Corey有机合成五大策略

strategies）
Corey 有机合成路线设计的五大策 略
无论是何种策略，Corey在反合成思考中是很重视对 目标物“分子复杂度（molecular complexity）”的逐步减 小。 所谓分子复杂度是由分子的大小（molecular size）、 所有的元素和官能团、环的结构和数量（ Corey 把这种 cyclic connection 就称为 topology）、立体中心的数目或 密度、化学活泼性与结构稳定性（即动力学和热力学稳定 性）等各种因素综合组成的。一个复杂分子的成功的合成 就在于对其进行反合成分析时，正确的逻辑推导以逐步减 少分子复杂度。
Corey 有机合成路线设计的五大策 略
孤立环的断开
（1）不属于要保持的，又处于分子骨架中间的单个的环 可以考虑断一个或两个键。此是可考虑在杂原子旁 断开，能导致产生对称结构处更应断开。
（2）环中应断开那些容易合成的键，如内酯、半缩醛、 半缩酮等。
Corey 有机合成路线设计的五大策 略
（1）为了使稠环简化，当然应该断开稠合处
Corey 有机合成路线设计的五大策 略
现 代 有机 合 成路 线 设计 的 著名专家 E. J. Corey 的一本专著《化学合成的逻 辑 学 》 （ The Logic of Chemical Synthesis ），其中重点介绍了有机合成 路线设计的五大策略，使我们对有关路线 设计的策略思想有更高的提高。
Corey 有机合成路线设计的五大策 略
官能团决定骨架的断开
OH
HO H
H
OH FGI HB(OAc)3 _
H
O 2 GP
H
OO 2 GP
O
O
+
O 2
Me O Me N Me O OMe O
Me
+
N Me H OMe
Me
COOR
Corey 有机合成路线设计的五大策 略
O _ EtC C
+
O a a' C
HO
Corey 有机合成路线设计的五大策 略
2. 基于结构目标的策略（ Structural-goal strategies）
从目标物的分子结构出发考虑引向一个有效 的前体，可以是中间体，逐步反推到合成的起始 物。也可以有多条反合成路线而再加以比较。也 可以双向探索（bidirectional search），即从 目标物反推到某中间体，再由已有的原料出发列 出合成此中间体的路线。
Corey 有机合成路线设计的五大策 略
非环键的断开可有如下规律：
（1）确定可保持的主体结构。芳环、芳烷、烷基可属于此类 结构。要考虑到它们应达到最大利用效率。如能保持一 个芳烷基要比保持一个芳基为好。这样才能是合成达到 较高的简化。 （2）如环直接嵌入骨架中，不要在环旁切断，而应在离环13个碳原子处。有立体中心时，也在离该中心 1-3个原子 处切断。在两个官能团之间，也在其中1-3个碳原子处断 开。 （3）碳原子和杂原子的连接处是切开的地方。 （4）如一个分子切开后，能出现两个相同的部分，这是切开 的好地方，会引来合成的简化。
Corey 有机合成路线设计的五大策 略
在目标物分子结构已知的前提下，可以探索是由哪 些部分联结起来组成目标物的，也就是在反合成中目标 物分子可拆成哪些部分使合成能有效地，简化地进行。 此时，应考虑：根据目标分子的结构，可分成不变 的主体结构（也可以将主体结构分成几个部分， Corey 都称它们为 building blocks）和含有反合成子的亚结 构（retron-containing subunits ，反合成中要变化的 ）。这步探索就是为了找到目标结构（S-goal），并由 此找到目标起始物，即原料（SM-goal）。
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OTMS Me 1) O3 Me 2) Me2S
Me 1) OsO4 O 2) Pb(OAc)4 H OHC HO2C H 1) NaBH4 2) H+ O O H
HO O CHO
Me
Me
Corey 有机合成路线设计的五大策 略
⑵ 有时，为了合成一个较大的环，往往先有一个较小 的环，通过开环与闭环，再形成较大的环。这里仍 会涉及附加物的参加。 见下面几个例子：
Corey 有机合成路线设计的五大策 略
这种简化 - 转化方式是多种多样的，因而有各种不同 的控制方法。有所谓 “底物控制” 的方法。见下一反合 成： Me Me
Me H OH H O LiBHEt3 H O Li NH3
OH O ArCO3H
OH
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5. 基于官能团的策略（Functional group-based strategies） 根据目标物分子所有的各官能团选择适当的官 能团变化方式。 官能团按它们在有机合成中的作用可分成三类：
在这一策略中，反合成时要考虑的是：立体复杂性的 减小，即通过反合成逐步减小立体中心（注意：这里是立 体中心，stereocenter，其含义的包括手性中心、有E 与 Z 二式的双键、还有像环己烷一样的立体构象等各种立体关 系）的数目和密度，将它们进行选择性的移去。为此目的， 就 必 须 考 虑 立 体 简 化 转 化 方 式 （ stereosimplifying transform ）的选择，所需反合成子的建立，前体所有的 空间环境等。这种前体也就是合成反应时试剂所作用的底 物（substracts）。
1990 Nobel Prize
Corey 有机合成路线设计的五大策 略
Corey 根据他的极为丰富的有机合成路线设计经验， 将有关有机合成路线设计的总的策略分为五个方面，被 称为“五大策略”。这就是： 1. 基于转化方式的策略（Transform-based strategies） 2. 基于结构目标的策略（Structural-goal strategies） 3. 拓扑学的策略（Topological strategies） 4. 立体化学的策略（Stereochemical strategies） 5. 基于官能团的策略（Functional group-based
Me Me Me H a O O O O O OO
O
Me Me O
H
O
O
2
O
a' O
O
OH
Corey 有机合成路线设计的五大策 略
（2）三员环断开时，当然是 2+1 拆开；四员环断开时应 是 2+2。
（3）有些环是优先考虑拆开的，如内酯、缩酮、内酰胺 、半缩酮等。
（4）有些多核稠环，如甾体化合物有特殊的断开方法。
Corey 有机合成路线设计的五大策 略
O O O
d
HO
OMe
c ba e f
H
O
OH HO
O H
H O
OH Br
R*OCO
R*OCO Br
b c
H O
a
d e
Fra Baidu bibliotek
f
+
O
Br
H O
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接下去带另一个环氧丙烷的二烯化合物的反合成。
PPh2Me + O O wittig reaction O
C
Et b
O
+
Et C C
_
b' HO N C Et N O
O Et H SePh SiMe3
O
OH Et SePh SiMe3
C
+
Et C C Li
+
O
HO
N Br
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在反合成分析中，有几个重要的方法要注意：
⑴ 很 重 要 的 一 条 是 关 于 联 结 转 化 （ connective transforms）方式，也即断裂方式的选择。 例如环中双键的断裂就是常遇到的问题。一般可 以采取两种方法：一是用臭氧化，一步就可 完 成 ； 另 一 要 两 步 才 能 完 成 ， 如 OsO4--Pb(OAc)4法等。见下面两个反应。
这里应用了数学上的名词“拓扑学”，其化学含义 就是从目标分子的键的联结（ connection ）方式出发， 考虑一个或几个断键（ disconnections ）的地方，着手 反合成的思路。 它有一整套断开位置规律的总结，可分成无环键和 环键，环键又可分成孤立环、螺环、稠环、桥环等体系 。当然，反合成分析时，有一些环可以保持的，即作为 不变的主体结构（building blocks）对待。反合成中， 这些环保持不变。合成时，他们直接来自原料。
Corey 有机合成路线设计的五大策 略
⑴ 在合成起最重要作用的官能团。常见的有 C=C ， C=O ， C=C ， C—OH ， —(CO)O— ， —NH2 ， —NO2 ， —CN 等 ；
⑵ 有一些官能团在合成中，其作用要差一些，如—N=N—， —S—S—，R3P 等，但在某些场合下仍然起较好作用； ⑶ 有些官能团不在分子的重要部位，而在周围（ peripheral ），但在合成中起活化或控制作用，因而在目标分子中可 能没有，而是在合成过程中再出现的。如 —Hal， —P— ，—SO2—，Me3Si— 以及各种硼烷等。这些周围的官能 团还包括连接在基本基团上的另一些基团，如烯胺，邻二 羟基，亚硝基脲，β -羟基-α ,β -烯酮，胍等。
Corey 有机合成路线设计的五大策 略
4. 立体化学的策略（Stereochemical strategies）
针对有立体结构的目标物，用立体化学的 方法，即考虑到立体的关联性，逐个地去除 （ remove ）立体中心。在多个立体中心中要 选择暂时保留，还是首先去除。
Corey 有机合成路线设计的五大策 略
Corey 有机合成路线设计的五大策 略
关于有机合成路线设计的具体知识已在前几章 中都介绍完了。大致可分成两类：
一类是有机合成的具体技术，有氧化反应，还原反应， 环化反应，杂原子和杂环化合物的合成，磷、硫、硅化合 物在有机合成中的应用等章；
另一类是有机合成路线设计的策略，即思维方法，有 绪论，有机合成与路线设计的基础知识，分子的拆开，导 向基，基团的保护等章。
Corey 有机合成路线设计的五大策 略
目标物结构
Me Ph OH t CO2Bu
反合成子
O HO C C C
转化方式 E式Enolate Aldol 反应
PhCHO
+
Me
t CO2Bu
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目标物结构
Me
反合成
O
Me
转化方式 烯丙基的氧化 （由 CH2 到 C=O） 前体:
Corey 有机合成路线设计的五大策略
1. 基 于 转 化 方 式 的 策 略 （ Transform-based strategies） 选择有高效的，简化的转化方式，以列出一条起 自目标物（TGT或goal）的反合成路线，也可以分成多个 反合成步骤（antisynthetic steps），而有多个亚目标 物（sub-goals）。 基于转化方式的策略就是在合成的几个关键反应上 选择最佳的单元合成反应。
H O O H CO2H OH H CO2H CHO H O+ CuLi CN H OSiR3
Corey 有机合成路线设计的五大策 略
OBz CHO OBz CHO N Me NH Bz CHO N Me HN Bz
N Me H
N Bz
OBz CHO OBz
N Me HO
N Bz
Corey 有机合成路线设计的五大策 略
C A B OH ( + ) Cedrol EtO2C B O CO2Et
O N (CH2)4 N O N
N N
COOH COOH
+ NH3+ Br
Cl + HN
NH + X
N N
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3. 拓扑学的策略（Topological strategies）