GLP-受体激动剂-百泌达文稿演示
百泌达
百泌达（英文名：Exenatide Injection），通用名为艾塞那肽注射液，主要成分是艾塞那肽，为无色透明液体，主要适用于服用二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类、二甲双胍和磺脲类联用、二甲双胍和噻唑烷二酮类联用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者的辅助治疗，以改善血糖控制。
概述百泌达作为第一个也是唯一被中国食品药品监督管理局(SFDA)批准上市的GLP-1受体激动剂，具有人体GLP-1的相似的作用机理和益处。
它的独特优势在临床和实际使用中已经被证明，其中包括:改善ß细胞的功能长期有效控制血糖，疗效卓越葡萄糖依赖性的调控血糖，低血糖风险低可降低体重固定剂量，使用简单。
百泌达不要与注射胰岛素相混淆。
百泌达专门针对的是那些通过口服降糖药已经无法维持良好的血糖控制水平又尚未开始使用注射胰岛素的糖尿病病人。
百泌达需要1天两次皮下注射，分别在早餐和晚餐前1小时内注射。
它的使用方法很简单，通过一个简便易用的笔型装置就可以注射。
但是它的剂量与胰岛素不同，每一次给药剂量都是固定的，不需要根据血糖水平而随时作调整。
【药品名称】通用名：艾塞那肽注射液商品名：百泌达英文名：Exenatide Injection汉语拼音：AiSaiNaTaiZhuSheYe【主要成分】艾塞那肽【性状】本品为无色透明液体。
【适应症】适用于服用二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类、二甲双胍和磺脲类联用、二甲双胍和噻唑烷二酮类联用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者的辅助治疗以改善血糖控制。
【用法用量】本品仅用于皮下注射。
应在大腿、腹部或上臂皮下注射给药。
本品推荐起始剂量为5μg，每日两次，于早餐和晚餐（或每日2次正餐前，大约间隔6h或更长时间）前60分钟内给药。
餐后不可给药。
治疗1个月后，可根据临床反应将剂量增加至10μg。
本品与二甲双胍或噻唑烷二酮类联用时，如果联用后不会因低血糖而需调整二甲双胍或噻唑烷二酮类的剂量，则可继续沿用原二甲双胍或噻唑烷二酮类的剂量。
GLP受体激动剂与DPP抑制剂幻灯(共38张PPT)
*最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 † 糖尿病学会临床实践指南. UKPDS, n=1704
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43
利拉鲁肽药代动力学特点
• 类似于天然GLP-1的代谢方式，代谢过程缓慢
• DPP-4切断自N端的Ala8－Glu9间位点 • 中性肽链内切酶（NEP）将利拉鲁肽降解为数个小片段代谢产物
• 体内代谢完全
• 仅6％和5％的代谢产物经尿液和粪便排出 • 泌尿系或胃肠道内未见完整的利拉鲁肽
Malm-Erjefalt M. Drug metabolism and disposition ; 38(1944-53).
药理浓度的GLP-1可更好的恢复降糖作用
•由于2型糖尿病患者GLP-1分泌量减少，需要体外补充药理浓度的GLP-1
胰岛素 (pmol/L) 胰岛素 (pmol/L)
6000 5000 4000 3000
生理水平 GLP-11 (15 mM 高糖钳夹)
GLP-1 输注时间
(0.5 pmol/kg/min)
Liraglutide monotherapy vs. SU LEAD-3
Liraglutide + met vs.
SU + met
LEAD-2
Liraglutide + SU vs. TZD + SU LEAD-1
增加第三种口服药 或开始胰岛素
增加第二种口服药
Liraglutide + met + TZD
礼来百泌达经验分享
患者
女 60 汉 160 75kg 29 3 9.9 8.91
18.33
基线数据
心血管风险 因子
甘油三脂 (mmol/L) 总胆固醇 (mmol/L) HDL-C (mmol/L) LDL-C (mmol/L) 收缩压 (mmHg) 舒张压 (mmHg)
基线
(Mean ±SEM)
2.41 4.48 1.17 3.13 125 80
治疗经过
之前使用甘精胰岛素20个单位、 拜糖平50mg Tid、格华止0.5g Tid、
百泌达 5μg Bid H 1月后改为 10μg Bid H 单用
格华止间断使用
治疗效果
患者
体重 (kg)
91.9
A1C (%)
6.5
体脂含量
52.2
FPG (mmol/L)
9.0
2-HR PPG (mmol/L) 13.0
恶心 嗳气 疲乏 呕吐 全身疼痛 便秘
前4周发生，一过性，轻度
轻度 轻度 -----------------
艾塞那肽个案讨论（二）
患者基线特征
性别 年龄 (岁) 民族 身高 (cm) 体重 (kg) BMI 糖尿病病程 (年) A1C (%) FPG (mmol/L) 2-HR PPG (mmol/L)
艾塞那肽用于治疗2型糖尿病的疗效 与安全性初期探讨
兰州大学第二医院内分泌科 任建功
艾塞那肽个案讨论（一）
患者基线特征
性别 年龄 (岁) 民族 身高 (cm) 体重 (kg) BMI 糖尿病病程 (年) A1C (%) FPG (mmol/L) 2-HR PPG (mmol/L)
患者
男 52 汉 180 95 29 10 7.8 8.18 18.30
百泌达：GLP-1受体激动剂,多重机制多重获益
GLP-1叐体激动剂，多重机制多重获益
百泌达®：直击餐后，持续减重
• GLP-1叐体激动剂，纠正2型糖尿病肠促胰素缺陷
• 百泌达：持久降糖，直击餐后，持续减重
• 百泌达：额外获益
肠促胰素对餐后血糖具有重要癿调节作用
200
静脉血浆葡萄糖 (mg/dL) 2.0
*
口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖
*
*
C肽 (nmol/L)
1.5
1.0 0.5
*
*
肠促胰素效应
*
100
*
0
01 02
60 120 时间 (min)
180
0.0
01 02
60 120 时间 (min)
180
Mean ± SE; N=6; *p.05; 01-02=glucose infusion time.
Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.
AMIGO研究 (合幵):开放延伸试验
• 开放治疗，丌设对照组 • 延伸试验癿患者来源亍安慰剂对照试验 • 用二甲双胍和磺脲类丌能很好控制血糖癿2型糖尿病患者
安慰剂对照临床试验
开放延伸试验 5 μg Exenatide BID
安慰剂导入期
5 μg 艾塞那肽 BID
5 μg 艾塞那肽 BID
10 μg 艾塞那 肽 BID
♦10 μg 艾塞那肽 BID
安慰剂 BID
4
-4
0
30 34 治疗 (周)
156
Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.
GLP-1的临床应用医学PPT课件
胰高糖素分泌
降低
降低
胃排空速率
延缓
无影响
血压
降低
降低
心率
无影响或轻度增加（0-2bpm）
中度增加（2-5bpm）
体重减轻
1-5Kg
2-5Kg
恶心
20%-50% 缓慢减弱（数周到数月）
20-40% 快速减弱 （4-8周）
*
GLP-1
艾塞那肽
(7-37) 酰胺
1986至1987年， Drucker和Orskov等发现。
*
胰高糖素原
肠高糖素
GLP-1(37个AA)
GLP-2(35个AA)
胰高糖素（29个AA)
肠道L细胞内酶解
GLP-1(37个AA)
恢复和维持小肠 粘膜上皮细胞的 完整性
水解为生物活性的 GLP-1(7-37)，酰胺化为 具有活性的 GLP-1(7-36)酰胺
维格列汀（vildagliptin）
佳维乐
2012年中国上市
诺华
利格列汀（linagliptin）
欧唐宁
2013年中国上市
勃林格殷格翰
阿格列汀（alogliptin)
尼欣那
2013年12月中国上市
日本武田/赛诺菲
*
四、临床应用
(一)GLP-1受体激动剂 GLP-1受体激动剂不但具有显著的降糖效果，还同时兼有低血糖发生率低的优点。另外具有降低体重、收缩压，改善血脂紊乱的作用。
√
不推荐
不推荐
维格列汀（vildagliptin）
佳维乐
不推荐转氨酶>正常上限3倍
利格列汀（linagliptin）
欧唐宁
√
√
√
GLP-1受体激动剂临床应用要点
GLP-I受体激动剂临床应用要点胰高血糖素样肽I(GLP-1)受体激动剂(GLP-IRA)不仅可以降低血糖，同时兼具减轻体质量、降低血压、改善血脂谱等作用。
我国已批准9种GLPTRA 类药物用于临床治疗2型糖尿病(T2DM),均基于激活体内GLP-I受体而发挥降糖作用。
由于药物自身结构和天然GLPT氨基酸同源性的差异,导致不同药物间药动学参数和临床疗效等差异较大Q1、GLPTRA分类(1)根据分子结构特点：①基于人GLPT结构的GLPTRA有利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、贝那鲁肽，其氨基酸序列与人GLPT的同源性290%；②基于激动肽4结构的GLP-IRA有艾塞那肽、艾塞那肽微球(周制剂)、利司那肽、聚乙二醇洛塞那肽，其氨基酸序列与人GLP-I的同源性约为50%o(2)根据药代动力学特点：GLP-IRA可分为短效、长效及超长效制剂。
①短效制剂有贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽，一般需要每天皮下注射1〜3次；②长效制剂包括利拉鲁肽、德谷胰岛素利拉鲁肽，需要每天皮下注射1次；③超长效制剂包括度拉糖肽、司美格鲁肽、艾塞那肽微球(周制剂)、聚乙二醇洛塞那肽，一般需要每周皮下注射1次。
2、GLP-IRA作用机制GLP-IRA与GLP-I受体结合可产生多种效果：①刺激胰岛素分泌——当血糖升高时，GLPTRA可以增加胰岛B细胞内环磷酸腺甘(cAMP)的数量，进而促进胰岛素的释放。
②抑制胰高血糖素的分泌——可能与胰岛A细胞有关。
③减缓肠道的蠕动一一GLPTRA可抑制胃排空，延长排空速度和减缓肠道的蠕动，进而影响血糖水平，且在影响食欲的同时，有减轻体质量的作用。
3、GLPTRA用法用量贝那鲁肽注射液：起始O.Img,2周后增至0.2mg;每日3次，餐前5min皮下注射艾塞那肽注射液：起始5ug,1个月后可增至IOUg；每日2次，早餐和晚餐前60min皮下注射；2次间隔6h利司那肽注射液：起始IOUg,第15天开始20μg;每日1次，任意一餐前Ih内皮下注射利拉鲁肽注射液：起始0.6mg,至少1周后增加至1.2mg或L8mg(建议单日不超过1.8mg);每日1次，任意时间皮下注射德谷胰岛素利拉鲁肽注射液：剂量应按患者个体需求制定；若按剂量单位进行给药，一次1〜50剂量单位；每日1次，任意时间皮下注射注射用艾塞那肽微球：常规2mg,每周1次，任意时间皮下注射度拉糖肽注射液：起始0.75mg,最大推荐剂量为L5mg；每周1次，任意时间皮下注射聚乙二醇洛塞那肽注射：起始Slmg,控制不佳增至0.2πιg;每周1次，任意时间腹部皮下注射司美格鲁肽注射液：起始0.25mg,4周后增至0.5mg,至少4周后可增至Img(建议单周不超过InIg)；每周1次，任意时间皮下注射4、GLPTRA不良反应(1)胃肠道反应：常见恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不反应，但可随时间逐渐缓解,用药初期胃肠道不良反应症状明显,建议初始小剂量,根据耐受情况逐渐加至正常剂量。
重组长效GLP 1受体激动剂E4 Fc融合蛋白项目建议书解析
重组长效GLP-1受体激动剂E4-Fc融合蛋白(rE4-Fc项目建议书Tel：152********2014年6月目录概要一项目介绍（一）适应症（二）、作用机理（三）、国内外进展（四）、项目技术创新（五）、市场需求（六）、工艺情况8（七）、知识产权情况二、项目风险分析三、市场分析四、投资及财务分析五、合作方式概要项目概述胰高血糖素样肽-1受体激动剂Exendin-4（简称E4）分离自希拉毒蜥唾液,是由39个氨基酸残基组成的生物活性多肽，结构上有53%氨基酸序列与哺乳动物胰高血糖素样肽-1受体（glucagon-like-peptide GLP-1）氨基酸序列相同，但不是GLP-1的类似物，其对人体胰岛细胞胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体具有极高的亲和力，通过与该受体的特异性结合，产生受体激动作用，在动物和人体内产生与GLP-1相似的生物学活性。
主要用于改善Ⅱ型糖尿病患者血糖的控制，特别针对使用二甲双胍、磺脲类药物等合用口服降糖药物仍然不能有效控制血糖的Ⅱ型糖尿病患者，克服了现有糖尿病治疗药物的缺点。
国内外进展目前，已经上市的该类产品为美国Eli Lilly公司和Amylin制药公司合作开发化学合成的exenatide，FDA于2005年批准其上市，2009年进入中国市场。
AstraZeneca研制开发的长效制剂Bydureon于2012年获FDA批准。
2014年AstraZeneca改进了给药方式的Bydureon Pen也获得FDA的批准，但还没有进入中国市场。
目前，国内没有国产的长效艾塞那肽相关制剂上市。
2009年，丹麦诺和诺德生产的GPL-1类似物利拉鲁肽被批准在欧洲上市，次年在美国上市，2011年正式进入中国市场，利拉鲁肽是在GLP-1上连接了一个脂肪酸侧链，增加了半衰期。
Lilly公司正在开发长效的GLP-1-Fc（Dulaglutide）已完成Ⅲ期临床试验，正在申请FDA的批准。
沈屹幻灯
艾塞那肽延缓胃排空，西格列汀无此作用
20.0 Baseline Exenatide Sitagliptin
血浆对乙酰氨基酚 (ug/ml)
17.5 15.0 12.5 10.0 7.5 5.0 2.5 0.0 -30
0
30
60
90
120
150
180
210
240
标准餐
时间 (分)
Patients with T2D; Evaluable population, n = 61 for all treatment groups; Mean ± SD; Acetaminophen was administered immediately before the standard meal Adapted from DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(10)2943-2952.
百泌达使用经验分享
浙江省台州医院路桥院区 沈屹
1
内容提要
• GLP-1 和百泌达 ® 作用机理的回顾 • 百泌达®和DPP-4作用的比较 • 百泌达®使用实例体会
GLP-1 = glucagon-like peptide-1 See accompanying Prescribing Information and safety information included in this presentation
6
内容提要
• GLP-1 和百泌达
®
作用机理的回顾
• 百泌达®和DPP-4作用的比较 • 百泌达®使用实例体会
GLP-1 = glucagon-like peptide-1 See accompanying Prescribing Information and safety information included in this presentation
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8
HbA1c (中位数 %)
7
6
6.2% HbA1c 正常上限
0
0
1
2
3
4
5
6
随机化以后的时间 (年)
UKPDS. Lancet. 1998;352:854-865. Reprinted from Lancet, 352, UKPDS, Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34), 854-865. Copyright 1998, with permission from Elsevier.
200
2.0
*
1.5
**
*
肠促胰素效应
*
100
1.0
*
*
0.5
静脉血浆葡萄糖 (mg/dL) C肽 (nmol/L)
0
01 02
60
120
180
时间 (min)
Mean ± SE; N=6; *p.05; 01-02=glucose infusion time. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.
GLP-受体激动剂-百泌达文稿演示
内容提要
♦ 糖尿病治疗中的困境 ♦ 肠促胰素效应、肠促胰素及以GLP-1为基础的治疗 ♦ 艾塞那肽临床注册试验及与胰岛素比较试验 ♦ ADA/EASD 治疗方案与艾塞那肽
2型糖尿病是一种进行性的疾病: UKPDS 6年的数据
长期保持HbA1c良好控制非常困难
9
常规治疗 氯磺丙脲 优降糖 胰岛素 二甲双胍
GLP-1
L 细胞 (回肠和结肠)
是 是 是 是 是 是
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
GIP
K 细胞 (十二指肠和空肠)
否 否 否 否 是 是
2型糖尿病中GLP-1较GIP 具有更强的促进胰岛素分泌的作用
胰岛素 (pmol/L)
正常人
2000 1750 1500 1250 1000
0.0
01 02
60
120
180
时间 (min)
2型糖尿病中肠促胰素作用减弱
正常人
80
80
静脉注射葡萄糖 口服葡萄糖
2型糖尿病患者
胰岛素 (mU/L)
60
60
40
20 * * * * * * *
0 0 30 60 90 120 150 180 时间 (min)
*与口服后的相应值相比p≤.05 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
40 *
** 20
0 0 30 60 90 120 150 180 时间 (min)
肠促胰素的生理功能
♦ 肠促胰素:
• 是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应 • 进食后由小肠内分泌细胞分泌 • 帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应
♦ 肠促胰素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌 总量的60％左右
2型糖尿病的药物治疗
1. 影响胰岛素分泌的药物（作用于胰腺）
• 胰岛素促泌剂: 磺脲类及格列耐类
2. 胰岛素替代 (作用于肝脏、骨骼肌、脂肪)
• 胰岛素、预混胰岛素、胰岛素类似物
3. 影响胰岛素效应的药物
• 抑制肝糖输出 (作用于肝脏) 双胍类
• 降低胰岛素抵抗 (作用于肝脏、骨骼肌、脂肪) 噻唑烷二酮类和双胍类
Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
两种主要的肠促胰素的比较
主要合成部位
2型糖尿病患者中分泌 餐后胰高糖素 食物摄入 延缓胃排空 促进 β 细胞增殖 促进胰岛素生物合成
4. 延缓碳水化合物的吸收 (作用于肠道)
• -糖苷酶抑制剂
Moller DE. Nature. 2001;414:821-827.; Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes 2. Malden, MA: Blackwell;2003:45.5.
现今糖尿病治疗存在的问题及今后的发展趋势
• 餐后血糖控制不理想 • 体重增加 • 低血糖风险增加 • 各种药物各自的局限性 • β 细胞功能的进行性丧失
目前的问题
今后的方向
• 减少
– 大血管/心血管疾病 – 微血管并发症
• 改善
– 胰岛素分泌 & 胰岛素抵抗 – 安全性
– 较低的低血糖风险 – 不增加体重 – 无其它不良反应
750 500 250
0 0 30 60 90 120 150 180 210 时间 (min)
Mean ±SE; N=18. Nauck MA, et al. J Clin Invest. 1993;91:301-307.
• 控制高血糖
– 空腹及餐后高血糖 – 持续改善血糖控制
内容提要
♦ 糖尿病治疗中的困境 ♦ 肠促胰素效应、肠促胰素及以GLP-1为基础的治疗 ♦ 艾塞那肽临床注册试验及与胰岛素比较试验 ♦ ADA/EASD 治疗方案与艾塞那肽
肠促胰素效应
－口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较
口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖
Hale Waihona Puke 2型糖尿病患者 细胞功能随时间而进行性减退
100
80
糖尿病诊断时 细胞
功能仅剩50%
60
细胞功能 (%)
40
细胞功能进行性减退
20
每年约下降 ４%
0 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6
诊断后时间 (年)
Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl 1):S21-S25.; UKPDS. Diabetes. 1995;44:1249-1258. Reprinted from Diabetes Research and Clinical Practice, 40, Holman RR, Analysis of the United Kingdom Prospective Diabetes Study, S21-S25, Copyright 1998, with permission from Elsevier.