免疫和炎症相关信通路
免疫与炎症相关信号通路
一、Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family
Jak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关键部分。就有这样一个通路涉及到IL-6（gp130）受体家族，它帮助调节B
细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。细胞因子结合引起受体的二聚化同时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak蛋白对受体和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有SH2结构的Stat蛋白和接头蛋白的结合位置，接头蛋白将受体和MAP激酶，PI3激酶/Akt还有其他的通路联系在一起。受体结合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基因的表达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通过同源或异源的反馈减弱受体传递的信号。Jak或Stat参与其他受体蛋白的信号传导，在下面Jak/Stat使用表格中有这方面的列举。研究人员已经发现Stat3和Stat5在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks组成性激活。
JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小板生成
素，G-CSF,这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒细胞减少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素可以用来作为抗病毒和抗增殖剂。研究人员发现，失调的细胞因子信号有助于癌症的发生。异常的IL-6的信号或导致自身免疫性疾病，炎症，癌症, 如前列腺癌和多发性骨髓瘤的发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因），在许多癌症中持续的表达。
在一些癌细胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（EGFR）家族成
员之间存在交流。
Jak激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究人员已经在Jak2假激酶域中发现一个特有的体细胞突变（V617F），这个突变常常发生于真性红细胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化症患者。这个突变导致Jak2的病理激活，同时激活控制红细胞，巨核细胞和粒细胞增殖分化的促红细胞生成素（EPO），血小板生成素（TPO）和G-CSF等的受体。而Jak1的功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中。体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）
患者中。此外，在儿童唐氏综合症B-ALL以及小儿唐氏综合症患者中已发现Jak2假激酶域R683（R683G或者deltalREED）附近的突变。
二、NF- K B Signaling
NF- K B/Rel蛋白包括NF- K B2p52/p100, NF- K B1p50/plo5，c-Rel，RelA/p65和RelB。这些蛋白均形成二聚体转录因子，它们控制的基因调控众多的生物学过程如先天性和获得性免疫，炎症，应激反应，B细胞形成，淋巴器官的生成。在经典的通路中，NF-K B/Re与I K B吉合并被其抑制。促炎症因子，LPS，生长因子和抗原受体激活IKK复合体（包含IKK g IKK a 和NEMO），后者磷酸化I K蛋白，导致I K蛋白被泛素化和溶酶体降解，于是NF- K B被释放出来。活化的NF- K B进一步被磷酸化激活并转移入核，NF-K B或单独或与其他转录因子如AP-1，Ets和Stat结合诱导靶基因的表达。在另一条NF-kB途径中，NF- K B2 p100/Rel复合体以未激活的状态停留在胞浆中。一些受体的激活，如LT g R CD40和BR3激活激酶NIK，激
活的NIK而后又激活IKK a复合体，后者对NF- K BQ100的羧基端氨基酸进行磷酸化。磷酸化的NF- K B2 p10被泛素化并被蛋白酶体降解为NF-K B2 p52。最后形成具有完整转录活性的NF-K B2 p52/RelB复合体，转移进入细胞核并起始靶基因转录。在图中只列举了一部分已知的NF-kB的激活剂和
靶基因。
、Toll-like Receptors (TLRs) Pathway
Toll样受体(TLR ,Toll-like receptor)识别独特的病原体相关的分子特征，
在固有性免疫应答中起关键的作用。它们参与组成抗击入侵病原体的第一
道防线，在炎症，免疫细胞调节，存活和增殖中发挥显着作用。至今已发
现TLR家族的11个成员，其中TLR1,2,4,5,6定位于细胞表面，TLR3,7,8,9 位于内质网和溶酶体上。TLR通路的信号传导从受体的胞内TIR结构域
(Toll/IL -1 receptor domain)和与之结合同样含有TIR 结构域的接头蛋白MyD88开始。当受到配体的刺激后，MyD88使激酶IRAK(IL -1 receptor associated kinase)结合到TLRs上，通过两个分子死亡结构域的相互反应。IRAK -1被磷酸化而激活，然后与TRAF6结合，最后导致JNK和NF-kB的激活。Tollip和IRAK-M与IRAK相互作用，对TLR通路进行负调节。这些通路的其他调控模式包括由RIP1介导的依赖TRIF诱导TRAF6信号传导和由ST2L, TRIAD3A, and SOCS1介导的TIRAP下游信号传导的负调控。
My88-非依赖的通路被TRIF和TRAF3所激活，同时诱导IKK & /TBK1的招募，IRF3的磷酸化和干扰素B的表达。含有TIR结构域的接头分子如TIRAP，TRIF和TRAM为特定的TLR形成特异的信号传导提供帮助
TRAF3通过自身的降解在MyD88依赖的和TRIF依赖的信号调控中发挥重要的作用，它激活了MyD88依赖的通路，并抑制了TRIF依赖的通路(反之亦然)。
四、B Cell Receptor Signaling
B细胞抗原受体(BCR)由细胞膜免疫球蛋白分子(mIg)和所结合的
Ig a /Ig B (CD79a/CD7异质二聚体组成。mIg分子结合抗原后发生受体的聚集，而Ig a /Ig各信号向细胞内传导。受体的聚集很快激活Src激酶家族中的Lyn, Blk和Fyn, Syk和Btk酪氨酸激酶。这就引发了信号小体”的形成，它由BCR,之前提到的酪氨酸激酶，配体蛋白分子如CD19和BLNK , 以及信号酶如PLC 丫2, PI3K, and va等多种成分组成。由信号小体发出的信号继而激活复杂的信号传递级联反应，其中包括多个接头蛋白，激酶，磷酸酶，GTP酶和转录因子。这将导致细胞在代谢，基因表达和细胞骨架组织等方面发生变化。BCR 信号传导通路的复杂性可以导致产生许多不同的结果，包括存活，耐受，分化，凋亡，增殖和分化成产生抗体的细胞或记忆B细胞。细胞反应的实际结果取决于多方面的因素，如细胞的成熟状态，
抗原性，BCR信号存在的时间和强度，还有其他受体信号如CD40、IL-21
受体和BAFF-R等。已知一些其他的跨膜蛋白，其中有一些也是受体，对BCR 信号传递中的一些分子元件有特异的调节作用。在上图中用黄颜色标记的就是其中的一部分，例女口CD45，CD19，CD22，PIR-B，和F C Y RIIB1(CD32) BCR 信号传导的时长和强度受BCR内化和负反馈回路的限制，包括那些参与
Lyn/CD22/SHP-1通路分子，Cbp/Csk通路分子,SHIP,
Cbl, Dok-1, Dok-3, F C Y RIIB1 PIR-B 和BCR 的内在化。在体内，B 细胞经
常被抗原提呈细胞激活，抗原提呈细胞能够捕获抗原并把它呈递在细胞表面。B 细胞被这种膜相关抗原激活时需要BCR诱导的细胞骨架重组。请
参考Akt/PKB信号通路图、NF-kB信号通路图和actin的动态调节图了解关于这些通路更详细的信息。
五、T Cell Receptor Signaling
T细胞受体(TCR)激活后向几条决定细胞命运的通路传递信号，这些通路调节细胞因子产生，细胞存活，增殖和分化。TCR激活的早期事件是淋
巴细胞蛋白酪氨酸激酶(Lek, lymphocyte protein-tyrosine kinase)对TCR/CD3 复合体胞内部分的ITAM结构域的磷酸化，ITAM为免疫受体酪氨酸活化基序(im muno receptor tyros in e-base aetivati on motif), CD45 受体酪氨酸磷酸酯酶调节Lek和其他Sre家族酪氨酸激酶的磷酸化状态和活性。Z链结合蛋白激酶(Zap-70, -Chain assoeiatedprotein kinase)被召集到TCR/CD3 上并被活化，然后它促进下游接头蛋白和支架蛋白的结合和磷酸化。SLP-76被Zap-70 磷酸化后进一步促进其他分子的结合，如Vav,接头蛋白NCK和GADS,还有诱导型T细胞激酶(ITK, indueible T cell kinase)。ITK磷酸化磷脂酶C Y 1(PLC丫1 phospholipase C Y 1),后者水解磷脂酰肌醇4，5-二磷酸
(PIP2,phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate生成第二信使二酰甘油(DAG，diaeylglyeerol)和三磷酸肌醇(IP3，inositol trisphosphate^ DAG 激活PKC0 和MAPK/Erk通路，两者都促进NF-kB激活。IP3释放内质网中的Ca2+, 促进胞外的Ca2+通过钙离子激活的Ca2+通道进入细胞。结合上Ca2+的钙
调蛋白激活钙调蛋白磷酸酶，后者通过转录因子NFAT促进IL-2的转录。
在这些通路中的某些点上存在反馈回路，允许信号通路在不同的细胞和环境下产生不同的结果。从其他细胞表面受体（如CD28和LFA-1）上接受
的信号整合到TCR信号通路中进一步对细胞的反应做出调节。
免疫和炎症相关信号通路-精选.pdf
免疫与炎症相关信号通路 一、Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family Jak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关 键部分。就有这样一个通路涉及到IL-6（gp130）受体家族，它帮助调节B 细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。细胞因子结合引起受体的二聚化同 时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak蛋白对受体和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有SH2结构的Stat蛋白和接头蛋白的结合位臵，接头蛋白将受体和MAP激酶，PI3激酶/Akt还有其他的通路联系在一起。受体结合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基因的 表达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通过同源或异源的 反馈减弱受体传递的信号。Jak或Stat参与其他受体蛋白的信号传导，在下 面Jak/Stat使用表格中有这方面的列举。研究人员已经发现Stat3和Stat5在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks组成性激活。 JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小板生成素， G-CSF，这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒细胞减 少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素可以用来 作为抗病毒和抗增殖剂。研究人员发现，失调的细胞因子信号有助于癌症的 发生。异常的IL-6的信号或导致自身免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌 和多发性骨髓瘤的发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因）,在许多癌症中持续的表达。在一些癌细 胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之间存在交流。 Jak激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究人员已经在Jak2假激酶域中发现一个特有的体细胞突变（V617F），这个突变常常发生于真性红细 胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化症患者。这个突变导致Jak2的病理激活，同时激活控制红细胞，巨核细胞和粒细胞增殖分化的促红细胞 生成素（EPO），血小板生成素（TPO）和G-CSF等的受体。而Jak1的功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中。体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中。此外，
炎症与免疫反应的监测与治疗
炎症与免疫反应的监测与治疗 [单项选择题] 1、全身炎症反应综合征（SIRS）的诊断标准不包括（）。 A.体温>38℃或<36℃ B.心率>90次/分 C.C.呼吸频率>20次/分或动脉血二氧化碳分压<32mmHg（1mmHg=0.133kP D.血白细胞计数>12×109/L，或<4×109/L，或未成熟粒细胞>10% E.平均动脉压<60mmHg 参考答案：E [多项选择题] 2、下列炎症介质中在感染早期即可检测到的是（）。 A.白介素（IL）-6 B.C-反应蛋白 C.高迁移率蛋白-1 D.可溶性髓样受体 E.降钙素原 参考答案：A,B,D,E [单项选择题] 3、患者女，65岁，因“3天前做饭时不慎被刀切伤皮肤后出现高热，皮肤淤斑”来诊。查体：体温39℃，心率100次/分，血压90/55mmHg （1mmHg=0.133kPa），呼吸32次/分，双肺呼吸音粗，未闻及明显干、湿啰音，双下肢皮肤散在淤点和淤斑。实验室检查：血白细胞15×109/L，血小板46×109/L。该患者符合全身炎症反应综合征（SIRS）诊断标准中的（）。 A.3条 B.6条 C.2条 D.4条 E.5条 参考答案：D [多项选择题] 4、患者男，48岁。因“发热、咳嗽5天”来诊。既往史无特殊。查体：体温38.9℃，脉搏96次/分，呼吸36次/分，血压90/50mmHg （1mmHg=0.133kPa），意识清，呼吸急促，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及细湿
啰音，心率96次/分，律齐，双下肢轻度水肿。实验室检查：血白细胞 ）8×109/L，中性粒细胞0.82，血小板92×109/L。经皮脉搏血氧饱和度（SPO 2 91%。为明确患者是否存在感染及严重程度，需完善的检查包括（）。 A.心电图 B.胸部X线片 C.血培养 D.降钙素原 E.血生化（肝功能、肾功能、凝血功能） F.动脉血气分析 参考答案：B,C,D,E,F [多项选择题] 5、患者男，48岁。因“发热、咳嗽5天”来诊。既往史无特殊。查体：体温38.9℃，脉搏96次/分，呼吸36次/分，血压90/50mmHg （1mmHg=0.133kPa），意识清，呼吸急促，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及细湿啰音，心率96次/分，律齐，双下肢轻度水肿。实验室检查：血白细胞 8×109/L，中性粒细胞0.82，血小板92×109/L。经皮脉搏血氧饱和度（SPO ） 2 91%。提示患者存在免疫抑制的检查结果是（）。 A.降钙素原21ng/ml B.CD4/CD8比值降低 C.CD8降低 D.补体C3降低 E.单核细胞人白血病抗原（mHLA-DR）5000个单克隆抗体/细胞 F.IgA、IgG降低 参考答案：B,D,E,F [多项选择题] 6、患者男，48岁。因“发热、咳嗽5天”来诊。既往史无特殊。查体：体温38.9℃，脉搏96次/分，呼吸36次/分，血压90/50mmHg （1mmHg=0.133kPa），意识清，呼吸急促，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及细湿啰音，心率96次/分，律齐，双下肢轻度水肿。实验室检查：血白细胞 8×109/L，中性粒细胞0.82，血小板92×109/L。经皮脉搏血氧饱和度（SPO ） 2 91%。为了解患者免疫功能状态，需完善的检查包括（）。 A.C-反应蛋白 B.淋巴细胞计数、白介素-6 C.T细胞亚群 D.补体C3、C4 E.免疫球蛋白测定 F.单核细胞表达人类白细胞抗原 参考答案：A,B,C,D,E,F
免疫和炎症相关信号通路
免疫与炎症相关信号通路 1、 Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family Jak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关键部分。就有这样一个通路涉及到IL-6（gp130）受体家族，它帮助调节B细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。细胞因子结合引起受体的二聚化同时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak 蛋白对受体和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有SH2结构的Stat蛋白和接头蛋白的结合位置，接头蛋白将受体和MAP激 酶，PI3激酶/Akt还有其他的通路联系在一起。受体结合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基因的表 达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通过同源或异源的反馈减弱受体传递的信号。Jak或Stat参与其他受体蛋白的信号传导，在下面Jak/Stat使用表格中有这方面的列举。研究人员已经发现Stat3和Stat5在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks组成性激活。 JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小板生成素，G-CSF，这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒细胞减少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素可以用来作为抗病毒和抗增殖剂。研究人员发现，失调的细胞因子信号有助于癌症的发生。异常的IL-6的信号或导致自身免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌和多发性骨髓瘤的发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因）,在许多癌症中持续的表达。在一些癌细胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之间存在交流。 Jak激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究人员已经在Jak2假激酶域中发现一个特有的体细胞突变（V617F），这个突变常常发生于真性红细胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化
免疫和炎症相关信号通路
免疫与炎症相关信号通路 一、Jａｋ/ＳtatＳｉgｎａlｉｎg：ＩＬ—6ReceｐtｏrＦaｍｉｌy Ｊak与Stａt就是许多调节细胞生长、分化、存活与病原体抵抗信号通路中得关键部分。就有这样一个通路涉及到ＩＬ－6(gp1３０)受体家族,它帮助调节B细胞得分化,浆细胞生成与急性期反应。细胞因子结合引起受体得二聚化同时激活受体结合得Jａk蛋白,活化得Ｊａｋ蛋白对受体与自身进行磷酸化。这些磷酸化得位点成为带有ＳＨ2结构得Stａｔ蛋白与接头蛋白得结合位置，接头蛋白将受体与MＡＰ激酶,PI３激酶/Akt还有其她得通路联系在一起。受体结合得Staｔ蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目得基因得表达。细胞因子信号传导抑制分子（SＯCS)家族得成员通过同源或异源得反馈减弱受体传递得信号。Ｊak或Stat参与其她受体蛋白得信号传导,在下面Jak/Sｔａt使用表格中有这方面得列举。研究人员已经发现Staｔ３与Staｔ５在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不就是Ｊaks组成性激活。 JＡK/SＴAT途径介导细胞因子得效应,如促红细胞生成素，血小板生成素，G-CSF,这些细胞因子分别就是用于治疗贫血,血小板减少症与中性粒细胞减少症得蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路,干扰素可以用来作为抗病毒与抗增殖剂.研究人员发现,失调得细胞因子信号有助于癌症得发生。异常得IL—6得信号或导致自身免疫性疾病,炎症,癌症,如前列腺癌与多发性骨髓瘤得发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试．Stat3具有潜在促癌性（原癌基因),在许多癌症中持续得表达。在一些癌
细胞中,细胞因子信号传导与表皮生长因子受体(ＥGFR)家族成员之间存在交流.?Ｊak激活突变就是恶性血液病中主要得分子机制。研究人员已经在Jaｋ2假激酶域中发现一个特有得体细胞突变(V617F），这个突变常常发生于真性红细胞增多症,原发性血小板增多症与骨髓纤维化症患者。这个突变导致Jａk2得病理激活,同时激活控制红细胞，巨核细胞与粒细胞增殖分化得促红细胞生成素(EPO),血小板生成素(TPO)与G—ＣSF等得受体。而Ｊａk1得功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中。体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病(ALL）患者中。此外,在儿童唐氏综合症Ｂ-ALL以及小儿唐氏综合症患者中已发现Jak2假激酶域Ｒ683（R683G或者ｄeltaＩRＥEＤ）附近得突变。
免疫和炎症相关信号通路
免疫与炎症相关信号通路一、Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family 是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关键部和JakStat细胞的分化，）受体家族，它帮助调节分。就有这样一个通路涉及到IL-6（gp130BJak浆细胞生成和急性期反应。细胞因子结合引起受体的二聚化同时激活受体结合的结Jak蛋白，活化的蛋白对受体和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有SH2/AktMAPStat蛋白和接头蛋白的结合位置，接头蛋白将受体和激酶，PI3激酶构的磷酸化后形成二聚体，转移还有其他的通路联系在一起。受体结合的StatJak蛋白被）家族的成员进入细胞核调节目的基因的表达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS参与其他受体蛋白的信号传通过同源或异源的反馈减弱受体传递的信号。Jak或Stat在Stat5Stat3和使用表格中有这方面的列举。研究人员已经发现导，在下面Jak/Stat 一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks 组成性激活。，G-CSF途径介导细胞因子的效应，JAK/STAT如促红细胞生成素，血小板生成素，这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒细胞减少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素可以用来作为抗病毒和抗增殖剂。研的信号或导致自身IL-6异常的究人员发现，失调的细胞因子信号有助于癌症的发生。抑制剂目前正在Jak免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌和多发性骨髓瘤的发生。在许多癌症中持,多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因））家族EGFR续的表达。在一些癌细胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（成员之间存在交流。假激酶域中Jak2激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究人员已经在Jak ），这个突变常常发生于真性红细胞增多症，原发现一个特有的体细胞突变 （V617F同时激活控发性血小板增多症和骨髓纤维化症患者。这个突变导致Jak2的病理激活，）制红细胞，巨核细胞和粒细胞增殖分化的促红细胞生成素（EPO），血小板生成素（TPO的功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细和G-CSF等的受体。而Jak1）胞性白血病当中。体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（ALL假Jak2患者中。此外，在儿童唐氏综合症B-ALL 以及小儿唐氏综合症患者中已发现激酶域R683（R683G或者deltaIREED）附近的突变。κB Signaling 二、NF-。蛋白包括NF-κB/RelNF-κB2 p52/p100，NF-κB1 p50/plo5，c-Rel和RelB，RelA/p65 这些蛋白均形成二聚体转录因子，它们控制的基因调控众多的生物学过程如先天性和细胞形成，淋巴器官的生成。在经典的通路中，获得性免疫，炎症，应激反应，BIKK结合并被其抑制。NF-κB/Rel与IκB促炎症因子，LPS，生长因子和抗原受体激活蛋白被泛素化包含IKKβ，IKKα和NEMO)，后者磷酸化IκBI κB蛋白，导致(复合体进一步被磷酸化激活并转移和溶酶体降解，于是NF-κB κB被释放出来。活化的NF-结合诱导靶基因的表达。κB和Stat或单独或与其他转录因子如AP-1，Ets入核，NF-一复合体以未激活的状态停留在胞浆中。κB2 p100/RelBNF-kB途径中，NF-在另一条IKKαNIK而后又激活NIKCD40些受体的激活，如LTβR，和BR3激活激酶，激活的被κB2 p100NF-复合体，后者对κB2 p100的羧基端氨基酸进行磷酸化。磷酸化的NF-κB2 κB2 p52。最后形成具有完整转录活性的NF-NF-泛素化并被蛋白酶体降解为复合体，转移进入细胞核并起始靶基因转录。在图中只列举了一部分已知的p52/RelB 的激活剂
冠状动脉粥样硬化性心脏病与炎症及免疫系统关系的研究进展
冠状动脉粥样硬化性心脏病与炎症及免疫系统关系的研究进展 发表时间：2013-09-13T11:52:04.403Z 来源：《医药前沿》2013年第19期供稿作者：严金龙[导读] 动脉粥样硬化的发生发展是由动脉壁局部的病变，受调控于其内部内膜的慢性炎症平衡。 严金龙（广西岑溪市中医医院 543200） 【摘要】炎症会引起机体免疫系统的反应，一定程度上起到对机体的保护作用，但能导致潜在的器官病理性损伤。炎症及免疫系统的反应在冠状动脉粥样硬化性心脏病发生发展包括动脉粥样硬化的发生发展、斑块的破裂、以及血管内血栓的形成的阶段均发挥重要作用, 早期进行抗炎和免疫调节治疗能有助于冠状动脉粥样硬化性心脏病防治和恢复。 【关键词】冠状动脉粥样硬化心脏病炎症免疫系统抗炎免疫调节 【中图分类号】R541.4 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）19-0350-01 近年来，冠状动脉粥样硬化性心脏的发病率逐年提高，目前已经成为威胁人类健康的最重要疾病之一。其很多的因素均可引发该病，其中高血脂、原发性高血压、吸烟、糖尿病等是其最为危险的因素。研究表明,在冠心病的的发生和发展中，炎性及免疫反应起着重要的促进的作用[1]。炎症引起的感染不仅仅局限于局部机体的的免疫过程,其作用与心血管病之间存在着密切的联系：在冠状动脉粥样硬化性心脏病发生发展中，包括动脉粥样硬化的发生发展、斑块的破裂、以及血管内血栓的形成的阶段，炎症及免疫系统的反应均发挥重要作用。 1 炎症及免疫系统与冠心病的发生 动脉粥样硬化的发生发展是由动脉壁局部的病变，受调控于其内部内膜的慢性炎症平衡。炎症过程在动脉粥样硬化病变的作用主要是进行中区的调节,促使动脉内壁脂肪沉积阶段的最终发展为稳定性斑块，并且造成斑块的破裂。几种微生物的感染如肺炎衣原体、幽门螺旋杆菌和疱疹病毒，是造成是动脉粥样硬化的原因,之一。并且实验已诊断出在人动脉粥样硬化部位可培养出这些微生物。目前研究认为,造成炎症以及激活免疫系统的病原微生物会由于免疫细胞的刺激，释放内毒素和热休克蛋白，直接作用于血管内皮细胞和平滑肌细胞，进而正反馈促进促炎因子和急性反应相蛋白升高, 促发了炎性反应的瀑布式链的激活[2]。 2 冠心病中的炎症以及免疫系统细胞的调节 炎症以及免疫系统的激活，其中在此过程中的免疫系统的组成部分在冠心病中均起着重要的作用[3]。研究显示,动脉粥样硬化中的病变血管内存在着大量的激活的免疫细胞，主要有淋巴细胞和巨噬细胞。这些免疫细胞在可通过诱导血管基因表达,促进局部炎性反应和加速本身的细胞增殖,正反馈促进细胞因子的增多，从而进一步参与动脉粥样硬化的发生与发展。同时能够使内皮下间隙的低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)氧化修饰生成氧化低密度脂蛋白(ox idized low-density lipopro te in, ox-LDL),损伤内皮细胞，造成其功能障碍, 促进动脉粥样硬化斑块的发展。还可以通过刺激细胞间黏附分子的表达,趋化以及吸引单核细胞以及其他白细胞黏附于内皮细胞, 并诱导免疫炎症细胞进入内皮层, 造成局部血管壁的炎性反应加强。同时研究发现斑块中存在的CD4+、CD8+ T细胞，表明在斑块处存在抗原递呈和免疫激活。研究表明,早起的板块中的CD8+ T细胞占大多数并且免疫反应也主要是Ⅰ型人类白细胞抗原决定的，成熟的纤维斑块中含有大量的CD4+ T细胞,主要是Ⅱ型人类白细胞抗原产生免疫应答[4]。最新的研究发现补体在病变的血管病灶中不但有沉积而且有补活化以及由此造成的血管损伤。补体活化终末产物C5b29沉积是冠状血管病灶的的特点之一。 3 炎症、免疫系统与不稳定斑块 研究发现，冠状动脉破裂斑块即不稳定斑块中的主要细胞成分是巨噬细胞和淋巴细胞。不稳定AS斑块的形成主要是由于巨噬细胞及T 淋巴细胞的激活并参与了炎症的发生。巨噬细胞可释放一种活性很强的蛋白酶，降解动脉血管壁中的弹性纤维和血管斑块纤维组织纤维帽的胶原纤维[5]。炎症细胞以及激活的免疫系统通过多种炎性因子的作用，加速粥样斑块破裂,造成粥样硬化形成血栓，造成血管中的斑块不稳定，甚至破裂，从而引发患者的严重症状。 4 冠心病的抗炎与免疫调节的治疗 炎症以及免疫系统与冠心病的关系，为冠心病的治疗提出了新的思路。其中一部分的药物已经被证实在冠心病的治疗中有较为理想的效果。主要有血管紧张素转化酶抑制剂以及受体阻断剂、他汀类药物等。现在已用于冠状动脉粥样硬化性心脏病的治疗是血管紧张素转化酶抑制剂及受体拮抗剂[6]。研究发现，这两种药物的机制主要是抑制剂或者阻断血管紧张素受体,从而抑制血管内皮细胞及致粥样硬化因子的表达。他汀类药物能够作用于血管细胞NADPH氧化酶, 改善血管内皮舒张功能, 具有较好的抗炎、抗氧化的作用,对冠心病的治疗有很好的效果。同时免疫调节的治疗，对延缓心血管的病变进程有着肯定的疗效。免疫调节剂的药物作用也已逐渐受到关注,调节免疫的作用治疗冠心病也逐步得到得到验证[7-9]。随着人们对炎症以及免疫系统与冠心病关系进一步被认识和揭开，抗炎以及免疫调节在治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的方面上会有更为广阔的前景。 参考文献 [1] 程翔,廖玉华. 炎症与动脉粥样硬化[J]中华心血管病杂志,2004, 32 (5) : 4752477. [2] 吴宗贵. 动脉粥样硬化:新发现、新策略[J]. 上海医学, 2006,29 (9) : 6012602. [3] 张志辉, 李旭平. CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A 和丙二醛化低密度脂蛋白的变化与冠状动脉斑块破裂相关性[J] 中国动脉硬化杂志, 2007, 15 ( 2) : 129-132. [4] 刘岩, 邹大进, 李慧, 等. 低脂联素血症是冠状动脉粥样硬化严重程度的重要标志[J] . 中华内分泌代谢杂志, 2005, 21(1) : 5-8. [5] 王浩, 刘瑛. 短暂缺血再灌注对大鼠心肌Kr ppel样因子4表达的影响[J]中国动脉硬化杂志, 2007, 15 ( 11) : 813-815. [6] 陈文娜,李曦明. 动脉粥样硬化发生的免疫学机制[J]免疫学杂志, 2004, 20 (3) : 109-111. [7] 刘永铭,严祥,刘艳英. 补体与动脉粥样硬化[J]中华心血管病杂志, 2005, 33 (9) : 866-869. [8] 庞霞,李平.炎症与不稳定动脉粥样硬化斑块[J]. 医学综述,2005, 11 (2) : 107-109. [9] Davies MJ. Pathophysiology of acute coronary syndromes [J].Heart, 2000, 83 (4) : 361-366.
免疫及炎症相关信号通路
免疫与炎症相关信号通路 一、Ｊak/StaｔＳｉgnａliｎg：IL－６Rｅｃｅpｔor Fａmｉly Jaｋ与Stat就是许多调节细胞生长、分化、存活与病原体抵抗信号通路中得关键部分。就有这样一个通路涉及到IＬ－6(gｐ130)受体家族,它帮助调节Ｂ细胞得分化,浆细胞生成与急性期反应.细胞因子结合引起受体得二聚化同时激活受体结合得Jak蛋白，活化得Jak蛋白对受体与自身进行磷酸化.这些磷酸化得位点成为带有SH2结构得Staｔ蛋白与接头蛋白得结合位置,接头蛋白将受体与MAP激酶,PI3激酶/Ａｋt还有其她得通路联系在一起。受体结合得Stat蛋白被Jａk磷酸化后形成二聚体,转移进入细胞核调节目得基因得表达.细胞因子信号传导抑制分子（ＳOＣS）家族得成员通过同源或异源得反馈减弱受体传递得信号.Jak或Stａt参与其她受体蛋白得信号传导，在下面Jaｋ/Sｔat使用表格中有这方面得列举。研究人员已经发现Sta ｔ3与Sｔat５在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不就是Ｊaks组成性激活。 ＪAK/SＴAＴ途径介导细胞因子得效应,如促红细胞生成素,血小板生成素，G－ＣSF,这些细胞因子分别就是用于治疗贫血，血小板减少症与中性粒细胞减少症得蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路,干扰素可以用来作为抗病毒与抗增殖剂。研究人员发现,失调得细胞因子信号有助于癌症得发生。异常得IL—６得信号或导致自身免疫性疾病,炎症，癌症,如前列腺癌与多发性骨髓瘤得发生.Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因），在许多癌症中持续得表达。在一些癌细胞中，细胞因子信号传导与表皮生长因子受体（EＧFR）家族成员之间存在交流。 Jak激活突变就是恶性血液病中主要得分子机制.研究人员已经在Jak ２假激酶域中发现一个特有得体细胞突变（V617Ｆ),这个突变常常发生于真性红细胞增多症,原发性血小板增多症与骨髓纤维化症患者。这个突变导致Ｊak2得病理激活，同时激活控制红细胞,巨核细胞与粒细胞增殖分化得促红细胞生成素(EPO）,血小板生成素(TPO）与Ｇ－CSF等得受体。而Jak１得功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中.体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（AＬL)患者中。此外，