第六章海洋生物毒素
海洋药物学智慧树知到期末考试章节课后题库2024年海南热带海洋学院
海洋药物学智慧树知到期末考试答案章节题库2024年海南热带海洋学院1.下列说法中不正确的是（）。
答案:多糖结构中含有很多单糖，所以比单糖更甜2.下列说法正确的是（）。
答案:毒理学研究包括急性毒性、长期毒性、致癌和生殖毒性试验等###药物非临床研究又称为药物临床前研究###药物非临床研究主要包括药学研究和药理毒理学研究###药物研究分为非临床研究和临床研究两个阶段3.药物与血浆蛋白结合（）。
答案:是可逆的4.膜分离技术是利用分子大小差异对提取物进行分离。
（）答案:对5.煎煮法杂质溶出较少，适合热不稳定成分。
（）答案:错6.片剂包括普通片、包衣片、缓释片、控释片、口含片等多种类型。
（）答案:对7.药物基本剂型的研究、新技术与新剂型的研发都属于药剂学的任务。
（）答案:对8.药物和血浆蛋白大量结合会加速药物发挥作用。
（）答案:错9.药物递送系统的目的是将原料药的作用发挥到极致，副作用降低到最小。
（）答案:对10.药物临床试验期间如果出现潜在的严重安全性风险信息，应调整试验方案、暂停或终止药物临床试验。
（）答案:对11.半数致死量（LD50）是指能使群体中有一半以上个体死亡的剂量。
（）答案:错12.量效曲线可以为药物的给药方案提供参考。
（）答案:对13.将样品粉碎不利于溶质的溶出。
（）答案:错14.浸渍法杂质溶出较少，适合热不稳定成分，但是出膏率低，水性溶剂易发霉。
（）答案:对15.注射用溶剂，应（）答案:与处方中其他药用成分兼容性良好###安全无害###可以用水，也可以用油###不影响活性成分的疗效和质量16.提高核苷类药物的特异性可以降低副作用。
（）答案:对17.结构研究是对化合物纯度进行检测的过程。
（）答案:错18.固体制剂通常是药物研发的首选剂型是由于（）。
答案:固体制剂稳定性较好###贮存、携带方便19.关于片剂，说法正确的是（）答案:可以包糖衣或者薄膜衣###可以口服也可以外用20.海洋药物指以海洋动物有效成分为基础研制开发的药物。
7 海洋生物活性物质
（一）海洋生物毒素 1、毒素种类
河豚毒素（TTX） 存在于河豚科鱼类的卵巢和肝脏中。 河豚毒素（TTX）：存在于河豚科鱼类的卵巢和肝脏中。
其他动物中也可分离到。64年确定结构，72年人工合成。 其他动物中也可分离到。64年确定结构，72年人工合成。发 年确定结构 年人工合成 酵工程生产TTX TTX。 酵工程生产TTX。 产生菌：单细胞海洋细菌产生， 假单胞菌、 产生菌：单细胞海洋细菌产生，如假单胞菌、弧菌和别单胞 这可能是与在海洋环境中发生质粒转移。 菌，这可能是与在海洋环境中发生质粒转移。 毒理；阻断神经细胞膜的钠通道。 毒理；阻断神经细胞膜的钠通道。 应用：治疗气喘病、神经紊乱、可放松肌肉， 应用：治疗气喘病、神经紊乱、可放松肌肉，缓或减轻各种 疼痛。 疼痛。
（二）抗肿瘤活性物质
50年代初，Bergmann等人从海绵中分离到抗癌先导化合 50年代初，Bergmann等人从海绵中分离到抗癌先导化合 年代初 ——尿嘧啶阿拉伯糖苷 其人工合成类似物——胞嘧 尿嘧啶阿拉伯糖苷， 物——尿嘧啶阿拉伯糖苷，其人工合成类似物——胞嘧 啶阿拉伯糖苷成功被运用到抗白血病等肿瘤药物。 啶阿拉伯糖苷成功被运用到抗白血病等肿瘤药物。 美国国家肿瘤研究所（NCI）报告，海洋动物提取物中， 美国国家肿瘤研究所（NCI）报告，海洋动物提取物中， 10%有抗 338淋巴细胞 白血病或KB细胞的活性， 有抗P 淋巴细胞， KB细胞的活性 有10%有抗P-338淋巴细胞，白血病或KB细胞的活性， 3.5%的海洋植物提取物中有抗肿瘤或细胞毒性 的海洋植物提取物中有抗肿瘤或细胞毒性。 3.5%的海洋植物提取物中有抗肿瘤或细胞毒性。有活性 且毒性不大，临床应用是少数。不仅要直接提取药物， 且毒性不大，临床应用是少数。不仅要直接提取药物， 而且要利用其先导化合物，以便人工合成新的抗肿瘤药 而且要利用其先导化合物， 物。
第六章动物类食品中的天然
鱼胆
鱼胆毒素含于鱼得胆汁中,就是一种细胞毒和 神经毒。
可引起胃肠道得剧烈反应、肝肾损伤及神经 系统异常。
一般治疗:
1、无论中毒时间长短,均应给予催吐、洗胃, 然后应用硫酸镁导泻。
2、保肝治疗:输葡萄糖液,使用维生素、葡 萄糖醛酸。
对症治疗: 1、腹痛严重者给予颠茄类药物治疗。 2、惊厥抽搐者酌情应用镇静剂。 3、重症患者酌情给予肾上腺皮质激素治疗。 4、出现急性肾功能衰竭,按照急性肾功能衰竭
普遍认为,人每天摄入100mg(约3000IU/／kg 体重)维生素A可引起慢性中毒。
头痛、皮肤潮红、恶心、呕吐、腹部不适、 食欲不振,继之可有脱皮现象,一般可自愈。
Hale Waihona Puke 2004-12-31,家住内蒙古自治区乌兰浩特市得 张某夫妇和孩子及朋友一起食用了狗肝,3~10 小时后,陆续出现了头痛、头晕、恶心等症状。 两日后,４人均出现脸部脱皮现象。
β -胡萝卜素就是维生素A得另一种形式,主要 存在于植物中 。
动物肝中维生素A含量
动物 北极熊 海豹 羊、牛 黄油 鲨鱼
比目鱼
含量/IU(100g鲜重) －1 1,800,000 1,300,000 4,000～45,000 2,400～4,000 1,000,000
10,000,000
维生素A虽然就是机体内所必需得生物 活性物质,但当人摄入量超过2～5百万 IU(国际单位)时,就可引起中毒。
②唇、舌及手指逐渐变得麻痹、口唇麻痹 进一步加剧,但存在知觉。
③由于麻痹出现说话困难现象肌肉瘫痪。
④知觉丧失,呼吸麻痹而导致死亡。
三 河豚毒素化学
微溶于水,低pH稳定,碱性条件下分解,热稳定。 100 oC 24 h,120 oC 20～60 min
海洋生物毒素的提取
2、作用机理
• 麻痹性贝毒(paralytic shellfish poisoning, PSP)是一类阻 断神经细胞钠离子通道，对人体神经系统产生麻痹作用的 海洋生物毒素。该毒素对人体毒性极强，且无特效解救药 物，对人类健康影响很大。我国近海多种可食用贝类中均 含有麻痹性贝毒，福建省东山县广东省大亚湾及台湾省近 年都发生因食用染毒贝类而引起多人中毒死亡事件!
c、细胞毒性检测法
根据离子通道类毒素可以专一性地作用于细胞膜离子通 道的特点建立起来的细胞毒性检测技术，可以快速敏感的检 测毒素。它是利用毒素对细胞的毒性作用来检测毒素存在与 否以及毒性大小的一种技术，可以直接体现所测样品的毒性 状况。 麻痹性贝毒（PSP)可以作用于Na+通道的1位点，阻断 Na+内流，当在培养的细胞中加入Na+通道活化剂，细胞会由 于Na+内流过多而造成肿胀，甚至死亡，但如果同时加入具 Na+通道阻断作用的毒素PSP, Na+内流会因拮抗作用而受到 限制，使得细胞成活，由此可以确定毒素的存在，并根据细 胞的成活率对毒素进行定量分析。
讨论
上述提取的1,2,3,4号提取液经薄层层析后在层析板上均 可见四个黄褐色斑点，这与文献报道的河豚鱼体内含有河豚 毒素、河豚酸、卵巢毒素和肝脏毒素相吻合，且各自的Rf值 相近，其中一个斑点特别明显，推测可能为河豚毒素。从扫 描结果分析对比平行斑点的直径之间存在显著差异:1号提取 展开的四个斑点直径均比2,3,4号的斑点直径大，尤其是河豚 毒素的斑点直径更为明显。也就是说，1号乙酸提取的河豚 毒素含量高于其他三种，这与小白鼠中毒实验得出的结论一 致。
瑞士卡玛TLC scamner-3 全自动薄层层析仪
薄层层析结果与讨论
• 结果: • 肉眼观察1,2,3,4号提取液经薄层层析后在层析板上分别呈 现四个黄褐色斑点，这些斑点直径不等，但展距(Rr值)相 近，差别可能是溶剂的极性不同引起的。经复日成像系统 扫描后这四个斑点清晰可见:1号所得的主斑点的直径相对 较大。
生物毒素-动物毒素
海洋动物毒素海洋动物毒素约60种，其中主要为胍胺类、聚醚类、多肽类及皂苷类四类毒素:1、胍胺类毒素该类毒素中最具代表性的为河豚毒素(Tetrodotoxin，TTX)及石房蛤毒素（Saxitoxin，STX）。
2、聚醚类毒素该类毒素中最具代表性的为岩沙海葵毒素（palytoxin，PTX）、西加毒素（Ciguatoxin，CTX）及刺尾鱼毒素(Maitotoxin，MTX)。
3、多肽类毒素该类毒素中最具代表性的为芋螺毒素(Conotoxin，CTX)及海蛇毒素（Sea snake venom，SSV）。
4、皂苷类毒素该类毒素中最具代表性的为海参毒素（holotoxin）和海星毒素（Asterotoxin）。
海绵动物门及海绵毒素海绵（Spongiatia）是世界上结构最简单的多细胞两胚层动物动物，没有明确的组织和器官。
海绵的体型不对称，呈不规则的块状、球状、树枝状、管状等多种形状。
主要附着在海底的礁石或其他固定物上，从周边海水中获取食物。
海绵的颜色丰富多彩，主要与体内共生有不同种类（色彩）的海藻有关。
由于海洋中有多种贝类、甲壳类和鱼类以海绵为食，海绵自身也进化出一种有效的化学防御武器—海绵毒素。
蜂海绵毒素可在生物膜上形成孔隙并造成膜的损伤，具有显著的抗菌活性。
不慎触摸后可导致皮肤过敏和发炎，局部往往有强烈而持续数小时的灼烧感。
刺胞动物门动物及其毒素刺胞动物门动物的外胚层中均有一种特殊的结构--刺细胞（cnidocytes），尤以触手部位最多，具有摄食及防御的功能。
刺细胞内有一个细胞核及刺丝囊，后者的一端与一个向外突出的触发器相接。
刺丝囊内因贮有毒液及卷曲、细长而中空的刺丝而具有较高的内压。
当触发器受到刺激后，囊内卷曲的刺丝立即弹出，刺丝尖端可刺入其他动物体内并注入毒素，以麻醉或杀死被刺中的动物。
人的皮肤接触刺细胞后可引致皮肤刺痛、红肿，严重者可出现神经中毒的表现。
水母及其毒素水母虽然外表美丽、温顺，其实十分凶猛。
海洋生物毒素
资料来源： LUO S，AKONDI K B，ZHANGSUN D，Atypicalα-conotoxin LtIA from Conus litteratus targets a novel microsite of the alpha3beta2 nicotinic receptor[J]．J Biol Chem，2010，285
二、化学性质与毒理
雪卡毒素是一种脂溶性高醚类物质，毒性非常强，比 河豚毒素强100倍，无色无味，脂溶性，不溶于水， 耐热，不易被胃酸破坏，主要存在于珊瑚鱼的内脏、 肌肉中。
无论在数量上还是在毒性上，雪卡毒素是已知的对哺 乳动物毒性最强的毒素之一。
雪卡毒素中毒最显著的特征是“干冰的感觉” 和热感颠倒，即当触摸热的东西会感觉冷， 把手放入水中会有触电或摸干冰的感觉。雪 卡毒素中毒有临界值，毒素进入血液后，需 要很长时间才能将毒素排出，患者日后若再 次接触到雪卡毒素，就算吃下很少的份量， 超过临界值时也会产生中毒症状。
TTX对神经细胞的钠通道有着高度的阻滞作用， 可数[J]．阻据中来断国源神海：洋经[3药]冲.林物动秋，金2的0，0传5罗，导素2兰4，，因长此孙东能亭产等生．ω明－显芋的螺毒局素部的麻研究醉进展
2、聚醚类毒素
结构特点：
具有很高的杂原子对碳原子的比例；结构特殊、新颖， 相对分子质量大；活性强、剧毒；广谱药效、作用机制独特， 多数对神经系统或心血管系统具有高特异性作用等。
1. 多肽类毒素
定义：海洋多肽类毒素是海洋生物毒素中毒性最强的 毒素，它特异地作用于离子通道或分子受体的亚型， 从而具有特定的生理活性，包括河鲀毒素和芋螺毒素。
海洋生物毒素PPT课件
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西加毒素
化学分子结构:
12
数据来源：Murata M，et al．Structures of ciguatoxin and its congener．J Am
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四、应用价值
➢生物医学研究试剂：钠通道探针
TTX因其高选择性和高亲合性地阻断神经兴奋膜 上Na+通道而成为鉴定、分离和研究Na+通道的重要 工具药。
➢止痛药，且无成瘾性。
疗麻风患者的神经痛，是一种较强的镇痛剂，作 用较缓且持久，曾代替吗啡、杜冷丁等治疗神经痛。
➢降压药。 ➢抗心律失常药。 ➢麻醉药。
症状：
刺毒鱼刺伤后，可使周 围组织发生严重的创伤反 应，如出血、神经与肌肉 损伤、局部感染等。刺毒 鱼毒素又可使伤员出现神 经系统、心血管系统和呼 吸系统功能障碍。
救治：
局部捆扎、清创排毒、 止痛、抗毒及防止继发感 染。可在伤口上端扎止血 带，防止毒液扩散，并用 拔火罐法吸出创口内毒液。 有毒鱼的毒棘锯齿刺伤可 引起严重裂伤和软组织创 伤，应立即用冷盐水或无 菌生理盐水冲洗创面，对 刺入创面小而内部损伤大 或污染的创口应予以扩创 28 或吸收冲洗。同时仔细探 查创口内有无毒棘的皮鞘
另外刺尾鱼毒素也影响到许多与细胞内钙离
29
子浓度增加无直接相关的生理作用，显示刺
尾鱼毒素亦作用于其他部位。
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五、 细胞毒性检测技术
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资料来源:yangbing4329 .2014,6,ppt
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六、应用前景
第1篇 第5-6章 植物与海洋生物制药
③研究开发新的海洋保健药品，如天然β—胡萝 卜素系列保健药品，螺旋藻深加工系列保健药 品，新型可溶性钙保健药品等。
5)开发新的海洋医用生物材料
重点开发品种有以下几类： 甲壳质、甲壳胺及其衍生物系列医用产品：如创可
贴、手术缝合线等； 海洋生物多糖类产品：如药用微囊制剂辅料等； 医用酶产品：如超氧化物歧化酶(SOD)、海螺酶等； 医用生化试剂：如海葵毒素等； 临床诊断试剂：如藻胆蛋白荧光探针等。
⑵ 苯丙素类 如苯丙烯、苯丙酸、
香豆素等。
⑶ 醌类 如辅酶Q10、紫草素等。
⑷ 黄酮类 如黄酮醇、花色素、黄芩苷等。 ⑸ 鞣质 如奎宁酸、槲皮醇等。 ⑹ 萜类 青蒿素、齐墩果酸等。 ⑺ 甾体 乌沙苷元、毛地黄毒苷元等。 ⑻ 生物碱 咖啡因、喜树碱等。
药用植物天然化合物
⒉ 植物蛋白质、多肽、酶类生理 活性物质的种类和作用
现已用于临床治疗的主要植物糖类药物
⒋ 植物脂类药物
醌类、黄酮类、萜类、甾类、苯丙素、鞣质 等均属于植物脂类药物。
⑴脂肪和脂肪酸类： 亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸等不饱和 脂肪酸。
⑵磷脂类：大豆磷脂 ⑶固醇类：β-谷固醇、豆固醇等
植物来源药物制备实例
1．茶叶超氧化物歧化酶(SOD)的制备
植物SOD的研究近年来引起了科学家们的特别 重视，一是因为它具有清除体内过量的超氧自 由基(02-﹒)的功能，对于预防衰老、血管硬 化等有显著效果；二是植物SOD稳定性较动 物好。主要用于保健品、美容品等。
酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸等， 它们含有不同量的（C ＝C）双键，具 有抗氧化，防止血管硬化的功能。在肌 体内也用于合成其他生物活性物质，如 前列腺素E1、E2等的原料。
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化学系统分类法
分为：主要集中海洋生物碱、聚醚、多肽
海洋生物碱（氨基酸衍生物、氮杂环生物碱、胍 胺类生物碱、萜类、甾类） 聚醚类毒素----虾夷扇贝毒素、短裸甲藻毒素 多肽类毒素----芋螺、海葵、海胆 萜类毒素-----海藻、珊瑚 大环内酯毒素----海绵、海兔 皂甙类毒素----海参、海星
海洋生物毒素分类
来源：化学防御物质； 捕食海洋生物有毒物质，并累积； 生物的次生代谢产物 分类： 生物系统分类法 化学系统分类法 毒理作用分类法 毒性灾害分类法
生物系统分类法
分为：
藻类毒素 海绵毒素 贝类与螺类毒素 鱼类毒素 海蛇毒素
问题：
有毒海洋生物不是毒素的原始生物种 一种毒素可以广泛的存在多种生物中 某些毒素的生物来源难以确定
毒性灾害分类法
赤潮、西加中毒、麻痹性贝类中毒是世界三大 海洋生物公害问题 我国：赤潮、河豚中毒、水母伤害是常发性的 海洋生物伤害 分为： 赤潮毒素 麻痹性贝类毒素 腹泻性贝类毒素 食入性鱼类毒素 刺咬性海洋生物毒素
毒理作用分类法
分类依据：作用性质、作用机理、作用靶位 作用神经系统的毒素----河豚毒素、石房蛤毒 素 作用心脏系统----岩沙海葵毒素 溶血毒素----海葵、海蛇毒素 细胞毒素 问题： 许多毒素的作用机理、作用靶位不清楚 一些毒素作用于多个靶位
海洋生物毒素的研究方法
提取技术
组织及细胞的破碎----机械法、化学处理、物理处理、 酶解法 浸提----煎煮法、浸渍法、渗滤法、水蒸气蒸馏法 超临界流体萃取技术 微波辅助萃取技术
分离纯化
溶剂萃取分离 重结晶法 沉淀法 膜分离技术 色谱分离技术
结构鉴定
海洋生物毒素与新作用靶位的研究 肽类海洋生物毒素的研究 基因工程海洋药物 海洋中药的研究开发
河豚毒素
我国是最早研究河豚毒素的国家 20世纪50年代分离得到河豚毒素，1972年确定河豚 结构（降解法），分子式C11H17N3O3 来源：海洋细菌，人工养殖的河豚鱼没有毒 活性：神经毒素，具有抗癌作用、局部麻醉作用； 也是研究钠离子通道的重要工具
海洋生物毒素
有毒海洋生物 海洋生物毒素分类 海洋生物毒素的特性 海洋生物毒素与海洋药物的研究 河豚毒素 毒素起源 毒素研究技术
有毒海洋生物
有毒海洋生物占10%左右，集中底栖和浮游生物 有毒藻类----甲藻门（2%） 有毒无脊椎生物 多孔动物（海绵）----来自共生的微生物 腔肠动物-----水母、海葵、珊瑚等 软体动物-----腹足类、瓣鳃类（来自藻类）、头足类 棘皮动物-----海胆、海参、海星 有毒鱼类和爬行生物 毒素鱼类-----河豚、西加毒素（外源性）组胺毒有毒海蛇
海洋生物毒素特性
研究前景看好 化学结构的多样性 生物活性的多样性 高生物活性—刺尾鱼毒素、岩沙海葵毒素 的半致死浓度分别为0.05和0.15ug/Kg 特殊的作用机理
海洋生物毒素与生命科学、海洋药 物研究的关系
是生命科学的重要研究工具 推动化学与生物学的学科发展 促进化学生态学的发展 海洋生物毒素与创新药物的开发