立替康(艾力)常用方案及毒性处理
需要注意的几个重要问题
不管发生早期还是晚期腹泻都有致命的危险。晚期腹 泻应该立即进行洛哌丁胺处理和包括抗生素在内的支 持对症处理。少数病例会发生肠梗阻和难治性肠炎或 肾功能受损
伊立替康（盐酸伊立替康注射液）能导致严重的骨髓 抑制。对严重中性白细胞下降的患者可以用集落刺激 因子处理
CAMPTOSAR [Package Insert]. New York, NY: Pfizer Oncology; 2002.
恶心呕吐处理
止吐剂可预防性使用 推荐患者预防性使用止吐剂。每周剂量方案的临床研究中，大部 分患者服用10mg地塞米松及其他类型的止吐剂，如5-HT3阻滞剂( 如昂丹司琼或格拉司琼)。 在治疗开始的当天伊立替康用药前至少30分钟即给以止吐剂。
后续的治疗中必要时医生也可以考虑用止吐剂丙氯拉嗪。
氯苯哌酰胺不应用于预防给药，甚至前一治疗周期出现过迟发性腹泻的 患者也不应使用
出现严重腹泻的患者在下个治疗周期用药应减量。
台湾医师的推荐
沙利度胺Thalidomide (预防)
生长抑素Sandostatin 100 ug q8h x 3 days (治疗)
不良反应－血液学
中性粒细胞减少症是剂量限制性毒性 中性粒细胞减少症是可逆转和非蓄积的
伊立替康（艾力）常用方案 及毒性处理
结直肠癌
推注衍生方案－修正的Saltz/IFL方案
基于上述两个方案，临床医生又派生出很多的方案。最常见的是对推注 方案的改变——修正的Saltz/IFL方案 剂量降低 – CPT－11：125mg/m2降为100mg/m2 – 5FU： 500mg/m2降为400mg/m2
伊立替康(CPT-11
3.2针对羧酸酯酶
原理：肠道羧酸酯酶可将CPT-11直接转 化成SN-38，抑制肠道内羧酸酯酶的活性， 减少SN-38在肠道内的生成 方法：磺胺类衍生物羧酸酯酶抑制剂， 目前还只是先导化合物，可能为临床提 供新的防治肠毒性的有效药物
3.3减少肠道活性代谢物浓度
a)提高肠道pH值
原理：生理性或更高的pH值，CPT-11和 SN-38倾向形成低毒性的羧基型；酸性条 件下，则易形成内酯型 方法：口服 5mg/ml碳酸氢钠的溶液或 碳酸氢钠片剂
1.5 CPT-11的药物代谢
(3)部分APC可经羧酸酯酶代谢为SN-38; (4) NPC则可经羧酸酯酶完全转化为SN-38。 (5)SN-38经肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转 移酶(UDP-GT)生成葡萄糖醛酸化SN-38 （ SN-38G） (6)当SN-38G分泌进入肠道，肠道中细菌的 β-葡萄糖醛酸酶又能使之变回SN-38G。 (7)经肝脏代谢后从粪便排出是CPT-11的主 要消除途径。存在药物的肠肝循环。
（3）因此， CPT-11是细胞周期特异性药 物，主要作用于S期，可破坏DNA复制转 录，也可以引起其他周期细胞的死亡。
1.3 CPT-11的结构式
1.4 CPT-11的同分异构体及构 效关系
CPT-11和SN-38有可变的羟基-内酯环，
在不同的pH值条件下，可发生可逆水解 反应，产生不同的异构型 偏酸性环境，以内酯型为主，是药物的 活性形式； 中性和偏碱性环境，以羧基型为主，对 Topo Ⅰ没有抑制作用。
3.6 改变药动学
原理：近30％CPT-11原型药物分泌进入
胆汁。丙磺舒可以减少CPT-11、SN-38、 SN-38G的胆汁分泌量，同时其血药浓度 提高。这样可以减少CPT-11的给药剂量， 从而进一步减轻对肠道组织的毒性。 方法：口服 丙磺舒
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b)应用吸附剂
口服活性炭溶液，可吸附SN-38,降低肠毒性， 并且对血浆清除率几乎没有影响
3.4抑制肠粘膜前列腺素合成
原理： CPT-11治疗可增加结肠环氧合酶 (COX)-2和前列腺素PGE2, 在结肠的水和
电解质平衡方面具有一定作用，而应用 特异性COX-2抑制剂塞来考昔可以预防 严重腹泻，且腹泻降低程度与塞来考昔 剂量有关。
（6）CPT-11 除了用于单药治疗外,还与5FU 和CF联合用于5-FU 初治后复发的晚 期大肠癌病人的治疗。CPT-11 联合顺铂 治疗非小细胞肺、小细胞肺癌,也用于宫 颈癌和卵巢癌的治疗, 对其他肿瘤如乳腺 癌、恶性神经胶质瘤和胃癌也有一定（1）DNA复制过程中, 拓扑异构酶Ⅰ (Topo Ⅰ)可逆性地切开DNA单链，使得 扭转的DNA双链松解开，得以进行复制 后续步骤，然后重新组装形成DNA双链。 （2） CPT-11及其活性代谢产物SN-38与 Topo Ⅰ-DNA复合物结合，阻止DNA链 的重新组装，引起DNA双链的断裂，造 成细胞死亡。
图示:CPT-11及其主要代谢产物
2.迟发性腹泻的机理
2.1迟发性腹泻 定义:给药24 h 后发生的腹泻。 发生时间与给药方案有关
3周给药方案： 平均为第 5 天 每周给药方案：平均为第11天 严重性 如果腹泻时间持续5－7天，常可导致 致死性脱水和电解质紊乱。
影响严重程度的因素
次 b)每周给药方案 100mg/m2 每周给药一 次 c)2周给药方案 150mg/m2 每2周给药一 次 其中，每周给药引起3～4度腹泻的发生 率较高(31%)
3.8 出现腹泻怎么办？
a)抑制肠运动，减少水和电解质向肠腔移
动
– 洛哌丁胺(易蒙停） – 醋托啡 – 奥曲肽
b)积极补液，纠正水和电解质紊乱
伊立替康（CPT-11） 迟发性腹泻的机理和防治
1. 伊立替康CPT-11的药理机制
1.1 研究背景
（1）喜树碱－珙桐科旱莲属植物喜树提取 的生物碱 （2）喜树碱抗肿瘤作用的靶点－拓扑异构 酶Ⅰ （3）低毒性的衍生物－拓扑替康，伊立替 康 （4）伊立替康CPT-11由日本研发，1987 年开始一期临床试验。
CPT-11的同分异构体
1.5 CPT-11的药物代谢
（1）CPT-11经羧酸酯酶转化为SN-38 SN-38:7-乙基-10- 羟基喜树碱 SN-38是主要活性代谢产物，其活性比CPT-11 强100～1000倍 （2）CPT-11经细胞色素P450酶(CYP)3A4代谢为 APC和NPC APC:7-乙基-10-[4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶 基]-羰基喜树碱 NPC: 7-乙基-10- (4-氨基-1-哌啶基)-羰基喜树碱
（5）大规模Ⅲ期临床试验表明,它是治疗 转移性结直肠癌的有效药物,对氟尿嘧啶 耐药病例仍有效。目前,该药已获得美国 FDA 和欧盟的共同批准,在全球100 多个 国家上市,它是美国FDA 40 多年来继氟尿 嘧啶(5-FU) 以后再次批准用于转移性结 直肠癌一线治疗的化疗药。该药于2001 年3 月在中国上市。
1.5 CPT-11的药物代谢
(3)部分APC可经羧酸酯酶代谢为SN-38; (4) NPC则可经羧酸酯酶完全转化为SN-38。 (5)SN-38经肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转 移酶(UDP-GT)生成葡萄糖醛酸化SN-38 （ SN-38G） (6)当SN-38G分泌进入肠道，肠道中细菌的 β-葡萄糖醛酸酶又能使之变回SN-38G。 (7)经肝脏代谢后从粪便排出是CPT-11的主 要消除途径。存在药物的肠肝循环。
迟发性腹泻属剂量限制性毒性 一些研究中提出了胆指数(biliary index ,BI) 的概念,定义为CPT-11 的AUC 乘以SN-38 和 SN-38G两者AUC 的比值。结果表明,发生严重 的3～4 级腹泻的病人,其BI 值远远大于发生0～ 2 级腹泻的病人;同时建立了一个通过有限采点 测定药代动力学参数的模型,通过测定第一周的 BI 值(以有限的采血点) ,判断病人是否存在发 生严重腹泻的危险,然后可以在治疗的剩余时间 相应地调整剂量,避免严重毒副作用的发生。
也有研究认为,根据建立的群体模型分 析,CPT-11 和SN-38G的AUC 与腹泻严重 程度相关,其中SN-38G的相关性较强。两 项研究得到不同的结论可能是因为给药 方案不同所致。
2.2机理
(1)SN-38直接作用于肠粘膜上皮细胞内
Topo Ⅰ，引起DNA双链断裂，细胞死亡， 导致肠结构和功能的损害。 (2)病理学表现 肠壁变薄，伴有空洞形 成、血管扩张、炎细胞浸润以及回肠细 胞凋亡迹象。小肠绒毛萎缩，肠粘膜损 害。通常以结肠、盲肠段损伤更严重。
方法：口服
塞来考昔 400mg Bid
3.5 应用免疫调节剂
a) JBT3002
原理：免疫调节剂JBT3002(一种合成的细菌脂 肽）可以刺激白介素-15 (IL-15)产生，而IL-15 对保障肠上皮完整性具有重要作用，进而可以 预防CPT-11引起的腹泻。 方法：尚在试验中 b)沙利度胺 沙利度胺具有抗血管生成和免疫调节作用，既 有抗肿瘤作用，也可以减轻CPT-11引起的腹泻。
3.6 改变药动学
原理：近30％CPT-11原型药物分泌进入
胆汁。丙磺舒可以减少CPT-11、SN-38、 SN-38G的胆汁分泌量，同时其血药浓度 提高。这样可以减少CPT-11的给药剂量， 从而进一步减轻对肠道组织的毒性。 方法：口服 丙磺舒
3.7 调整给药方案
a)3周给药方案 350mg/m2 每3周给药一
（3）因此， CPT-11是细胞周期特异性药 物，主要作用于S期，可破坏DNA复制转 录，也可以引起其他周期细胞的死亡。
1.3 CPT-11的结构式
1.4 CPT-11的同分异构体及构 效关系
CPT-11和SN-38有可变的羟基-内酯环，
在不同的pH值条件下，可发生可逆水解 反应，产生不同的异构型 偏酸性环境，以内酯型为主，是药物的 活性形式； 中性和偏碱性环境，以羧基型为主，对 Topo Ⅰ没有抑制作用。
3.2针对羧酸酯酶
原理：肠道羧酸酯酶可将CPT-11直接转 化成SN-38，抑制肠道内羧酸酯酶的活性， 减少SN-38在肠道内的生成 方法：磺胺类衍生物羧酸酯酶抑制剂， 目前还只是先导化合物，可能为临床提 供新的防治肠毒性的有效药物
3.3减少肠道活性代谢物浓度
a)提高肠道pH值
原理：生理性或更高的pH值，CPT-11和 SN-38倾向形成低毒性的羧基型；酸性条 件下，则易形成内酯型 方法：口服 5mg/ml碳酸氢钠的溶液或 碳酸氢钠片剂
(3)在CPT-11肠毒性中起关键作用的酶
细菌β-葡萄糖醛酸酶 小肠菌丛通过此酶将SN-38G转化成 SN-38 细菌β-葡萄糖醛酸酶活性强的肠段如结肠、 盲肠往往损伤更严重。
3.防治方法
3.1针对细菌β-葡萄糖醛酸酶
原理：抑制肠道菌丛，降低肠道细菌β-葡萄糖 醛酸酶的活性，降低肠道中SN-38的浓度 方法：a)口服 新霉素 25000IU Tid b)口服 新霉素 25000IU +杆菌肽 2500IU Tid 每周期的第2～5天 预防 c)半夏泻心汤 七味中药：半夏、黄芩、 干姜、人参、甘草、黄连和大枣 其中的黄芩苷对细菌β-葡萄糖醛酸酶有抑制作 用