临床试验效应指标的选择与处理

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反映研究的核心问题的， 必须齐全， 一个不可少； 次要指标是 辅助说明问题的， 可依其价值大小选取。 在很多情况下， 评价受试病人结局的方法并不是很简单 的， 例如复发事件， 疗效指标可以是简单的二分变量 （任可指 定时域内的复发） ， 也可以是第一次复发的时间、 复发率 （在单 位时间内的复发数） 等等。在慢性病的疗效研究中， 治疗时间 中功能状态的评价给选择主要指标提出了新的要求。可通过 诸如比较开始和结束时机体的功能状态， 比较整个试验期内 所有观察结果计算得的斜率， 比较超过或低于指定界值的病 人的比例等方法来进行。 当复合指标被用作主要指标时， 若组成这个复合指标的 每一个指标有临床意义时， 可进行单独分析。若以评分尺度 被用作主要指标， 应说明含义的有效性、 评定者分尺度被用作 主要指标， 应说明含义的有效性、 评定者内和评定者间的可靠 性及查出疾病严重程序变化的灵敏性等因素。含义的有效性 （(*-)’-) 6482.2)5） 指一个变量 （如评分尺度变量） 度量了其应该 度量的大小的程度。评定者内的可靠性 （ 2-)+4:+4)’+ +’8247282)5） 即同一评定者在不同情况下产生相同结果的可能； 评定者间 的可靠性 （ 2-)’+:+4)’+ +’8247282)5） 指不同评定者在不同情况下产 生相同结果的可能。 如果不能通过观测实际临床效果来直接评价实验对象的 临床效应， 可以考虑间接指标 （ 9D++*;4)’ 64+2478’） ， 即在不可能 直接测定临床效果时提供的间接测定效果的指标。被普遍接 受的间接指标用于一些适应症时， 可被认为是临床疗效可靠 的预测指标。间接指标所提供的证据的强度取决于： ! 相互 关系的生物学可能性； 间接指标对临床结局预后判断价值 " 的流行病学研究证据； # 从临床试验中获得的有关处理对间 接指标的影响程度与处理对临床结局影响程度相一致的证 据。 对不同病证类型评价指标的选择， 应考虑能够客观地、 准 确易行地进行判断。!对突然出现而又很快消失的病状的突 发性病证， 如麻醉后的、 晕船时的呕吐， 遇冷后的抽筋等， 可用 出现率、 病态的严重程度和持续时间来评价。 " 对于急性肠 炎、 急性支气管炎和感冒等可在短期内治愈的短期病证， 评价 疗效时宜采用治愈率或消失率等指标。#对经治疗后可能的 好转， 但不能完全消失的长期病证 （如慢性肝炎病人的肝功 能， 冠心病病人的心电图改变等多数慢性病） ， 除用有效率、 恢 复正常程度来评价之外， 还应考虑复发时间、 次数等指标。 $ 对一些特殊的、 严重的、 病死率高的特重病证 （如慢性精神分 裂症、 恶性肿瘤、 慢性中毒、 风湿性关节炎、 外伤等） ， 宜 E,FG、 用生存率、 致畸、 后遗症、 致残等远期疗效指标评价疗效。例 如， 糖尿病的危害主要是后期出现的各种并发症， 宜采用并发 症出现率、 出现并发症的时间及并发症的严重程度等判定其
患者构成 （+） 试药
%* .* ’( 5 , %((
标准药
%( ’( .( %* * %((
根据表 ’ 计算两组各自的降压值为： 试 药& （ / -(） （( $ %*） （ / .(） （( $ .*） （ / ,(） （( $ ’(） 0 0 （( $ (,） 0（ ( ( $ (5） 0 ,( & / ’, $ 标准药 & （ / -(） （( $ %(） （ / .(） （( $ ’(） （ / ,(） （( $ .(） 0 0 （( $ (*） 0（ ( ( $ %*） 0 ,( & / ,* $ ( 结果为试药组降压值大于标准组。但这只是一个直观的 判断， 应进行假设检验之后再作结论。 总之， 在任何一项临床疗效评价的研究中， 必须要有明确 的指标来衡量其健康状况或预后。由于对不同性质或类别效 应指标的统计描述与统计推断方法各异， 必须注意根据设计 类型、 资料性质、 分析目的和样本含量大小等条件正确选用。
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疗效分级时临床实现概率的计算
对临床观察频度 （实现概率） 的计算与分析可采用评分
法。评分应规定明确的标准， 多用客观指标标。以降压药为 例， 可以用降压 （记 “/” ） 或升压 （记 “0” ） 的测得值来评分、 分 级。如表 ’ 资料， 该例试验组 （试药组） 与对照组 （标准药） 各 评分和频数分布见表 ’。 %(( 例病人。其疗效分级、
・ 临床报道 ・
经皮撬拨复位克氏针内固定治疗儿童桡骨颈骨折
山东省济宁骨伤医院 （,4,%((） 赵承民 自 %66- 7 ,((( 年， 作者采用经皮撬拨、 克氏针内固定治疗 儿童桡骨颈骨折 %- 例， 效果良好。现总结报告如下。 临床资料 本组 "% 例， 男 %( 例， 女 - 例。年龄最大 %’ 岁， 最小 - 岁。左侧 * 例， 右侧 %% 例。伤后至就诊时间 % 7 4 天。桡骨颈骨折倾斜角 （桡骨头关节面与骨干轴线的夹角） .* 7 -(8者 5 例， 7 4(8者 . 例， 7 6(8者 . 例。经过 - 个月 7 ’ 年随 访， 骨折均达到骨性愈合， 肘关节功能正常， 均无感染及神经 损伤。 治疗方法 患者取仰卧位， 患侧上肢外展， 肘关节伸直， 前臂旋后。臂丛神经阻滞麻醉， 消毒辅巾， 无菌操作。在电视 于桡骨头外侧经皮将 % 枚直径为 ,:: 的克氏 9 线机透视下， 针垂直刺达两骨折端间， 根据骨折移位倾斜角度， 刺入骨折块 下缘， 针尖达远折端的骨折面， 并作为支点， 将克氏针缓缓向 上抬起至桡骨头关节面变平。同时根据桡骨头侧方移位情 况， 术者一手拇指按压住桡骨头， 余四指环持肘关节内侧采取 推挤手法， 纠正侧方移位。复位后屈肘 6(8位， 取 % 枚直径为 沿桡骨纵轴方向贯穿肱 % $ *:: 的克氏针经尺骨鹰嘴外侧缘， 桡关节， 达桡骨颈骨折面下 .;:， 针尾折弯留于皮外， 无菌纱 布敷盖， 石膏后托外固定。根据 9 线片所示骨折愈合情况， 一 般术后 , 周拔除内固定克氏针， 进行 ’ 7 . 周去除石膏外固定， 功能锻炼。 讨 论 儿童桡骨颈骨折是临床较为常见的一种骨折， 常伴有不同程度的倾斜移位呈 “歪戴帽” 状。采用手法整复， 一般较为稳定， 但骨折倾斜较大时远骨折端压缩较重， 且有碎 骨片时常不十分稳定。我们采用经皮撬拨纠正倾斜移位， 再 利用撬拔的杠杆作用， 使两骨折面间隙加大， 配合推挤手法使 侧方移位复位， 疗效满意。 （,((,<(-<%- 收稿 ,((,<(5<(6 修回）
.* %*
组间比较分析的指标值及其各种率 （如治愈率、 病死率和副作 用出现率等） 。 !$# 差值 是施加处理因素 （如方药或疗法） 前后某指标数 值的差值， 如服用降压药前后血压值之差分析时需先计算差
初始值
-( ’(
差值
%* %*
比值 （+）
4* *(
表’ 疗效分级
显 效 有 效 微 效 无变化 恶 化 合 计
・ .6 ・
" " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " "
远期效果， 尿白蛋白排泄率 （!"#） 水平升高是! 型糖尿病进展 成终末阶段肾病的高危险性的标志， 选择 !"# 降低作为治疗 对肾脏保护作用的效应指标或治疗目标时临床意义较大， 以 有效率作为效应指标时则无实际意义。 组别
两种降压药疗效的评分结果 评分
/ -( / .( / ,( ( ,( /
! 值的均数 （ ， 然后用配对资料的分析方法进行组内比较分 !） ! 析， 当 （ 的差别有统计学意义时， 再进行组间比较。 !）
!$! 比值 即组间同一程度结果的百分比。病情轻的病人 治疗前的初始值很低， 用差值只能得到少量的改善； 病情重的 病人治疗前的初始值高， 可能得到较大的改善。这种情况用 差值表示显然不合理， 可用比值避免差值缺点。由表 % 可知， ， 而比 差值会使等价的结果成为不等价的结果 （ ! & ’(， ) & ’） 值则使这种不合理现象校正过来 （! & *(+ ， 。相反， ) & *(+ ） 实际工作中也存在差值相等面比值不相等的情况。如表 , 中 最终值为 .*； 最终值为 %*。 ! 组初始值为 -(， ) 组初始值为 ’(，
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效应指标的分类
根据分类方法或应用习惯的不同， 效应指标有着不同的
分类， 在新药临床试验中可分类如下。 ! 0! 主要指标 （ 1+234+5 64+2478’） 与次要指标 （ 9’(*-.4+5 64+2: （ )4+;’) 64+2478’） ， 主要指标是能 478’） 主要指标又称目标变量 够为临床研究的主要目的， 如安全性、 有效性、 耐受性、 经济性 和生活质量等提供可信证据的指标。应选择易于量化、 客观 性强、 相关研究领域已有的、 公认的准则和标准中的 < = > 个 指标作为主要指标。如使用在早期的研究中或在已发表的文 献中报道的已累积有实践经验的可信且有效的指标。主要指 标通常应当是用于样本含量估计的指标， 在研究方案中需有 明确的定义， 并说明选择的理由。次要指标是指与试验主要 目的有关的附加支持性指标或与试验次要目的有关的指标。 在方案中也需明确说明与定义。次要变量的数目应当很少， 并且与试验中要回答的有限的问题有关。在评价临床试验的 疗效或安全性时应以主要指标为依据。例如在减肥药物的临 床研究中， 可 以 用 体 重， 体重指数 （ ?@< ） ： 体重 （ A; ） 〔身 高 B
> （3） 〕 作为主要指标， 腰围、 臀围作为次要指标观察疗效。
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复合指标 （ (*3C*92)’ 64+2478’） 如果从与试验主要目的
有关的多个指标中难以确定单一的主要指标时， 可用预先确 定的计算方法， 或将多个指标组合起来构成一复合指标， 临床 上常用的量表 （ +4)2-; 9(48’） 就是一种复合指标。例如简易痴 呆筛选量表。 !0# 全局评价变量 （ ;8*748 499’993’-) 64+2478’） 全局评价指标 是将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的印象综合 起来所设定的与试验的主要目的相关的指标， 通常是有序分 类指标 （ 9(48’ *& *+.’+’. (4)’;*+2(48 +4)2-;9） 。若除主要指标外， 还需使用全局评价指标作为评价疗效或安全性的指标时， 需 要在试验方案中对分类尺度详细说明。应说明的内容为： ! 全局变量与试验主要目的的相关性； " 尺度的有效性和可靠 性的基础； 将其 #如何根据单一试验对象所搜集的试验数据， 按全局评价变量归为尺度的一类； 如何将有缺失数据的试 $ 验对象归为尺度的一类， 或用其他方法评价。
! ) 注
表% 初始值
-( -
差值不等而比值相等示意 最终值
’( ’
差值
’( ’
比值 （+）
*( *(
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效应指标的处理
原值 即直接计数发生和观察数而所得的可直接进行
差值 & 1 初始值 / 最终值 1 ； 比值 & 最终值 2 初始值 3 %((+
表, 组别
! )
差值相等而比值不等示意 最终值
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中医正骨 >##J 年 J 月第 <" 卷第 J 期
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临床试验中效应指标的选择与处理
河南中医学院 （郑州
临床试验中的效应指标 （ %&&’()*+ ,-.’/） 是指能反遇新药 疗效或安全性的观察项目， 统计学常将指标称为变量。效应 指标的选择与处理是正确地选用统计分析方法和客观、 真实、 可靠地展示研究结果的基础， 直接反映研究水平的高低， 故指 标的选择与处理是临床试验设计中务必注意的问题。
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效应指标的选择
一项研究选择多少指标， 取决于研究目的和内容的需要。
选择效应指标的原则是能清楚而准确地反映研究的本质问 题。因此， 在选择指标时首先要考虑其临床重要性， 其次是具 有明确的标准， 能够客观地、 准确易行地进行判断。主要指标
中医正骨 ,((’ 年 ’ 月第 %* 卷第 ’ 期
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