内科学内分泌疾病重点
第九章 甲状腺功能亢进症
甲状腺毒症（thyrotoxicosis）是指血循环中甲状腺激素过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。根据甲状腺的功能状态，甲状腺毒症可分类为甲状腺功能亢进类型和非甲状腺功能亢进类型（表7-9-1）。甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）是指甲状腺腺体本身产生甲状腺激素过多而引起的甲状腺毒症，其病因主要是弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）、多结节性毒性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤（Plummer病）；非甲状腺功能亢进类型包括破坏性甲状腺毒症（destructive thyrotoxicosis）和服用外源性甲状腺激素。由于甲状腺滤泡被炎症（例如亚急性甲状腺炎、无症状性甲状腺炎、产后甲状腺炎等）破坏，滤泡内储存的甲状腺激素过量进入循环引起的甲状腺毒症称为破坏性甲状腺毒症。该类型甲状腺毒症的甲状腺功能并不亢进。本章主要讨论Graves病。
Graves病
Graves病（也称Basedow病、Parry病，以下简称GD）由Parry于1825年首次报告，Robert Graves和von Basedow分别于1835年和1840年详细报告。GD是甲状腺功能亢进症的最常见病因，约占全部甲亢的80％～85％。西方国家报告本病的患病率为1.1％～1.6％，我国学者报告是1.2％，女性显著高发（女：男=4～6：1），高发年龄为20~50岁。临床主要表现为：①甲状腺毒症；②弥漫性甲状腺肿；③眼征；④胫前黏液性水肿。
【病因和发病机制】
目前公认本病的发生与自身免疫有关，属于器官特异性自身免疫病。它与自身免疫甲状腺炎等同属于自身免疫性甲状腺病（autoimmune thyroid diseases，AITD）。
（一）遗传
本病有显著的遗传倾向，目前发现它与组织相容性复合体（MHC）基因相关：白种人与HLA-B8、HLA-DR3、DQA1*501相关；非洲人种与HLA-DQ3相关；亚洲人种与HLA-Bw46相关。
（二）自身免疫
GD患者的血清中存在针对甲状腺细胞TSH受体的特异性自身抗体，称为TSH受体抗体（TSH receptor antibodies，TRAb），也称为TSH结合抑制性免疫球蛋白（TSH-binding inhibitory immlmoglobulin，TBII）。TRAb有两种类型，即TSH受体刺激性抗体（TSHR stimulation antibody，TSAb）和TSH受体刺激阻断性抗体（TSHR stimulation-blocking antibody，TSBAb）。TSAb与TSH受体结合，激活腺苷酸环化酶信号系统，导致甲状腺细胞增生和甲状腺激素合成、分泌增加。所以，TSAb是GD的致病性抗体。95％未经治疗的GD患者TSAb阳性，母体的TSAb也可以通过胎盘，导致胎儿或新生儿发生甲亢。TSBAb与TSHR结合，占据了TSH的位置，使TSH无法与TSHR结合，所以产生抑制效应，甲状腺细胞萎缩，甲状腺激素产生减少。TSBAb是自身免疫甲状腺
炎（autoimmune thyroiditis，AIT）导致甲减的原因之一。因为GD和AIT同属于AITD，所以50％～90％的GD患者也存在针对甲状腺的其他自身抗体。
Graves眼病（Graves ophthalmopathy，GO）是本病的表现之一。其病理基础是在眶后组织浸润的淋巴细胞分泌细胞因子（干扰素-γ等）刺激成纤维细胞分泌黏多糖，堆积在眼外肌和眶后组织，导致突眼和眼外肌纤维化。
（三）环境因素
环境因素可能参与了GD的发生，如细菌感染、性激素、应激等都对本病的发生和发展有影响。
【病理】
甲状腺呈不同程度的弥漫性肿大。甲状腺滤泡上皮细胞增生，呈高柱状或立方状，滤泡腔内的胶质减少或消失，滤泡间可见不同程度的与淋巴组织生发中心相关的淋巴细胞浸润。这些淋巴细胞的构成特点是以T细胞为主，伴少数的B细胞和浆细胞。Graves眼病的眶后组织中有脂肪细胞浸润，纤维组织增生，大量黏多糖和糖胺聚糖（glycosaminoglycan，GAG）沉积，透明质酸增多，淋巴细胞和浆细胞浸润，同时眼肌纤维增粗，纹理模糊，肌纤维透明变性、断裂和破坏。胫前黏液性水肿者局部可见黏蛋白样透明质酸沉积，肥大细胞、巨噬细胞和成纤维细胞浸润。
【临床表现】
（一）甲状腺毒症表现
1．高代谢综合征 甲状腺激素分泌增多导致交感神经兴奋性增高和新陈代谢加速，患者常有疲乏无力、怕热多汗、皮肤潮湿、多食善饥、体重显著下降等。
2．精神神经系统 多言好动、紧张焦虑、焦躁易怒、失眠不安、思想不集中、记忆力减退，手和眼睑震颤。
3．心血管系统 心悸气短、心动过速、第一心音亢进。收缩压升高、舒张压降低，脉压增大。合并甲状腺毒症心脏病时，出现心动过速、心律失常、心脏增大和心力衰竭。以心房颤动等房性心律失常多见，偶见房室传导阻滞。
4．消化系统 稀便、排便次数增加。重者可以有肝大、肝功能异常，偶有黄疸。
5．肌肉骨骼系统 主要是甲状腺毒症性周期性瘫痪（thyrotoxic periodic paralysis，TPP）。TPP在20～40岁亚洲男性好发，发病诱因包括剧烈运动、高碳水化合物饮食、注射胰岛素等，病变主要累及下肢，有低钾血症。TPP病程呈自限性，甲亢控制后可以自愈。少数患者发生甲亢性肌病，肌无力多累及近心端的肩胛和骨盆带肌群。另有1％GD伴发重症肌无力，该病和GD同属自身免疫病。
6．造血系统 循环血淋巴细胞比例增加，单核细胞增加，但是白细胞总数减低。可以伴发血小板减少性紫癜。
7．生殖系统 女性月经减少或闭经。男性阳痿，偶有乳腺增生（男性乳腺发育）。
（二）甲状腺肿
大多数患者有程度不等的甲状腺肿大。甲状腺肿为弥漫性、
对称性，质地不等，无压痛。甲状腺上下极可触及震颤，闻及血管杂音。少数病例甲状腺可以不肿大。
（三）眼征
GD的眼部表现分为两类：一类为单纯性突眼，病因与甲状腺毒症所致的交感神经兴奋性增高有关；另一类为浸润性眼征，发生在Graves眼病（近年来称为Graves眶病，Graves orbitopathy），病因与眶周组织的自身免疫炎症反应有关。单纯性突眼包括下述表现：①轻度突眼：突眼度19～20mm；②Stellwag征：瞬目减少，炯炯发亮；③上睑挛缩，睑裂增宽；④von Graefe征：双眼向下看时，由于上眼睑不能随眼球下落，显现白色巩膜；⑤Joffroy征：眼球向上看时，前额皮肤不能皱起；匿）Mobius征：双眼看近物时，眼球辐辏不良。浸润性眼征见本章下述。
【特殊的临床表现和类型】
（一）甲状腺危象（thyroid crisis）
也称甲亢危象，是甲状腺毒症急性加重的一个综合征，发生原因可能与循环内甲状腺激素水平增高有关。多发生于较重甲亢未予治疗或治疗不充分的患者。常见诱因有感染、手术、创伤、精神刺激等。临床表现有：高热、大汗、心动过速（140次/分以上）、烦躁、焦虑不安、谵妄、恶心、呕吐、腹泻，严重患者可有心衰，休克及昏迷等。甲亢危象的诊断主要靠临床表现综合判断。临床高度疑似本症及有危象前兆者应按甲亢危象处理。甲亢危象的病死率在20％以上。
（二）甲状腺毒症性心脏病（thyrotoxic heart disease）
甲状腺毒症性心脏病的心力衰竭分为两种类型。一类是心动过速和心脏排出量增加导致的心力衰竭。主要发生在年轻甲亢患者。此类心力衰竭非心脏泵衰竭所致，而是由于心脏高排出量后失代偿引起，称为“高排出量型心力衰竭”，常随甲亢控制，心功能恢复。另一类是诱发和加重已有的或潜在的缺血性心脏病发生的心力衰竭，多发生在老年患者，此类心力衰竭是心脏泵衰竭。心房纤颤也是影响心脏功能的因素之一。甲亢患者中10％～15％发生心房纤颤。甲亢患者发生心力衰竭时，30％～50％与心房纤颤并存。
（三）淡漠型甲亢（apathetic hyperthyroidism）
多见于老年患者。起病隐袭，高代谢综合征、眼征和甲状腺肿均不明显。主要表现为明显消瘦、心悸、乏力、震颤、头晕、昏厥、神经质或神志淡漠、腹泻、厌食。可伴有心房颤动和肌病等，70％患者无甲状腺肿大。临床中患者常因明显消瘦而被误诊为恶性肿瘤，因心房颤动被误诊为冠心病，所以老年人不明原因的突然消瘦、新发生心房颤动时应考虑本病。
（四）T3型甲状腺毒症（T3 toxicosis）
由于甲状腺功能亢进时，产生T3和T4的比例失调，T3产生量显著多于T4所致。发生的机
制尚不清楚。Graves病、毒性结节性甲状腺肿和自主高功能性腺瘤都可以发生T3型甲亢。碘缺乏地区甲亢的12％为T3型甲亢。老年人多见。实验室检查T T4、FT4正常，TT4、FT3升高，TSH减低，131I摄取率增加。
（五）亚临床甲亢（subclinical hyperthyroidism）
本病主要依赖实验室检查结果诊断。血清TSH水平低于正常值下限，而T3、T4在正常范围，不伴或伴有轻微的甲亢症状。持续性亚临床甲亢的原因包括外源性甲状腺激素替代、甲状腺自主功能腺瘤、多结节性甲状腺肿、Graves病等。文献报告本病的患病率男性为2.8％～4.4％，女性为7.5％～8.5％，60岁以上女性达到15％；我国学者报告的患病率是3.2％。本病的可能不良结果是：①发展为临床甲亢；②对心血管系统影响：全身血管张力下降、心率加快、心输出量增加、心房纤颤等；③骨质疏松：主要影响绝经期女性，加重骨质疏松，骨折发生频度增加。诊断本病需要排除引起TSH减低的非甲状腺因素，并且在2～4月内复查，以确定TSH降低为持续性而非一过性。
（六）妊娠期甲状腺功能亢进症
妊娠期甲亢有其特殊性，需注意以下几个问题：①妊娠期甲状腺激素结合球蛋白（thyroxine binding globtalin，TBG）增高，引起血清TT4和TT3增高，所以妊娠期甲亢的诊断应依赖血清FT4、FT3和TSH；②妊娠一过性甲状腺毒症（gestational transient thyrotoxicosis，GTT）：绒毛膜促性腺激素（HCG）在妊娠三个月达到高峰，它与TSH有相同的α亚单位、相似的β亚单位和受体亚单位，过量的HCG能够刺激TSH受体，产生GTT；③新生儿甲状腺功能亢进症：母体的TSAb可以透过胎盘刺激胎儿的甲状腺引起胎儿或新生儿甲亢；④产后由于免疫抑制的解除，GD易于发生，称为产后GD；⑤如果患者甲亢未控制，建议不要怀孕；如果患者正在接受抗甲状腺药物（ATD）治疗，血清TT4、TT3达到正常范围，停ATD或者应用ATD的最小剂量，可以怀孕；如果患者为妊娠期间发现甲亢，选择继续妊娠，则选择合适剂量的ATD治疗和妊娠中期甲状腺手术治疗。有效地控制甲亢可以明显改善妊娠的不良结果。
（七）胫前黏液性水肿
与Graves眼病同属于自身免疫病，约5％的GD患者伴发本症，白种人中多见。多发生在胫骨前下1/3部位，也见于足背、踝关节、肩部、手背或手术瘢痕处，偶见于面部，皮损大多为对称性。早期皮肤增厚、变粗，有广泛大小不等的棕红色或红褐色或暗紫色突起不平的斑块或结节，边界清楚，直径5～30mm不等，连片时更大，皮损周围的表皮稍发亮，薄而紧张，病变表面及周围可有毳毛增生、变粗、毛囊角化，可伴感觉过敏或减退，或伴痒感；后期皮肤粗厚，如橘皮或
树皮样，皮损融合，有深沟，覆以灰色或黑色疣状物，下肢粗大似象皮腿。
（八）Graves眼病（GO）
患者自诉眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降；检查见突眼（眼球凸出度超过正常值上限4mm，欧洲人群的正常值上限是>14mm），眼睑肿胀，结膜充血水肿，眼球活动受限，严重者眼球固定，眼睑闭合不全、角膜外露而发生角膜溃疡、全眼炎，甚至失明。本病男性多见，甲亢与GO发生顺序的关系是：43％两者同时发生；44％甲亢先于GO发生；有5％的患者仅有明显突眼而无甲亢症状，TT3、TT4在正常范围，称之为甲状腺功能正常的GO（euthyroid Graves ophthalmopathy，EGO）。单眼受累的病例占10％～20％。此类患者TSH是降低的，实际为亚临床甲亢。诊断GO应行眶后CT或MRI检查，可见眼外肌肿胀增粗，同时排除球后占位性病变。本病发病后66％病例可以自发性减轻，20％眼征无变化，14％病例眼征继续恶化。大部分病例病情活动持续6～12个月，然后炎症症状逐渐缓解，进入稳定期。部分病例可以复发。2006年GO欧洲研究组（EUGOGO）提出GO病情的分级标准（表7-9-2），他们应用突眼度、复视和视神经损伤三个指标评估病情的程度。美国甲状腺学会等国际四个甲状腺学会还联合提出了判断GO活动的评分方法（clinical activity score，CAS），即以下7项表现各为1分：①自发性球后疼痛；②眼球运动时疼痛；③结膜充血；④结膜水肿；⑤肉阜肿胀；⑥眼睑水肿；⑦眼睑红斑。CAS积分达到3分判断为疾病活动。积分越多，活动度越高。
【实验室和其他检查】
（一）血清总甲状腺素（TT4）
T4全部由甲状腺产生，每天约产生80～100μg。血清中99.96％的T4以与蛋白结合的形式存在，其中80％～90％与TBG结合。TT4测定的是这部分结合于蛋白的激素，所以血清TBG量和蛋白与激素结合力的变化都会影响测定的结果。妊娠、雌激素、急性病毒性肝炎、先天因素等可引起TBG升高，导致TT4增高；雄激素、糖皮质激素、低蛋白血症、先天因素等可以引起TBG降低，导致TT4减低。如果排除上述因素，TT4稳定、重复性好，仍然是诊断甲亢的主要指标。
（二）血清总三碘甲腺原氨酸（TT3）
人体每天产生T3 20～30μg，20％T3由甲状腺产生，80％T3在外周组织由T4转换而来。血清中99.6％的T3以与蛋白结合的形式存在，所以本值同样受到TBG含量的影响。正常情况下，血清T3与T4的比值小于20。甲亢时TT3增高，T3与T4的比值也增加；T3型甲状腺毒症时仅有TT3增高。
（三）血清游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲腺原氨酸（FT3）
游离甲状腺激素是实现该激素生物效应的主要部分。尽管FT4仅占T4的0.025％，FT3仅占
T3的0.35％，但它们与甲状腺激素的生物效应密切相关，所以是诊断临床甲亢的首选指标。但因血中FT4、FT3含量甚微，测定方法学上许多问题尚待解决，测定的稳定性不如TT4、TT3。此外，目前临床应用的检测方法都不能直接测定真正的游离激素水平。
（四）促甲状腺激素（TSH）
血清TSH浓度的变化是反映甲状腺功能最敏感的指标。血清TSH测定技术经历了放射免疫法（RIA）、免疫放射法（immunoradiometric assay，IRMA）后，目前已经进入第三代和第四代测定方法，即敏感TSH（sTSH）（检测限0.01mU/L）和超敏TSH测定方法（检测限达到0.005mU/L）。免疫化学发光法（ICMA）属于第四代TSH测定法，成人正常值为0.3～4.8mU/L。sTSH成为筛查甲亢的第一线指标，甲亢时的TSH通常小于0.1mU/L。sTSH使得诊断亚临床甲亢成为可能，因为后者甲状腺激素水平正常，仅有TSH水平的改变。传统的应用TRH刺激试验诊断不典型甲亢的方法已经被sTSH测定所取代。
（五）131I摄取率
131I摄取率是诊断甲亢的传统方法，目前已经被sTSH测定技术所代替。131I摄取率正常值（盖革计数管测定）为3小时5％～25％，24小时20％～45％，高峰在24小时出现。甲亢时131I摄取率表现为总摄取量增加，摄取高峰前移。本方法现在主要用于甲状腺毒症病因的鉴别：甲状腺功能亢进类型的甲状腺毒症131I摄取率增高；非甲状腺功能亢进类型的甲状腺毒症131I摄取率减低（见表7-9-1）。此外131I摄取率用于计算131I治疗甲亢时需要的活度。
（六）TSH受体抗体（TRAb）
是鉴别甲亢病因、诊断GD的指标之一。测定试剂已经商品化，放射受体法测定。反应体系中的TSH受体是放射碘标记的牛TSH受体，或可溶性猪TSH受体，或重组的人TSH受体。新诊断的GD患者75％～96％TRAb阳性。需要注意的是，TRAb中包括刺激性（TSAb）和抑制性（TSBAb）两种抗体，而检测到的TRAb仅能反映有针对TSH受体的自身抗体存在，不能反映这种抗体的功能。但是，当临床表现符合Graves病时，一般都将TRAb视为TSH受体刺激抗体（TSAb）。
（七）TSH受体刺激抗体（TSAb）
是诊断GD的重要指标之一。与TRAb相比，TSAb反映了这种抗体不仅与TSH受体结合，而且这种抗体产生了对甲状腺细胞的刺激功能。测定原理：目前反应体系中培养的靶细胞是转染了人类TSH受体的中国仓鼠卵巢细胞（CHO细胞），测定指标是细胞培养液中的cAMP水平。TSAb与CHO细胞表面的TSH受体结合，通过腺苷酸环化酶-cAMP途径产生生物学效应，即cAMP水平增加。85％～100％的GD新诊断患者TSAb阳性，TSAb的活性平均在200％～300％。
（八）CT和MRI
眼部CT和MRI可以排除其他原因所致的突眼，评估眼外肌受累的情况。
（
九）甲状腺放射性核素扫描
对于诊断甲状腺自主高功能腺瘤有意义。肿瘤区浓聚大量核素，肿瘤区外甲状腺组织和对侧甲状腺无核素吸收。
【诊断】
诊断的程序是：①甲状腺毒症的诊断：测定血清TSH和甲状腺激素的水平；②确定甲状腺毒症是否来源于甲状腺功能的亢进；③确定引起甲状腺功能亢进的原因，如GD、结节性毒性甲状腺肿、甲状腺自主高功能腺瘤等。
（一）甲亢的诊断
①高代谢症状和体征；②甲状腺肿大；③血清TT4、FT4增高，TSH减低。具备以上三项诊断即可成立。应注意的是，淡漠型甲亢的高代谢症状不明显，仅表现为明显消瘦或心房颤动，尤其在老年患者；少数患者无甲状腺肿大；T3型甲亢仅有血清T3增高。
（二）GD的诊断
①甲亢诊断确立；②甲状腺弥漫性肿大（触诊和B超证实），少数病例可以无甲状腺肿大；③眼球突出和其他浸润性眼征；④胫前黏液性水肿。⑤TRAb、TSAb、TPOAb、TgAb阳性。以上标准中，①②项为诊断必备条件，③④⑤项为诊断辅助条件。TPOAb、TgAb虽然不是本病致病性抗体，但是可以交叉存在，提示本病的自身免疫病因。
【鉴别诊断】
（一）甲状腺毒症原因的鉴别
主要是甲亢所致的甲状腺毒症与破坏性甲状腺毒症（例如亚急性甲状腺炎、无症状性甲状腺炎等）的鉴别。两者均有高代谢表现、甲状腺肿和血清甲状腺激素水平升高，而病史、甲状腺体征和131I摄取率是主要的鉴别手段（详见本篇第十一章）。
（二）甲亢的原因鉴别
GD、结节性毒性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤分别约占病因的80％、10％和5％左右。伴浸润性眼征、TRAb和（或）TSAb阳性、胫前黏液性水肿等均支持GD的诊断。与多结节性毒性甲状腺肿、甲状腺自主高功能腺瘤鉴别的主要手段是甲状腺放射性核素扫描和甲状腺B超：GD的放射性核素扫描可见核素均质性地分布增强；多结节性毒性甲状腺肿者可见核素分布不均，增强和减弱区呈灶状分布；甲状腺自主性功能性腺瘤则仅在肿瘤区有核素浓聚，其他区域的核素分布稀疏。甲状腺B超可以发现肿瘤。
【治疗】
目前尚不能对GD进行病因治疗。针对甲亢有三种疗法，即抗甲状腺药物（antithyroid drugs，ATD）、131I和手术治疗。ATD的作用是抑制甲状腺合成甲状腺激素，131I和手术则是通过破坏甲状腺组织、减少甲状腺激素的产生来达到治疗目的。
（一）抗甲状腺药物
ATD治疗是甲亢的基础治疗，但是单纯ATD治疗的治愈率仅有50％左右，复发率高达50％～60％。ATD也用于手术和131I治疗前的准备阶段。常用的ATD分为硫脲类和咪唑类两类，硫脲类包括丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）和甲硫氧嘧啶
等；咪唑类包括甲巯咪唑（methimazole，MMI）和卡比马唑（carbimazole）等。普遍使用MMI和PTU。两药比较：MMI半衰期长，血浆半衰期为4～6个小时，可以每天单次使用；PTU血浆半衰期为60分钟，具有在外周组织抑制T4转换为T3的独特作用，所以发挥作用较MMI迅速，控制甲亢症状快，但是必须保证6～8小时给药一次。PTU与蛋白结合紧密，通过胎盘和进入乳汁的量均少于MMI，所以在妊娠伴发甲亢时优先选用。
1．适应证 ①病情轻、中度患者；②甲状腺轻、中度肿大；③年龄<20岁；④孕妇、高龄或由于其他严重疾病不适宜手术者；⑤手术前和131I治疗前的准备；⑥手术后复发且不适宜131I治疗者。
2．剂量与疗程（以PTU为例，如用MMI则剂量为PTU的1/10） ①初治期：300～450mg/d，分3次口服，持续6～8周，每4周复查血清甲状腺激素水平一次。由于T4的血浆半衰期在一周左右，加之甲状腺内储存的甲状腺激素释放约需要两周时间，所以ATD开始发挥作用多在4周以上。临床症状缓解后开始减药。临床症状的缓解可能要滞后于激素水平的改善。②减量期：每2～4周减量一次，每次减量50～100mg/d，3～4个月减至维持量。③维持期：50～100mg/d，维持治疗1～1.5年。近年来提倡MMI小量服用法。即MMI 15～30mg/d，治疗效果与．40mg/d相同。在治疗过程中出现甲状腺功能低下或甲状腺明显增大时可酌情加用左甲状腺素（L-T4），同时减少ATD的剂量。
3．不良反应 ①粒细胞减少：ATD可以引起白细胞减少，发生率约为5％左右，严重者可发生粒细胞缺乏症，发生率0.37％左右。主要发生在治疗开始后的2～3个月内，外周血白细胞低于3×109/L或中性粒细胞低于1.5×109/L时应当停药。由于甲亢本身也可以引起白细胞减少，所以要区分是甲亢所致，还是ATD所致。治疗前和治疗后定期检查白细胞是必须的，发现有白细胞减少时，应当先使用促进白细胞增生药。②皮疹：发生率约为2％～3％。可先试用抗组胺药，皮疹严重时应及时停药，以免发生剥脱性皮炎。③中毒性肝病：发生率为0.1％～0.2％，多在用药后3周发生，表现为变态反应性肝炎，转氨酶显著上升，肝脏穿刺可见片状肝细胞坏死，死亡率高达25％～30％。PTU还可以引起20％～30％的患者转氨酶升高，升高幅度为正常值的1.1～1.6倍。另外甲亢本身也有转氨酶增高，所以在用药前需要检查基础的肝功能，以区别是否是药物的副作用。
4．停药指标 主要依据临床症状和体征。目前认为ATD维持治疗18～24个月可以停药。下述指标预示甲亢可能治愈：①甲状腺肿明显缩小；②TSAb（或TRAb）转为阴性。
（二）131I治疗
1．治疗效果和副作用的评价 治疗机制
是甲状腺摄取131I后释放出β射线，破坏甲状腺组织细胞。131I治疗甲亢已有60多年的历史，现已是欧美国家治疗成人甲亢的首选疗法。我国由1958年开始用131I治疗甲亢至今已数十万例，但欧美国家的使用频度明显高于我国和亚洲国家。现已明确：①此法安全简便，费用低廉，效益高，总有效率达95％，临床治愈率85％以上，复发率小于1％。第1次131I治疗后3～6个月，部分患者如病情需要可做第2次治疗。②没有增加患者甲状腺癌和白血病等癌症的发病率。③没有影响患者的生育能力和遗传缺陷的发生率。④131I在体内主要蓄积在甲状腺内，对甲状腺以外的脏器，例如心脏、肝脏、血液系统等不造成急性辐射损伤，可以比较安全地用于治疗患有这些脏器合并症的重度甲亢患者。
2．适应证和禁忌证 2007年，中华医学会内分泌分科学会和核医学分科学会制定的《中国甲状腺疾病诊治指南》达成了下述共识。适应证：①成人Graves甲亢伴甲状腺肿大Ⅱ度以上；②ATD治疗失败或过敏；③甲亢手术后复发；④甲状腺毒症心脏病或甲亢伴其他病因的心脏病；⑤甲亢合并白细胞和（或）血小板减少或全血细胞减少；⑥老年甲亢；⑦甲亢合并糖尿病；⑧毒性多结节性甲状腺肿；⑨自主功能性甲状腺结节合并甲亢。相对适应证：①青少年和儿童甲亢，用ATD治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌证；②甲亢合并肝、肾等脏器功能损害；③Graves眼病，对轻度和稳定期的中、重度病例可单用131I治疗甲亢，对病情处于进展期患者，可在131I治疗前后加用泼尼松。禁忌证：妊娠和哺乳期妇女。
3．并发症 131I治疗甲亢后的主要并发症是甲状腺功能减退。国外报告甲减的发生率每年增加5％，5年达到30％，10年达到40％～70％。国内报告早期甲减发生率约10％，晚期达59.8％。核医学和内分泌学专家都一致认为，甲减是131I治疗甲亢难以避免的结果，选择131I治疗主要是要权衡甲亢与甲减后果的利弊关系。由于甲减并发症的发生率较高，在用131I治疗前需要患者知情并签字同意。医生应同时要告知患者131I治疗后有关辐射防护的注意事项。
（三）手术治疗
1．适应证 ①中、重度甲亢，长期服药无效，或停药复发，或不能坚持服药者；②甲状腺肿大显著，有压迫症状；③胸骨后甲状腺肿；④多结节性甲状腺肿伴甲亢。手术治疗的治愈率95％左右，复发率为0.6％～9.8％。
2．禁忌证 ①伴严重Graves眼病；②合并较重心脏、肝、肾疾病，不能耐受手术；③妊娠初3个月和第6个月以后。
3．手术方式 通常为甲状腺次全切除术，两侧各留下2～3g甲状腺组织。主要并发症是手术损伤导致甲状旁腺功能减
退症和喉返神经损伤，有经验的医生操作时发生率为2％，普通医院条件下的发生率达到10％左右。
（四）其他治疗
1．碘剂 减少碘摄入量是甲亢的基础治疗之一。过量碘的摄人会加重和延长病程，增加复发的可能性，所以甲亢患者应当食用无碘食盐，忌用含碘药物。复方碘化钠溶液仅在手术前和甲状腺危象时使用。
2．β受体阻断药 作用机制是：①阻断甲状腺激素对心脏的兴奋作用；②阻断外周组织T4向T3的转化，主要在ATD初治期使用，可较快控制甲亢的临床症状。通常应用普萘洛尔每次10～40mg，每天3～4次。对于有支气管疾病者，可选用β1受体阻断药，如阿替洛尔、美托洛尔等。口受体阻断药在甲状腺毒症心脏病的使用见本章后文。
（五）甲状腺危象的治疗
①针对诱因治疗。②抑制甲状腺激素合成：首选PTU 600mg口服或经胃管注入，以后给予250mg每6小时口服，待症状缓解后减至一般治疗剂量。③抑制甲状腺激素释放：服PTU 1小时后再加用复方碘口服溶液5滴、每8小时一次，或碘化钠1.0g加入10％葡萄糖盐水溶液中静滴24小时，以后视病情逐渐减量，一般使用3～7日。如果对碘剂过敏，可改用碳酸锂0.5～1.5g/d，分3次口服，连用数日。④普萘洛尔20～40mg、每6～8小时口服一次，或1mg稀释后静脉缓慢注射。⑤氢化可的松50～100mg加入5％～10％葡萄糖溶液静滴，每6～8小时一次。⑥在上述常规治疗效果不满意时，可选用腹膜透析、血液透析或血浆置换等措施迅速降低血浆甲状腺激素浓度。⑦降温：高热者予物理降温，避免用乙酰水杨酸类药物。⑧其他支持治疗。
（六）Graves眼病的治疗
GO的治疗首先要区分病情程度。使用EUGOGO病情分级，轻度占40％、中度占33％、重度占27％。
1．轻度GO 病程一般呈自限性，不需要强化治疗。治疗以局部和控制甲亢为主。①畏光：戴有色眼镜；②角膜异物感：人工泪液；③保护角膜：夜间遮盖；④眶周水肿：抬高床头；⑤轻度复视：棱镜矫正；⑥强制性戒烟；⑦有效控制甲亢是基础性治疗，因为甲亢或甲减都可以促进GO进展，所以甲状腺功能应当维持在正常范围之内；⑧告知患者轻度GO是稳定的，一般不发展为中度和重度GO。
2．中度和重度GO 在上述治疗基础上强化治疗。治疗的效果要取决于疾病的活动程度。对处于活动期的病例（CAS≥3分），治疗可以奏效，例如新近发生的炎症、眼外肌障碍等。相反，对于长期病例、慢性突眼、稳定的复视治疗效果不佳，往往需要做眼科康复手术的矫正。视神经受累是本病最严重的表现，可以导致失明，需要静脉滴注糖皮质激素和眶减压手术的紧急治疗。
（1）糖皮质激素
：泼尼松40～80mg/d，分次口服，持续2～4周。然后每2～4周减量2.5～10mg/d。如果减量后症状加重，要减慢减量速度。糖皮质激素治疗需要持续3～12个月。静脉途径给药的治疗效果优于口服给药（前者有效率80％～90％；后者有效率60％～65％），局部给药途径不优于全身给药。常用的方法是甲泼尼龙500～1000mg加入生理盐水静滴冲击治疗，隔日一次，连用3次。但需注意已有甲泼尼龙引起严重中毒性肝损害和死亡的报道，发生率为0.8％，可能与药物的累积剂量有关，所以糖皮质激素的总剂量不宜超过4.5～6.0g。早期治疗效果明显则提示疾病预后良好。
（2）放射治疗：适应证与糖皮质激素治疗基本相同。有效率在60％，对近期的软组织炎症和近期发生的眼肌功能障碍效果较好。推荐的总照射剂量在20Gy，在2周内给予，2Gy/d。糖尿病和高血压视网膜病变者是禁忌证。本疗法可以单独应用或者与糖皮质激素联合使用。联合应用可以增加疗效。
（3）眶减压手术：目的是切除眶壁和（或）球后纤维脂肪组织，增加眶容积。适应证：①视神经病变可能引起视力丧失；②复发性眼球半脱位导致牵拉视神经可能引起视力丧失；③严重眼球突出引起角膜损伤。并发症是手术可能引起复视或者加重复视，尤其在手术切除范围扩大者。
（4）控制甲亢：近期有3项临床研究证实甲亢根治性治疗可以改善GO的治疗效果。但是对甲亢做根治性治疗（131I或者手术切除），还是应用ATD控制目前尚无定论。处于进展期的GO患者在糖皮质激素保护下对甲状腺实施131I治疗。甲状腺功能低下可以加重GO以前已有报告，所以无论使用何种方法控制甲亢，使甲状腺功能维持正常对GO都是有益的。
（七）妊娠期甲亢的治疗
1．ATD治疗 妊娠时可以给予ATD治疗。因为ATD可以通过胎盘影响胎儿的甲状腺功能，尽可能地使用小剂量的ATD实现控制甲亢的目的。首选PTU，因该药不易通过胎盘。PTU初治剂量300mg/d，维持剂量50～150mg/d对胎儿是安全的。需要密切监测孕妇的甲状腺激素水平，血清TT4、FT4应当维持在妊娠期正常范围的上限水平。不主张ATD治疗同时合用L-T4，因为后者可能增加ATD的治疗剂量。
2．产后GD 在妊娠的后六个月，由于妊娠的免疫抑制作用，ATD的剂量可以减少。分娩以后，免疫抑制解除，GD易于复发，ATD的需要量也增加。
3．手术治疗 发生在妊娠初期的甲亢，经PTU治疗控制甲亢症状后，可选择在妊娠4～6个月时做甲状腺次全切除。
4．哺乳期的ATD治疗 因为PTU通过胎盘和进入乳汁的比例均少于MMI，故PTU应当首选，一般认为PTU 300mg/d对哺乳婴儿是安全的。
（八）甲状腺毒症心脏病的治疗
1
．ATD治疗 立即给予足量抗甲状腺药物，控制甲状腺功能至正常。
2．131I治疗 经ATD控制甲状腺毒症症状后，尽早给予大剂量的131I破坏甲状腺组织。为防止放射性损伤后引起的一过性高甲状腺激素血症加重心脏病变，给予131I的同时需要给予β受体阻断药保护心脏；131I治疗后两周继续给予ATD治疗，等待131I发挥其完全破坏作用；131I治疗后12个月内，调整ATD的剂量，严格控制甲状腺功能在正常范围；如果发生131I治疗后甲减，应用尽量小剂量的L-T4控制血清TSH在正常范围，避免过量L-T4对心脏的副作用。
3．β受体阻断药 普萘洛尔可以控制心动过速，也可以用于由于心动过速导致的心力衰竭。为了克服普萘洛尔引起的抑制心肌收缩的副作用，需要同时使用洋地黄制剂。
4．处理甲亢合并的充血性心力衰竭的措施与未合并甲亢者相同。但是纠正的难度加大。洋地黄的用量也要增加。
5．心房纤颤可以被普萘洛尔和（或）洋地黄控制。控制甲亢后可以施行电转律。
（滕卫平）
第十章 甲状腺功能减退症
甲状腺功能减退症（hypothyroidism，简称甲减）是由各种原因导致的低甲状腺激素血症或甲状腺激素抵抗而引起的全身性低代谢综合征，其病理特征是黏多糖在组织和皮肤堆积，表现为黏液性水肿。国外报告的临床甲减患病率为0.8％～1.0％，发病率为3.5/1000；我国学者报告的临床甲减患病率是1.0％，发病率为2.9/1000。
【分类】
（一）根据病变发生的部位分类
1．原发性甲减（primary hypothyroidism） 由于甲状腺腺体本身病变引起的甲减，占全部甲减的95％以上，且90％以上原发性甲减是由自身免疫、甲状腺手术和甲亢131I治疗所致。
2．中枢性甲减（central hypothyroidism） 由下丘脑和垂体病变引起的促甲状腺激素释放激素（TRH）或者促甲状腺激素（TSH）产生和分泌减少所致的甲减，垂体外照射、垂体大腺瘤、颅咽管瘤及产后大出血是其较常见的原因；其中由于下丘脑病变引起的甲减称为三发性甲减（tertiary hypothyroidism）。
3．甲状腺激素抵抗综合征 由于甲状腺激素在外周组织实现生物效应障碍引起的综合征。
（二）根据病变的原因分类
药物性甲减、手术后甲减、131I治疗后甲减、特发性甲减、垂体或下丘脑肿瘤手术后甲减等。
（三）根据甲状腺功能减低的程度分类
临床甲减（overt hypothyroidism）和亚临床甲减（subclinical hypothyroidism）。
【病因】
成人甲减的主要病因是：①自身免疫损伤：最常见的原因是自身免疫性甲状腺炎，包括桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎、产后甲状腺炎等（见本篇第十一章）。②甲状腺破坏：包括手术、131I治疗。甲状腺次全
切除、131I治疗Graves病，10年的甲减累积发生率分别为40％、40％～70％。③碘过量：碘过量可引起具有潜在性甲状腺疾病者发生甲减，也可诱发和加重自身免疫性甲状腺炎。含碘药物胺碘酮（amiodarone）诱发甲减的发生率是5％～22％。④抗甲状腺药物：如锂盐、硫脲类、咪唑类等。
【临床表现】
（一）一般表现
易疲劳、怕冷、体重增加、记忆力减退、反应迟钝、嗜睡、精神抑郁、便秘、月经不调、肌肉痉挛等。体检可见表情淡漠，面色苍白，皮肤干燥发凉、粗糙脱屑，颜面、眼睑和手皮肤水肿，声音嘶哑，毛发稀疏、眉毛外1/3脱落。由于高胡萝卜素血症，手脚皮肤呈姜黄色。
（二）肌肉与关节
肌肉乏力，暂时性肌强直、痉挛、疼痛，嚼肌、胸锁乳突肌、股四头肌和手部肌肉可有进行性肌萎缩。腱反射的弛缓期特征性延长，超过350ms（正常为240～320ms），跟腱反射的半弛缓时间明显延长。
（三）心血管系统
心肌黏液性水肿导致心肌收缩力损伤、心动过缓、心排血量下降。ECG显示低电压。由于心肌间质水肿、非特异性心肌纤维肿胀、左。心室扩张和心包积液导致心脏增大，有学者称之为甲减性心脏病。冠心病在本病中高发。10％患者伴发高血压。
（四）血液系统
由于下述四种原因发生贫血：①甲状腺激素缺乏引起血红蛋白合成障碍；②肠道吸收铁障碍引起铁缺乏；③肠道吸收叶酸障碍引起叶酸缺乏；④恶性贫血是与自身免疫性甲状腺炎伴发的器官特异性自身免疫病。
（五）消化系统
厌食、腹胀、便秘，严重者出现麻痹性肠梗阻或黏液水肿性巨结肠。
（六）内分泌系统
女性常有月经过多或闭经。长期严重的病例可导致垂体增生、蝶鞍增大。部分患者血清催乳素（PRL）水平增高，发生溢乳。原发性甲减伴特发性。肾上腺皮质功能减退和1型糖尿病者属自身免疫性多内分泌腺体综合征的一种，称为Schmidt综合征。
（七）黏液性水肿昏迷
见于病情严重的患者，多在冬季寒冷时发病。诱因为严重的全身性疾病、甲状腺激素替代治疗中断、寒冷、手术、麻醉和使用镇静药等。临床表现为嗜睡、低体温（＜35℃）、呼吸徐缓、心动过缓、血压下降、四肢肌肉松弛、反射减弱或消失，甚至昏迷、休克、肾功能不全危及生命。
【实验室检查】
（一）血红蛋白
多为轻、中度正细胞正色素性贫血。
（二）生化检查
血清甘油三酯、总胆固醇、LDL-C增高，HDL-C降低，同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）增高，血清CK、LDH增高。
（三）血清甲状腺激素和TSH
血清TSH增高、TT4、FT4降低是诊断本病的必备指标。在严重病例血清TT3和FT3减低。亚临床甲减仅有
血清TSH增高，但是血清T4或T3正常。
（四）131I摄取率
减低。为避免131I对甲状腺进一步损伤，一般不做此项检查。
（五）甲状腺自身抗体
血清TPOAb和TgAb阳性提示甲减是由于自身免疫性甲状腺炎所致（见本篇第十一章）。
（六）X线检查
可见心脏向两侧增大，可伴心包积液和胸腔积液。部分患者有蝶鞍增大。
（七）TRH刺激试验
主要用于原发性甲减与中枢性甲减的鉴别。静脉注射TRH后，血清TSH不增高者提示为垂体性甲减；延迟增高者为下丘脑性甲减；血清TSH在增高的基值上进一步增高，提示原发性甲减。
【诊断与鉴别诊断】
（一）诊断
1．甲减的症状和体征。
2．实验室检查血清TSH增高，FT4减低，原发性甲减即可以成立。进一步寻找甲减的病因。如果TPOAb阳性，可考虑甲减的病因为自身免疫甲状腺炎。
3．实验室检查血清TSH减低或者正常，TT4、FT4减低，考虑中枢性甲减。做TRH刺激试验证实。进一步寻找垂体和下丘脑的病变。
（二）鉴别诊断
1．贫血 应与其他原因的贫血鉴别。
2．蝶鞍增大 应与垂体瘤鉴别。原发性甲减时TRH分泌增加可以导致高PRL血症、溢乳及蝶鞍增大，酷似垂体催乳素瘤。可行MRI鉴别。
3．心包积液 需与其他原因的心包积液鉴别。
4．水肿 主要与特发性水肿鉴别。
5．低T3综合征 也称为甲状腺功能正常的病态综合征（euthyroid sick syndrome，ESS），指非甲状腺疾病原因引起的伴有低T3的综合征。严重的全身性疾病、创伤和心理疾病等都可导致甲状腺激素水平的改变，它反映了机体内分泌系统对疾病的适应性反应。主要表现在血清TT3、FT3水平减低，血清rT3增高，血清T4、TSH水平正常。疾病的严重程度一般与T3降低的程度相关，疾病危重时也可出现T4水平降低。ESS的发生是由于：①5’脱碘酶的活性被抑制，在外周组织中T4向T3转换减少；②T4的内环脱碘酶被激活，T4转换为rT3增加，故血清T3减低，血清rT3增高。
【治疗】
（一）左甲状腺素（L-T4）治疗
治疗的目标是将血清TSH和甲状腺激素水平恢复到正常范围内，需要终生服药。治疗的剂量取决于患者的病情、年龄、体重和个体差异。成年患者L～T4替代剂量50～200μg/d，平均125μg/d。按照体重计算的剂量是1.6～1.8μg/（kg?d）；儿童需要较高的剂量，大约2.0μg/（kg?d）；老年患者则需要较低的剂量，大约1.0μg/（kg?d）；妊娠时的替代剂量需要增加30％～50％；甲状腺癌术后的患者需要剂量大约2.2μg/（kg?d）。T4的半衰期是7天，所以可以每天早晨服药一次。甲状腺片是动物甲状腺的干制剂，因其甲状腺激素含量不稳定和T3含量过高已很少使用。服药方法：起始的剂量和达到完全
替代剂量的需要时间要根据年龄、体重和心脏状态确定。小于50岁，既往无心脏病史患者可以尽快达到完全替代剂量，50岁以上患者服用L-T4前要常规检查心脏状态。一般从25～50μ/d开始，每1～2周增加25μg，直到达到治疗目标。患缺血性心脏病者起始剂量宜小，调整剂量宜慢，防止诱发和加重心脏病。补充甲状腺激素，重新建立下丘脑-垂体-甲状腺轴的平衡一般需要4～6周，所以治疗初期，每4～6周测定激素指标。然后根据检查结果调整L-T4剂量，直到达到治疗的目标。治疗达标后，需要每6～12个月复查一次激素指标。
（二）亚临床甲减的处理
近年来受到关注。因为亚临床甲减引起的血脂异常可以促进动脉粥样硬化的发生、发展。部分亚临床甲减发展为临床甲减。目前认为在下述情况需要给予L-T4治疗：高胆固醇血症、血清TSH>10mU/L。
（三）黏液水肿性昏迷的治疗
①补充甲状腺激素。首选T3（liothyronine）静脉注射，每4小时10μg，直至患者症状改善，清醒后改为口服；或L-T4首次静脉注射300μg，以后每日50μg，至患者清醒后改为口服。如无注射剂可予片剂鼻饲，T3 20～30μg，每4～6小时一次，以后每6小时5～15μg；或L-T4首次100～200μg，以后每日50μg，至患者清醒后改为口服。②保温、供氧、保持呼吸道通畅，必要时行气管切开、机械通气等。③氢化可的松200～300mg/d持续静滴，患者清醒后逐渐减量。④根据需要补液，但是入水量不宜过多。⑤控制感染，治疗原发疾病。
（滕卫平）