4、国家一类新药盐酸埃克替尼的药理与临床评价
[作者简介] 谭芬来,男,博士,主要从事分子医学研究工作。
联系电话:(010)67869692,E 2mail:tanfenlai@hot m ail .com 。
・新药述评・国家一类新药盐酸埃克替尼的药理与临床评价谭芬来1,张 力2,赵 琼3,刘东阳4,胡云雁1,刘 勇1,丁列明1,胡 蓓4,王印祥1(1浙江贝达药业,杭州311100;2北京协和医院呼吸科,北京100730;3浙江大学医学院附属第一医院呼吸科,杭州310003;4北京协和医院临床药理基地,北京100730) [摘要] 盐酸埃克替尼(icotinib hydr ochl oride,克美纳T M,浙江贝达药业有限公司生产,规格:100,125,150,200mg )是一种新型口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR 2TKIs ),临床用于治疗既往接受过1种或2种化疗的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。
文中对盐酸埃克替尼在中国的I ～II a 期临床试验进行了总结,并对其药理作用、药动学、临床和安全性评价进行了综述。
[关键词] 盐酸埃克替尼;非小细胞肺癌;表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂;药理学;药动学[中图分类号]R983;R979.1 [文献标志码]A [文章编号]1003-3734(2009)18-1691-04Pharmacology and cli n i ca l eva lua ti on of i coti n i b hydrochlor i deT AN Fen 2lai 1,ZHANG L i 2,Z HAO Q i ong 3,L IU Dong 2yang 4,HU Yun 2yan 1,L IU Yong 1,D ING L ie 2m ing 1,HU Bei 4,WANG Yin 2xiang1(1Zhejiang B eta Phar m a,Hangzhou Zhejiang 311100,Ch ina;2D epart m ent of R espiratory,Peking U nion M ed ical College Hospita l,B eijing 100730,Ch ina;3D epart m ent of R espiratory,The F irst A ffiliated Hospital of College of M edicine,Zhejiang U niversity,Hangzhou 310003,China ;4C linical Pha r m acology R esearch Center ,Peking U nion M edica l College Hospital,B eijing 100730,China )[Abstract] I cotinib hydr ochl oride is a novel oral ep ider mal gr owth fact or recep t or 2tyr osine kinase inhibit or (EGFR 2TKI ).It is indicated f or the treat m ent of patients with l ocally advanced or metastatic non 2s mall cell lung cancer (NSCLC )p revi ously treated with one or t w o che motherapy .Several phase I and II a trials in both healthy vol 2unteers and NSCLC patients have been conducted in China recently .I n this revie w we summarized the brief results fr om these trials,the phar macol ogy and phar macokinetics of icotinib hydr ochl oride .[Key words] icotinib hydr ochl oride;non 2s mall cell lung cancer (NSCLC );ep ider mal gr o wth fact or recep 2t or 2tyr osine kinase inhibit or (EGFR 2TKI );phar macol ogy;phar macokinetics 肺癌是全世界范围内各种恶性肿瘤中导致死亡最常见的疾病。
据世界卫生组织估计,我国每年新发现的肺癌患者超过40万人,其中约317000(80%)为非小细胞肺癌(NSCLC ),死亡病例约272000例。
以铂类为基础的化疗是目前全世界范围内普遍采用的一线治疗方案。
一线化疗后复发或进展的患者需进行二线治疗。
目前国际上普遍推荐的二线化疗方案有多西紫杉醇(docetaxol,泰索帝)、培美曲塞(pe metrexed,力比泰)或表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(Ep ider mal Gr owth Fact or Re 2cep t or 2Tyr osine Kinase I nhibit ors,EGFR 2TKIs ),如吉非替尼(gefitinib )和厄洛替尼(erl otinib )。
其中多西紫杉醇、培美曲塞属于细胞毒类,不良反应较大;厄洛替尼和吉非替尼属靶向抗癌药,不良反应明显低于多西紫杉醇和培美曲塞。
盐酸埃克替尼(icotinib hydr ochl oride,商品名CONMANAT M ,克美纳T M,浙江贝达药业有限公司生产,规格:100,125,150,200mg )是一种口服EGFR 2TKIs,属国家化药“1.1”类新药,化学结构和阿斯利康公司的Iressa(易瑞沙,吉非替尼)及罗氏制药的Tarceva(特罗凯,厄洛替尼)相似,浙江贝达药业有限公司拥有其包括美国在内的国际和国内自主知识产权。
盐酸埃克替尼于2006年10月-2009年8月在我国进行了健康受试者的I期安全性和耐受性以及治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性I/Ⅱa期临床试验,目前正在全国27家医院开展与吉非替尼头对头比较的随机双盲III期临床试验。
1 药理学[1-4]盐酸埃克替尼是一个强效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂,其分子水平对EGFR酪氨酸激酶抑制的I C50为5n mol・L-1。
为了研究其对EGFR激酶抑制的特异性,我们委托美国的M illi pore公司进一步对包括EGFR野生型及其3个突变型在内共85个不同激酶的抑制活性进行了埃克替尼的抑制图谱分析。
结果显示盐酸埃克替尼仅对EGFR野生型及其3个突变型显示出强有力的抑制作用,而对另外81个激酶无任何意义上的抑制作用(公司内部资料,将另文发表)。
在细胞水平(外阴鳞状细胞癌细胞株A431细胞),盐酸埃克替尼可抑制EGF诱导、EGFR酪氨酸激酶介导的细胞内蛋白酪氨酸磷酸化,其I C50约50nmol・L-1(将另文发表)。
盐酸埃克替尼对于肿瘤细胞生长抑制作用的试验结果表明, A431细胞株、非小细胞肺癌细胞株、舌鳞状细胞癌Tca8113细胞等对埃克替尼敏感,但对结肠癌细胞株HCT8和肝癌细胞株的生长抑制作用较弱,提示不同的肿瘤细胞株对盐酸埃克替尼的敏感程度不同。
根据阿斯利康公司在美国F DA公开的资料,将埃克替尼上述分子和细胞水平药理学的研究结果与吉非替尼相应的研究结果进行比较。
结果显示,埃克替尼具有比吉非替尼更强的抗肿瘤活性。
2 药效学研究体内抗肿瘤药效学试验采用人癌细胞裸鼠移植瘤试验。
试验结果显示,盐酸埃克替尼经口给药在4种人癌细胞中,对大细胞肺癌H460裸鼠移植瘤显示出较高的敏感性。
对人大细胞肺癌H460的肿瘤生长抑制率都超过50%。
对A431细胞亦显示出较高的抑瘤率,均超过45%。
对人结肠癌HCT28高剂量抑瘤率为47.10%(将另文发表)。
比较盐酸埃克替尼和吉非替尼片剂研磨粉混悬液口服给药(14d)结果表明,盐酸埃克替尼高、中、低3个剂量组对H460移植瘤抑瘤率分别为52101%,49137%和37153%(将另文发表)。
显示在同等剂量水平,盐酸埃克替尼对H460移植瘤的抑瘤活性高于进口同类产品,同时也观察到盐酸埃克替尼的毒性小于进口同类产品。
3 药动学研究[1-2,4]药动学研究结果显示,埃克替尼在体内达峰时间较短(0.63～2.16h),给药后血浆消除半衰期为2.16～5.6h。
大鼠混悬液灌胃给药的绝对生物利用度为51.3%,比格犬溶液灌胃给药后的绝对生物利用度为62.8%(将另文发表)。
药物组织分布试验研究结果表明,埃克替尼在各组织中分布广泛,主要分布于胃肠道、膀胱、胃壁、小肠、卵巢、肝和脂肪组织中。
埃克替尼与人的血浆蛋白结合率平均为98.5%(将另文发表)。
代谢和排泄试验结果表明,大鼠灌胃给予盐酸埃克替尼后,主要以原形、羟基化代谢物和冠醚开环代谢物的形式由粪中排泄。
在尿中主要检测到羟基化代谢物和冠醚开环代谢物。
在胆汁中主要检测到原形。
盐酸埃克替尼对大鼠肝P450酶没有显著诱导作用,对个别同工酶的活性有一定的影响,CYP2C 酶活性增加。
未发现盐酸埃克替尼对药物代谢酶有抑制作用。
4 临床评价[4-7]目前已完成埃克替尼的耐受性、安全性、人体药动学特征、在晚期NSCLC患者中的给药方法和剂量探索和优化、疗效及安全性等5个临床研究。
4.1 健康志愿者单次口服盐酸埃克替尼片的安全性和耐受性的单中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅰ期临床试验 研究目的是在健康受试者中就单次口服盐酸埃克替尼片进行安全性和耐受性评估。
采用单中心、随机、双盲、安慰剂对照方法,76例健康中国男性志愿者随机分配到25～1025mg共10个递增剂量组(25,50,100,150,225,325,425,575,775和1025mg),每例受试者给药或安慰剂1次,观察7d,并记录1个月内发生的任何不良事件。
结果显示,在75例健康受试者中,未发现与试验药物肯定有关的不良事件。
所有的不良事件均在II级以下,包括症状方面出现的短暂头痛、头晕、腹泻、恶心;实验室检查方面偶见ALT,AST,WBC和嗜酸性粒细胞的异常。
以上异常指标均在观察期内恢复正常,同时受试者无明显不适。
根据世界卫生组织常见化疗毒副反应分级标准,以上发生的不良事件均为轻度,临床评定为可能与试验药物有关。
因此推测盐酸埃克替尼的人体安全剂量在25～1025mg范围内,结合动物实验结果,推荐给单剂药动学研究的剂量为100,350,600mg三个剂量组。
[药学]新药盐酸埃克替尼
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）——戴丽萍、罗淑红、郦超群、刘芳、张丽雯、吕鹏花浙江贝达药业有限公司是一家归国学者创办，以自主知识产权创新药物的研究和开发为核心，集研发、生产、销售于一体的高新技术制药企业。
公司总部设在美丽的杭州，在北京设有新药研发中心，下设合成、分析、药理、制剂、注册报批、医学和知识产权部等，拥有60余名各类专业人才，包括6名留美博士，能完成新药合成、分析、制剂、药理和申报等新药研发的核心工作。
公司于2006年6月建立了自己的生产基地，占地40亩，厂房8000m2，拥有GMP认证的片剂和膏剂生产车间和原料药、肿瘤口服制剂等11个国药准字号生产批文。
自创业以来，公司以创新药研发为主线，在研项目包括9个国家一类新药，11个国家三类新药。
其中一类新药盐酸埃克替尼（商品名：凯美纳）已经上市销售。
已有2个三类新药已获临床批文。
研发项目获国际发明专利授权1项，国内专利授权3项，已申报专利8项，待报专利若干项，获国家科技部重大新药创制1项、“科技型中小企业创新基金”2项、“863计划”1项、“火炬计划”1项、“、浙江省重点项目2项、杭州市重点项目1项。
目录产品简介工艺研究临床研究毒理学研究药动学研究质量研究一、产品简介产品简介生产背景在凯美纳上市之前，国内广大的肺癌患者治疗用的靶向抗癌药物全部依赖进口产品，包括吉非替尼（易瑞沙，阿斯利康）和厄洛替尼（特罗凯，罗氏制药）。
进口产品的价格十分昂贵，每片约500―660元，每天一片，病人花在这些药物上的费用每月需要16500―19800元，一般病人都难以承受。
产品简介肺癌分子靶向药盐酸埃克替尼一直被视为“国产易瑞沙”。
在2011年我国完全自主知识产权的小分子靶向抗癌新药凯美纳（盐酸埃克替尼）疗效得到证实，终获成功。
盐酸埃克替尼是以表皮生长因子受体激酶为靶标的新一代靶向抗癌药，由王印祥博士领衔的浙江贝达药业自主原创，完全由我国科学工作者和肿瘤临床专家自主原创，经历8年时间研制而成，其第一个适应症是晚期非小细胞肺癌。
盐酸埃克替尼治疗晚期肺腺癌155例
盐酸埃克替尼治疗晚期肺腺癌155例
张凌云;易铁男
【期刊名称】《实用临床医药杂志》
【年(卷),期】2015(019)021
【摘要】肺癌的发病率近几年来呈递增趋势,并且成为癌症死亡的主要原因之一。
而非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%左右,其中早期的非小细胞肺癌患者仅20%~30%,一般都采取手术为主的综合治疗方式;而对于晚期的非小细胞患者,其主要治疗手段为化疗,有效率约为35%~45%,将NSCLC患者的1年生存率从20%提高到29%,但PS评分较差的患者化疗的收益较差。
【总页数】3页(P147-149)
【作者】张凌云;易铁男
【作者单位】湖北文理学院附属医院湖北襄阳市中心医院,湖北襄阳,441021;湖北文理学院附属医院湖北襄阳市中心医院,湖北襄阳,441021
【正文语种】中文
【中图分类】R734.2
【相关文献】
1.盐酸埃克替尼、吉非替尼治疗晚期肺腺癌的疗效
2.盐酸埃克替尼与多西他赛治疗晚期肺腺癌的疗效及安全性比较分析
3.胸腔镜肺叶切除术联合盐酸埃克替尼治疗中晚期肺腺癌患者的疗效及对血清Ape1/Ref-1、miR-498的影响
4.盐酸埃克替尼加量靶向与培美曲塞加顺铂对常规靶向治疗后进展的晚期肺腺癌疗效对比研究
5.扶正解毒法联合盐酸埃克替尼治疗老年晚期肺腺癌的临床研究
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我国自主研发的靶向抗癌新药疗效获得证实
３ 孙颖 ， 韩素梅 ， 董燕霞． 胺碘酮的不 良反应及治疗作用［ ］ 临床合理 Ｊ．
用药杂志 ，０ ９，（ ４ ：６ ２０ ２ ２ ）６ ． ４ 王雄关 ， 林文华 ， 宋昱． 胺碘酮与西地兰治疗急性快速心房颤动的疗 效 比较 ［ ］ 山东医药 ，０ ９ ９ ２ ） ８ Ｊ． ２０ ， （９ ：２—８ ． ３
时程房颤患者约有 １３可 自行 复律 ， ／ 超过 ４ ｈ的房颤 患者 自行 ８ 复律的机会 减少 ， 药物转 复成 功 率也 有所 降低 Ｊ 。本 文 观察 组 患者所 有病例均获得复律 ， 复律 时间 明显 短 于对 照组 ， 且 该 治疗效果得 益于倍 他乐克 与胺碘 酮 的联合应 用。８受 体 阻滞 ． 剂具有 降低 兴奋性 、 延缓传 导等 电生理 特性 ， 同时还 可抑 制 肾
效观察 ［ ］ 基层医学论坛 ，０ ０，４ ４） １６—１７ Ｊ． ２ １ １ （ ：４ ４． ２ 蒋文平． 胺碘 酮抗 心律 失 常治疗 应用 指南 ［ ］ Ｊ ．中华 心 血管 杂志 ，
２０ １ （ ２ ；０ ５—１６ ． ０ ４，２ １ ）关键 因素之 一 ， 其 短于 ４ ｈ的短 ８
电生理作用 ， 可延长心肌细胞 的动作 电位 时程 ， 延长心房 、 室 房 结、 心室及旁 道的不应期 ， 减慢 其传导 ， 并 能明显减慢心率 和转 复窦律 ； 同时具有 降低心肌 的兴 奋性及 外周 阻力 、 扩张冠状
动脉和降低心肌耗氧量 的作用 ； 该药还有较强 的冠状动 脉扩 张
注 ： 对 照 组 比较 ， Ｐ＜０ ０ 与 ．５
从而 降低 心肌 耗氧量 ， 到保 护心脏 的作用 ； 起 该药 还通过 阻断 肾小球细胞 、 一 体抑制 肾素的释 放 ， Ｂ受 抑制 肾上 腺素 的依赖 异
最新关于药品“埃克替尼”的认识
1. 若出现埃克替 尼的严重副作用， 如呼吸困难、胸痛
等，应立即停止使
1 用药物并寻求医疗
帮助。
2. 在处理埃克替尼
3. 对于严重的埃克
的严重副作用时，医
替尼副作用，可能需
生可能会采取相应的
要住院治疗，包括监
解毒措施，如洗胃、
测生命体征、输液支
2 给予活性炭等。
3 持等。
3. 如何预防和减轻埃克替尼的副作用
三、埃克替尼的副作 用及管理
1. 埃克替尼的常见副作用
1. 埃克替尼的常见副作用包括恶心、呕吐、腹泻和食欲不振等消化 系统反应。
1
2. 使用埃克替尼的患者还可能出现疲劳、头痛、肌肉痛和关节痛等 全身性症状。
2
3. 在极少数情况下，埃克替尼可能会引发严重的过敏反应，如皮疹
3
、瘙痒、呼吸困难等。
2. 埃克替尼的严重副作用处理
3. 埃克替尼的药物相互作用
1. 埃克替尼与某些药物如强 心苷、抗心律失常药等可能存 在相互作用，可能增加其毒性 或降低疗效。
3. 在服用埃克替尼的同时，应避 免饮酒，因为酒精可能会加重药 物的副作用，如恶心、呕吐和腹 泻等。
2. 埃克替尼与一些口服抗凝药 如华法林、阿哌沙班等合用时 ，可能会增加出血风险。
3. 埃克替尼的临床应用范围
1. 埃克替尼主要用于治疗非小细胞肺癌，特别是对于携带EGFR突变的患者 效果显著。
01
2. 在临床上，埃克替尼也可用于治疗胰腺癌和胃癌等其他类型的恶性肿 瘤。
02
3. 埃克替尼的临床应用范围正在不断扩大，未来可能有更多的癌症类型能 够从这种药物中获益。
03
二、埃克替尼的药理 特性
1. 埃克替尼在肿瘤治疗中展现出了巨大的潜力，其独特的作用 机制使得它能够针对多种类型的肿瘤进行有效治疗。
埃克替尼联合化疗治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌的疗效及对生活质量和血清肿瘤标志物的影响
•1138 •现代生物医学进展 Progress in Modern Biomedicine VoL21 NO.6 MAR2021doi: 10.13241/ki.pmb.2021.06.031埃克替尼联合化疗治疗e g f r突变型晚期非小细胞肺癌的疗效及对生活质量和血清肿瘤标志物的影响*陈华林杨东红罗怡平刘美莲李姝君吴爱兵杨志雄△(广东医科大学附属医院肺部肿瘤科广东湛江524023)摘要目的：观察表皮生长因子受体(E G F R)突变型晚期非小细胞肺癌(N S C L C)经化疗联合埃克替尼治疗后的临床效果方法：122例研究对象均为我院于2015年3月〜2019年3月期间收治的晚期N S C L C患者且为E G F R突变型采用随机数字表法将患 者分为对照组（单药埃克替尼靶向药物治疗）和实验组（埃克替尼联合化疗），各61例。
观察两组疗效、生活质量、血清肿瘤标志 物、毒副反应的变化，比较两组患者的无进展生存期（P F S)和总生存期(0S)。
结果：实验组治疗后的客观缓解率、疾病控制率均高 于对照组(P<0.05).,实验组治疗后整体生活质量和健康状况总得分高于对照组，功能及症状总得分低于对照组(P<0.05)。
实验组 治疗后癌胚抗原（C E A)、癌抗原125(C A125)与角蛋白19片段(C Y F R A2卜1)低于对照组(P<0.05h实验组毒副反应总发生率高 于对照组（P<0.05)两组间P F S、0S生存率比较均有统计学差异（P<0.05):结论：埃克替尼联合化疗治疗E G F R突变型晚期 N S C L C患者疗效较好，可有效阻止疾病进展，提高患者生活质量，改善患者预后：关键词：疗效;化疗；晚期非小细胞肺癌；埃克替尼；生活质量;表皮生长因子受体突变型；肿瘤标志物；毒副反应中图分类号:R734.2文献标识码:A文章编号：丨673-6273(202丨）06-丨138-05Effect of Icotinib Combined with Chemotherapy on Quality of Life and Serum Tumor Markers in Patients with EGFR Mutant Advanced Non-smallCell Lung Cancer*CHEN Hua-lin, YANG Dong-hong, LUO Yi-ping, LIUMei-lian, LI Shu-jun, WU Ai-bing, YANGZhi-xiongf^ (Depanment o f L ung Oncology, Affiliated Hospital o f G uangdong Medical University, Zhanjiang, Guangdong, 524023, China)A B S T R A C T Objective: T o observe the clinical effect of epidermal growth factor receptor (E G F R)mutant advanced non-small cell lung cancer (N S C L C) after chemotherapy c o m b i n e d with icotinib. Methods: 122 patients with E G F R mutant advanced N S C L C in our hospital from M a r c h 2015 to M a r c h 2019 were selected. T h e patients wer e randomly divided into control group (single drug icotinib targeted drug therapy) and experimental group (icotinib c o m b i n e d with chemotherapy) by r a n d o m n u m b e r table method, 61 cases each. T h e efficacy, quality of l ife, s e rum t u mor markers a nd toxic and side effects of the t w o groups w er e observed, and the progression free survival (PFS) and overall survival (OS) of the t w o groups w ere compared. Results: T h e objective remission rate a nd disease control rate of the experimental group after treatment wer e higher than those of the control group (P<0.05). After treatment, the total scores of quality of life and health status in the experimental group w ere higher than those in the control group, while the total scores of function and s y m ptom s in the experimental group w e r e lower than those in the control group (P<0.05). After treatment, carcinogenic antigen 125 (CA125), carcinoembryonic antigen (C E A) and keratin 19 fragments (C Y F R A21-1) in the experimental group wer e lower than those in the control group (P<0.05). T h e total incidence of toxic reactions in the experimental group w a s higher than that in the control group (P<0.05). P F S and O S survival rates wer e significantly different between the tw o groups (P<0.05). Conclusion: Icotinib c o m b i n e d with chemotherapy has a g o o d effect o n patients with advanced E G F R mutant N S C L C, w h ich can effectively prevent disease progression, improve patients' quality of l i f e,a nd improve patients' prognosis.K e y words: Icotinib; Chemotherapy; Epidermal growth factor; A d v a n c e d non-small cell lung cancer; Efficacy; Quality of l i f e; T um o r markers; Toxic and side effectsChinese Library Classification(CLC):R734.2 Document code:AArticle ID: 1673-6273(2021)06-1138-05#肺癌是发病率和死亡率极高的疾病之一，可分为小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)两大类，以N SC L C为主，约占所有*基金项目：广东省科技计划项目（20丨6A020215228);广东省湛江市科技发展专项资金竞争性分配项目（2018A010220)作者简介:陈华林（1981-)，男，博士，副主任医师，研究方向：肺癌临床与基础，E-mail: *****************A通汛作者:杨志雄（1963-)，男，本科，主任医师，研究方向：肺癌诊治，E-mail: ************************(收稿日期：2020-09-08接受日期：2020-09-30)现代生物医学进展 Progress in Modem Biomedicine VoL21 NO.6 MAR.2021•1139 •肺癌的85%w。
分子靶向药物临床试验的重点和难点
研究终点 无进展生存期(Progression Free Survival, PFS)：是指患者入组之日至任何有记录的 肿瘤进展或任何原因的死亡之间的时间。
客观缓解率(Objective response rate, ORR)：指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时 间的病人的比例，包含了完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的病例。
Ⅲ期临床试验是确证性试验，是研究药 物获得上市批准的最关键的支持证据。由于试 验结果意义重大和试验本身的复杂性，必须要 有良好的设计、严格的实施和严谨的数据分析。
在靶向治疗药物的Ⅲ期临床试验中，是否将 研究药物药理学治疗靶点的表达作为受试者的入选 标准仍然是个困难的决定。在理想的情况下，如果 将Ⅲ期临床试验的目标人群限制在那些靶点阳性的 患者，因为仅入组了最可能对研究药物有效的受试 者，所以即能确保试验的成功，又能提高试验的效 率。但是这样可能会使部分可能从治疗中获益但没 有靶点表达的患者失去接受有效治疗的机会，甚至 还可能会因为靶点选择不当而导致整个试验的失败； 而如果不对靶点的表达进行选择，则可能因为入组 了部分疗效不佳的受试者而使得试验整体的把握度
① 传统细胞毒类药物( 11 个) ，包括铂类、氮芥类烷化剂、喜树碱类、 微管合成抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、叶酸拮抗剂、抗生素类等。
② 非细胞毒类，包括一些作用靶点较为明确的小分子酪氨酸激酶抑制剂 ( TKI ) 、组蛋白乙酰化酶( HDAC) 抑制剂、新生血管生成抑制剂、血管破坏 剂等。这其中以酪酸激酶抑制剂为最多( 19 个) ，而针对其他靶点的开发相对 较少，这和国外在研抗肿瘤新化合物的分布趋势也是类似的。2005 － 2010 年 期间申报国际多中心临床的国外公司产品涉及新化合物35 个，其中小分子酪 氨酸激酶抑制剂24 个。
一例埃克替尼致间质性肺炎病例分析
一例埃克替尼致间质性肺炎病例分析一、案例背景知识简介盐酸埃克替尼是一种口服的选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，化学结构和阿斯利康公司的Iressa（易瑞沙，吉非替尼）及罗氏制药的Tarceva（特罗凯，厄洛替尼）相似。
EGFR-TKIs可抑制与EGFR相关细胞内酪氨酸激酶的磷酸化，其抗肿瘤机制尚未完全明确，在肿瘤治疗中占有很重要的地位，且此类药物一般耐受性良好，不良反应较少，在非小细胞肺癌临床实践指南中吉非替尼及厄洛替尼可用于体力状态为3～4分的不适合化疗患者的二、三线及多线治疗。
此类药物常见的不良反应为皮疹及腹泻，多可耐受，严重的不良反应为间质性肺病。
本案例主要介绍一例使用盐酸埃克替尼过程中出现不良反应病例，分析其发生的相关因素，探讨如何尽早发现及尽可能减少此类不良反应的发生，以更大限度延长患者的生存期。
二、病例内容简介患者，男性，58岁，因“确诊左肺鳞癌21个月余，多发骨转移、双肺转移8个月余”于2011年6月16日入院。
自诉患高血压3年，血压最高155/101mmHg，规律服用卡托普利，服药后血压控制在120/80mmHg，无食物药物过敏史，吸烟30年，40支/日，已戒烟。
时有咳嗽咳痰，呈灰黑色，量多，不易咳出，偶感胸闷。
实验室检查示：C反应蛋白9.92mg/dl，降钙素原0.55ng/ml，白细胞计数8.5×109/L，中性粒细胞0.960。
先后给予头孢哌酮舒巴坦钠3g，每天2次，及美罗培南0.5g，每8小时1次联合苯磺酸左氧氟沙星0.4g，每天1次。
2011年7月3日，患者诉近两日仍有发热，体温最高达38.6℃，咳嗽、咳痰，痰量较前减少，呈灰黑或黄色，偶感胸闷。
查体：呼吸运动正常，左肺下叶背端呼吸音明显减弱，右肺下叶呼吸音较前减弱，实验室检查示：白细胞计数9.4×109/L，中性粒细胞0.847，同时给予抗感染、对症支持治疗。
在多线多周期化疗后，选择埃克替尼靶向治疗，具体用药为：埃克替尼片125mg，每天3次。
埃克替尼的副作用
埃克替尼的副作用
埃克替尼（英文名称：Erlotinib）是一种治疗非小细胞肺癌的靶向药物，其副作用包括但不限于以下几点：
1. 皮肤反应：最常见的副作用是皮肤疹，多表现为瘙痒、皮疹、红斑等，严重病例可出现水疱、静脉曲张和疱疹样皮炎。
2. 腹泻：大约三分之一的患者会出现轻到中度的腹泻，严重病例可能需要治疗。
3. 恶心和呕吐：部分患者可能会出现恶心、呕吐或胃部不适。
4. 乏力和虚弱感：埃克替尼可能引起乏力、虚弱感，影响患者日常活动。
5. 咳嗽、呼吸困难和感染：少数患者可能会出现咳嗽、呼吸困难和呼吸道感染。
6. 肝功能异常：埃克替尼可能导致肝酶升高，此外还会引起黄疸、肝功能损伤等。
7. 视觉问题：少数患者可能出现眼干涩、流泪、视力模糊等视觉问题。
8. 其他反应：还可能有头痛、低血糖、蛋白尿、骨骼疼痛等不常见的副作用。
需要注意的是，每个人对药物的反应都是独特的，以上副作用并不一定出现在每个患者身上，并且副作用的严重程度也因人而异。
如果患者有任何副作用出现，应及时告知医生，并根据医生的指导进行处理和调整治疗方案。
医生会根据患者的具体情况来评估和管理这些副作用。
我国抗癌新药盐酸埃克替尼完成Ⅲ期临床试验
我 国药品 数量 申报５ 下 降６ ５ 年 ７ ％
近 日 ． 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 （ Ｆ Ｓ ＤＡ ）有 关 负 责人 在 “ 进 生 物 医药 产 推
显著长 于吉非替尼组 的１ ９ 天。在安 ０
全性 方 面 ，埃 克替 尼 的 不 良反 应发
生 率 为 ６， ％， 明显腰 痛 。 这 是 武 警 总 医 院
脊 柱 外 科 研 究 所 所 长 彭 宝 淦 教 授 等 人 多 年
研 究 的 成 果 。 该 成 果 发 表 在 近 日出 版 的第 ４ 国 际 医学 期 刊 、 国 际 疼 痛 研 究 学 会 会 期
刊《 疼痛 》杂志上。 皿
卫生部 ：临床路径将增百种
今 年 我 国 将 新 增加 １ Ｏ 常 见病 作 为 临 Ｏ种 床 路 径 的 试 点 ，到 明 年 我 国 将 有 ３ ０ 常 见 ０种
病 试 点 临 床 路 径 。 届 时 同一 个病 人 、 同 一
我 国 具 有 完 全 自主知 识 产权 的小
分子 靶 向抗 癌 创 新 药盐 酸 埃 克替 尼 已 完成 Ｉ期 临床 试 验 ，疗 效 得 到 证实 。 Ｉ Ｉ
详 细： 盐酸 埃克 替尼 是 以表 皮 生长 因子受体激酶 为靶标的新一代靶 向抗癌 药，其第一适应证为晚期非 小
细 胞 肺 癌 。 该 药 Ｉ期 临 床 试 验 采 用 随 Ⅱ 机 、双 盲 双 模 拟 、 阳性 药 物 平 行 对 照 的研 究 设 计 ， 直接 以 进 口药 吉非 替 尼
菌的感染提供新思路。
血 红 素 铁 摄 取 机 制 的 研 究 取 得 重 要 进
北京医药行业协会和美国生物技术
展 ，研 究结 果 近期 先后 发表 在 《 生
高三题型专练题型十七 有机推断与合成
题型十七有机推断与合成高考真题1.(2016课标Ⅰ)秸秆(含多糖类物质)的综合应用具有重要的意义,下面是以秸秆为原料合成聚酯类高分子化合物的路线:回答下列问题:(1)下列关于糖类的说法正确的是__________。
(填标号)a.糖类都有甜味,具有C n H2m O m的通式b.麦芽糖水解生成互为同分异构体的葡萄糖和果糖c.用银镜反应不能判断淀粉水解是否完全d.淀粉和纤维素都属于多糖类天然高分子化合物(2)B生成C的反应类型为______________。
(3)D中官能团名称为_____________,D生成E的反应类型为_____________。
(4)F 的化学名称是__________,由F生成G的化学方程式为_______________________________________。
(5)具有一种官能团的二取代芳香化合物W是E的同分异构体,0.5 mol W与足量碳酸氢钠溶液反应生成44 gCO2,W共有______种(不含立体结构),其中核磁共振氢谱为三组峰的结构简式为________________。
(6)参照上述合成路线,以(反,反)-2,4-己二烯和C2H4为原料(无机试剂任选),设计制备对二苯二甲酸的合成路线___________________________________________________。
【答案】(1)cd；(2)取代反应(酯化反应)；(3)酯基、碳碳双键；消去反应；(4)己二酸；；(5)12 ；；(6)。
2.(2016课标Ⅱ)氰基丙烯酸酯在碱性条件下能快速聚合为,从而具有胶黏性,某种氰基丙烯酸酯(G)的合成路线如下:已知:①A的相对分子量为58,氧元素质量分数为0.276,核磁共振氢谱显示为单峰②回答下列问题:(1)A的化学名称为_________。
(2)B的结构简式为_____________,其核磁共振氢谱显示为______组峰,峰面积比为______。