抗癫痫药物的合理联合应用
合理应用小儿抗癫痫药物的若干问题
中华儿科杂志 ２０ 年 ７ ０２ 月第 加 卷第 ？ 塑 ｈ ｊ
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讲 座 ．
合 理 应 用，王 艺
合 理 使 用 抗 癫 痼 药 物 （ Ｅ ｓ是 癫 痼 药 物 治 疗 中 的关 键 Ａ Ｄ）
一
平 、 戊 酸 最 好 每 日 ３次 。 近 年 发 现 丙 戊 酸 有 延 迟 排 泄 作 丙 用 ， 可 每 日 ２次 ， 苯 巴 比 妥 的 半 衰 期 可 达 ９ ， 需 每 日 亦 而 ６ｈ 仅 １ 即 可 。维 持 稳 定 血 浓 度 ， 半 衰 期 并 不 是 固 定 不 变 ， 次 但 受 个 体 与 药 物 相 互 作 用 的 影 响 ， 巴 比妥 在 婴 儿 期 为 ４ 苯 ７ｈ左 右 ， 在 年 长 儿 则 为 （６±１ ） ， 苯 巴 比 妥 与 丙 戊 酸 合 用 而 ９ ２ｈ 当 时 ， 者 可 使 苯 巴 比妥 半 衰 期 延 长 至 １２ｈ 清 除 率 降 低 ， 后 ４ ， 使
联合应用 时应加 以注意 。
只 有 在 治 疗 过 程 中 保 持 稳 定 的有 效 血 浓 度 ， 能 有 效 地 才 保 证 癫 痼 不 再 发 作 。 为 了达 到此 目标 ， 必 按 照 半 衰 期 定 时 务 给 药 ， 到 不 漏 药 、 间 断 、 年 如 一 日。 这 在 治 疗 一 开 始 ， 做 不 常 就 必 须 与 家 属 、 者 交 待 清 楚 。 在 治 疗 过 程 中 须 监 测 Ａ Ｄ 患 Ｅｓ
环 。 当然 Ａ Ｄ 的 合 理 应 用 要 始 于 正 确 诊 断 ， 正 确 的 诊 Ｅｓ 而
断 又 基 于 详 尽 、 整 病 史 和 体 格 检 查 及 规 范 的脑 电 图 操 作 和 完 正确判 断 ， 因此 正 确 诊 断 是 合 理 治 疗 的根 本 保 证 ， 合 理 规 而 范地 应用 Ａ Ｄ ， Ｅ ｓ又是 治 疗 成 功 的 关 键 。 １ 根 据 不 同 的临 床 发 作 类 型选 用 合 适 的 Ａ Ｄ ： Ｅ ｓ ． Ｅ ｓＡ Ｄ 根 据 其 作 用 方 式 ， 分 为 抗 惊 厥 性 、 失 神 性 及 两 者 兼 有 的 可 抗 Ａ Ｄ 。抗 惊 厥 性 药 物 主 要 有 苯 巴 比 妥 、 妥 英 钠 、 马 西 Ｅｓ 苯 卡 平 、 卡 西 平 、 己烯 酸 、 尼 沙 胺 、 加 平 ； 失 神 作 用 的 药 奥 氨 唑 泰 抗 物 有 乙 琥 胺 ； 者 兼 有 的 药 物 包 括 丙 戊 酸 钠 、 硝 西 泮 、 莫 两 氯 拉 三嗪 、 吡 酯 等。 在新 的 Ａ Ｄ 托 Ｅ ｓ不 断 问 世 的 今 天 ， 统 的 传 Ａ Ｄ 如 丙 戊 酸 钠 、 马 西 平 、 巴 比妥 、 妥 英 钠 等 仍 不 愧 Ｅｓ 卡 苯 苯 为 疗 效 显 著 、 受 性 好 的 一 线 Ａ Ｄ 。 简 单 性 与 复 杂 性 部 分 耐 Ｅｓ 性发作 可选丙戊 酸钠 、 吡酯 、 马西平 、 巴比妥 、 痼 酮 、 托 卡 苯 扑 拉 莫 三 嗪 等 。对 部 分 性 发 作 或 由 部 分 性 继 发 的全 身 性 发 作 ， 可 选 托 吡 酯 、 马 西 平 、 戊 酸 钠 、 卡 西 平 、 己烯 酸 、 妥 卡 丙 奥 氨 苯 英 钠 、 巴 比 妥 、 痼 酮 、 莫 三 嗪 和 氯 硝 西 泮 ； 阵 挛 性 发 苯 扑 拉 肌 作选丙 戊酸钠 、 莫三 嗪 、 硝西泮 。 拉 氯 Ｗｅｔ 合 征 可 选 用 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 （ Ｃ Ｈ） 泼 尼 ｓ综 ＡＴ 或 松 、 戊 酸 钠 、 基 西 泮 （ 氯 硝 西 泮 ）丙 戊 酸 钠 ＋托 吡 酯 或 丙 硝 或 ， 托 吡 酯 单 独 使 用 。 Ｌｎｏ— ａｔ ｔ 合 征 （ Ｇ ） 好 联 合 应 ｅｎｘＧ ｓ ｕ 综 ａ ＬＳ最 用 ， 选 用 丙 戊 酸 钠 ＋氯 硝 西 泮 ， 戊 酸 钠 ＋托 吡 酯 治 疗 。 可 丙 目前 不 少 学 者 认 为 ， 论 是 部 分 性 发 作 还 是 全 身 性 发 作 ， 不 都 可 以选 抗 癫 痼 谱 广 、 效 显 著 、 良反 应 轻 微 的 Ａ Ｄ ， 丙 疗 不 Ｅ ｓ如 戊 酸 钠 、 吡 酯 和 拉 莫 三 嗪 。 根 据 发 作 类 型 选 用 作 用 机 理 不 托 同 药 物 ， 灶 性 发 作 可 选 用 卡 马 西 平 、 妥 英 钠 切 断 痼 性 放 局 苯 电 向周 围 扩 散 ， 原 发 性 全 身 发 作 可用 丙 戊 酸 钠 、 吡 酯 ， 而 托 由 部 分 性 引起 全 身 发 作 可 用 托 吡酯 ， 在应 用 卡 马西 平 基 础 上 或 添 加 丙 戊 酸 钠 治 疗 。 因 此 ， 传 统 Ａ Ｄ 要 有 全 面 的 了解 ， 对 Ｅｓ 合
抗癫痫药
苯妥英钠【药理作用与临床应用】
2.抗中枢疼痛综合征：如三叉神经痛、舌咽神经 痛，使疼痛减轻，发作次数减少。（这些疼痛 有与癫痫相类似发作机制，轻微刺激→强烈放
电→剧烈疼痛).
苯巴比妥
对小发作疗效差 起效快、疗效好、毒性低、价廉，为防治癫痫大发
作的首选药 中枢抑制作用明显，主要作为预防小儿高热惊厥复 发的首选药 控制癫痫持续状态，临床更倾向于用戊巴比妥钠静 脉注射 机制：既能抑制病灶异常放电，又能限制异常放电 的扩散。 不良反应：嗜睡、精神萎靡、肝药酶诱导剂
扑米酮
用于苯巴比妥和苯妥英钠不能控制的大 发作，也可作为精神运动性发作的辅助 药。 与苯妥英钠或卡马西平合用有协同作用 ，与苯巴比妥合用无意义。 不良反应：嗜睡、镇静
乙 琥 胺
是治疗癫痫小发作（失神性发作）的首选药物，
对其他类型癫痫无效。
不良反应：
胃肠道反应：常见，食欲不振、恶心呕吐
中枢神经系统：精神行为异常、焦虑、抑郁、
的精神症状有效，对小发作疗效差。
2. 对三叉神经痛和舌咽神经痛的疗效优于苯妥英钠。 3. 抗心律失常、抗利尿作用。
二、抗癫痫药物的合理应用
1、药物的选择
① ② ③
大发作：首选苯妥英钠，次选丙戊酸钠、卡马西平。 小发作：首选乙琥胺，次选丙戊酸钠或BZ类氯硝西泮。 局限性发作：首选卡马西平，次选苯妥英钠。
1、局限性发作 （1）单纯局限性发作（局限性发作）：面
部或一侧肢体或某肌群痉挛、抽搐，多无意识 障碍，是特定部位感觉异常及大脑皮层不同区 域异常放电所引起。
丙戊酸钠结合左乙拉西坦治疗小儿癫痫疗效探讨
丙戊酸钠结合左乙拉西坦治疗小儿癫痫疗效探讨
丙戊酸钠和左乙拉西坦是目前常用的抗癫痫药物，它们在治疗小儿癫痫中的疗效一直备受关注。
本文旨在探讨丙戊酸钠结合左乙拉西坦治疗小儿癫痫的疗效。
我们来了解一下丙戊酸钠和左乙拉西坦的特点与作用机制。
丙戊酸钠是一种广谱抗癫痫药物，可通过抑制谷氨酸的释放和NMDA受体的活化来发挥抗癫痫作用。
而左乙拉西坦是一种新型抗癫痫药物，通过增加γ-氨基丁酸（GABA）的释放来抑制神经元的兴奋性。
丙戊酸钠和左乙拉西坦联合应用可以互补彼此的作用，从而发挥更好的治疗效果。
相关研究表明，丙戊酸钠结合左乙拉西坦治疗小儿癫痫可以有效地控制癫痫发作，并降低患儿的发作频率和发作的严重程度。
一项对100名小儿癫痫患者进行的研究显示，丙戊酸钠结合左乙拉西坦治疗组的治愈率达到了86%，明显高于单独使用丙戊酸钠或左乙拉西坦的治愈率。
联合应用还可以减少药物的副作用，提高患儿的生活质量。
研究还发现，丙戊酸钠结合左乙拉西坦对不同类型的小儿癫痫都有一定的疗效。
对于小儿良性癫痫发作，联合应用可以有效地控制癫痫发作的次数和持续时间；对于小儿癫痫失神症和热性惊厥，则可以减少发作的频率。
丙戊酸钠结合左乙拉西坦在治疗小儿癫痫中显示出良好的疗效，并且副作用较少。
由于每个患儿的具体情况不同，治疗方案还需要根据患儿的症状和病情进行个体化的调整。
我们建议在应用这种联合治疗方案之前，医生应充分评估患儿的状况，并根据临床指南制定合理的治疗计划。
丙戊酸钠结合左乙拉西坦是一种有效的治疗小儿癫痫的方法，可以显著改善患儿的疾病状况并提高生活质量。
这一治疗方案仍需要更多的研究来进一步验证其安全性和长期疗效。
桂芍镇痫片联合卡马西平治疗癫痫的临床分析
桂芍镇痫片联合卡马西平治疗癫痫的临床分析摘要：目的：分析桂芍镇痫片联合卡马西平治疗癫痫的临床效果。
方法：选取68例2019.02-2020.12我院收治的癫痫患者，用数字奇偶法分为观察组（34例）和对照组（34例），两组均行卡马西平治疗，在此基础上观察组实施桂芍镇痫片联合卡马西平治疗，比较组间治疗效果、临床相关指标。
结果：观察组的治疗有效率（94.12%）相比对照组（76.47%）要高（P<0.05）。
观察组的癫痫发作次数（1.22±0.28）次·月-1、癫痫放电（5.95±2.55）180·s-1、导联数目（3.03±0.65）180·s-1均比对照组要少（P<0.05）。
结论：对癫痫患者实施卡马西平与桂芍镇痫片联合治疗有理想效果，对改善癫痫症状有积极作用，值得临床应用及推广。
关键词：卡马西平；癫痫；桂芍镇痫片在神经系统疾病中癫痫较为常见，该疾病具有突发性、反复发作、刻板性等特点，会对患者的自主神经功能造成损伤[1]。
目前，临床上以药物治疗为治疗癫痫的主要方法，常用药物包括卡马西平、苯巴比妥等，其中卡马西平是一种抗癫痫药物，能够有效控制患者疾病进程。
但是由于癫痫的病程较长，需要长期服用药物，患者在长期用药后容易产生耐药性，导致疗效下降，因此临床上在治疗癫痫时应注重选择安全性高的联合用药方案[2]。
本次研究观察并分析了对癫痫患者实施卡马西平与桂芍镇痫片联合治疗的临床效果，现报告如下：1资料与方法1.1一般资料选取68例2019.02-2020.12我院收治的癫痫患者，用数字奇偶法分为观察组（34例）和对照组（34例），观察组男女比例为18：16，年龄区间为22-73（平均45.78±4.48）岁。
对照组男女比例为19：15，年龄区间为23-74（平均46.15±4.33）岁。
组间一般资料对比，P>0.05，有可比性。
抗癫痫药物应用专家共识
坐堡挫丝叠盘查垫！！笙！旦筮坐鲞筮！翅￡堕！』盟！坠翌！：』塑！！盟垫！！：Ｙ丛丝：塑些！即首选药物。
（２）药物评价标准：一线药物：专家选为７～９分（非常情况下更合适和通常情况下合适）；－－线药物：专家选为４～６分；三线药物：专家选为ｌ一３分（通常不合适和非常不合适）。
结果一、基本信息共发出问卷５０份，回收４９份（９８％）。
４９名专家中，男性３８名（７７．６％），女性１１名（２２．４％）；年龄３５～８ｌ岁，平均（５３．９±１０．８）岁。
平均从事神经科专业时间为（２９．２±１０．５）年（１１—５１年）。
其中，癫痫专业医生４３名（８７．８％），平均从业时间（１７．９４－１０．２）年（３—４５年）。
曾经从事过其他医学专业有：内科学、老年痴呆专业、脑电图专业、基础医学与预防医学。
４６名（９３．８８％）所在单位系综合性医院神经内科，２名为癫痫专科医院医生，１名为神经科专科医院医生。
所有专家每月诊治癫痫患者２０—８００例（中位数１００例），其中４３例（８７．７６％）近５年参加或主持过癫痫的临床或基础研究。
完成本问卷所花费的时间为３５～２８８０ｍｉｎ（中位数１６５ｍｉｎ）。
二、总体治疗策略有关２种癫痫发作类氆的首选治疗，１００％的专家选择单药。
其他步骤治疗策略分别见图１、２（问卷设计中共有７个步骤，但仅少数专家完成丁最后２步，故此处仅归纳第１—５步的结果）。
三、初始用药１．新诊断特发性全面性癫痫：丙戊酸是３种发作类型（伞身强直一阵挛发作、失神发作和肌阵挛发作）的一线药物且是惟一的首选药物。
全身强直一阵挛发作的一线药物除丙戊酸外，还有托吡酯和拉莫三嗪。
当丙戊酸治疗失败后，用于全身强直阵挛发作的首选药物拉莫三嗪，一线药物有拉荧三嗪、托吡酯与左乙拉西坦。
失神发作的首选与一线药物均为拉莫三嗪。
肌阵挛发作无首选药物，一线用药足左乙拉西坦。
拉英三嗪或托吡酯治疗失败后的３种全面性发作的首选药物均为丙戊酸（表１）。
卡马西平
卡马西平血药浓度1、卡马西平有效的血药浓度(稳态谷浓度)范围是4～12μg／ml，但由于遗传、环境、生理、病理、联合用药等因素的存在，导致患者的稳态血药浓度可相差很大。
当血药浓度维持在4～12μg／ml时，血药浓度越高，疗效越好。
然而卡马西平超出治疗窗，患者的不良反应明显增加。
2、药物相互作用卡马西平为肝药酶诱导剂，能诱导肝脏内的CYP3A4酶，使其它药物代谢增加。
当卡马西平与苯妥英钠、丙戊酸钠、苯巴比妥钠合用时，均可引起血药浓度下降。
甲氰眯胍、红霉素等肝药酶抑制剂与卡马西平合用则可使后者血药浓度升高，易引起不良反应。
联合用药时药物的相互作用和疗效的个体差异，与单一用药相比更难掌握。
所以抗癫痫药的应用原则应以单一用药为主，顽固性、难治性癫痫且单药不能控制病情的患者才考虑联合用药，但需进行血药浓度监测。
当病情治疗需要几种抗癫痫药物联合治疗时，应及时调整用药剂量或给药间隔，及时监测血药浓度及观察患者病情的变化，同时还应注意联合用药时可能导致中毒几率的增加。
3、卡马西平的给药原则由于卡马西平可诱导自身代谢增加，长期应用其半衰期可下降2～3倍。
一般服药2周达稳态，服用3～4周自身诱导会达最大程度，血药浓度可能会有所下降，此时需再监测血药浓度，重新确定给药剂量。
其次，还应注意给药间隔。
此时每日服药两次的患者血药浓度波动较大，癫痫经常在波动的谷值发作，可适当增加给药频率，有利于控制癫痫发作。
服用卡马西平时，应以小剂量开始，在监测血药浓度的情况下，逐步增加剂量至有效浓度，这样可避免因盲目加药导致药物过量而产生不良反应。
此外，随时了解患者服药情况，避免因患者自行减药或停药导致已得到控制的癫痫复发。
如果血药浓度已达到有效血药浓度的上限而癫痫发作未有明显控制，应更换另一种药或联合其他抗癫痫药。
4、年龄和性别对卡马西平血药浓度和清除率的影响卡马西平给药量和血药浓度随患者年龄的增加而增加，达到60岁后给药量减少。
而卡马西平清除率随患者年龄的增加而减小。
丙戊酸钠联合左乙拉西坦应用于癫痫的临床研究
丙戊酸钠联合左乙拉西坦应用于癫痫的临床研究1. 引言1.1 研究背景癫痫是一种常见的神经系统疾病，患病率较高，给患者的生活造成了很大的困扰。
目前临床上常用的抗癫痫药物主要包括丙戊酸钠和左乙拉西坦等，但是单一药物治疗癫痫的效果有限，且易产生耐受性和不良反应。
寻找一种更有效和安全的治疗方法显得尤为迫切。
丙戊酸钠是一种抗癫痫药物，主要通过增强GABA受体传导作用来发挥抗癫痫作用。
左乙拉西坦是一种新型抗癫痫药物，其作用机制主要是通过增强GABA受体的抑制作用。
丙戊酸钠和左乙拉西坦在给药方式、给药效果等方面存在一定的差异，因此联合应用可能有望提高药效，减少不良反应。
丙戊酸钠联合左乙拉西坦在癫痫治疗中的具体作用机制和临床疗效尚不清楚。
本研究旨在探讨丙戊酸钠联合左乙拉西坦在癫痫治疗中的作用机制、临床疗效以及安全性，为临床治疗提供更多的参考依据。
1.2 研究目的本研究的目的旨在探讨丙戊酸钠联合左乙拉西坦应用于癫痫的临床研究，通过对这两种药物的作用机制及其联合应用的理论基础进行分析和探讨，进一步了解其对于癫痫患者的疗效及安全性。
通过研究方法的设计和数据的分析，希望能够为丙戊酸钠联合左乙拉西坦在癫痫治疗中的临床应用提供科学的依据和指导，为临床实践提供新的思路和方法。
本研究的目的也在于为今后进一步深入探讨丙戊酸钠联合左乙拉西坦在癫痫治疗中的应用前景以及寻找更好的疗效和安全性提供基础和方向。
通过本研究，希望能够为癫痫患者提供更有效的治疗方案，提高他们的生活质量和健康状况。
1.3 研究意义癫痫是一种常见的神经系统疾病，患者常常由于突发性的癫痫发作给日常生活带来极大困扰。
目前，丙戊酸钠和左乙拉西坦作为常用的抗癫痫药物已经在临床上得到广泛应用。
单一药物治疗癫痫仍然存在一定的局限性，包括药物的耐受性和疗效的不足等问题。
探索新的治疗策略对于提高癫痫患者的生活质量具有重要意义。
2. 正文2.1 丙戊酸钠的作用机制丙戊酸钠是一种抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的再摄取的药物，通过增加GABA在突触间隙的浓度，从而增强GABA受体的激动性作用，使神经元在兴奋性神经传导路径中不易兴奋，从而抑制了癫痫发作。
奥卡西平联合左乙拉西坦治疗小儿癫痫的疗效及安全性
·293·在儿童患者中，癫痫十分常见，属于一种具有高发病率的神经系统慢性疾病，其疾病主要是患者的脑中神经元出现反复性过度放电，使其出现突发性和短暂性的脑功能失常症状。
一般情况下，针对原发性癫痫患者进行分析，比如失神癫痫和良性癫痫对患者的智力影响并不大，但是针对West综合症来说，此疾病属于一种十分严重的癫痫性脑病，患者患病后会导致其心理健康和认知能力受到严重影响[1]。
现阶段，针对此疾病进行治疗时，需让患者长时间服用抗癫痫药物，以对其临床症状进行控制，同时让脑电图显示无痫性放电。
所以，科学合理的选择药物，对患者认知保护以及病情控制十分重要[2]。
最近这些年，对患者治疗时。
左乙拉西坦得到了广泛应用，此药物可以通过对神经递质的释放进行调节，对癫痫的发作进行控制。
但为了更好的提高患者的治疗效果，还可以采用其他药物进行联合治疗，因此针对联合用药具有的临床效果进行分析，对患者疾病治疗具有重要意义。
1资料和方法1.1…一般资料此次研究目标为小儿癫痫患者，这些患者全部在我院接受治疗，患者的收治时间为2020年1月~12月，为研究结果显著，选择其中64例患者按照不同的治疗措施进行分组研究，两组中患者人数相同。
其中男性和女性患者人数分别为31例和33例。
其平均年龄为（6.3±2.2）岁。
其中部分患者为简单局限性发作，另外部分患者为复杂部分性和单纯部分性发作，所有患者全部无疾病治疗史，研究已将具有严重肾、肝、心等系统疾病患者排除，另外具有严重精神疾病的患者禁止参与研究[3]。
1.2…方法针对患者治疗时，所有患者全部应用奥卡西平治疗，此药物对患者应用时，主要通过口服的方式，每天让患者服用2次，初始的剂量为8~10mg/（kg·d），然后按照每个患者疾病的具体情况，每周都对药物的服用剂量进行增加，每次增加剂量不能超过5~10mg/（kg·d）。
口服奥卡西平片时，剂量不能超过48mg/（kg·d）。
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AEDs应用的总体策略㈡
• 如果发作不能达到完全控制，可以添加另一种药 物治疗 • 添加治疗后发作完全控制，没有明显的不良反应 ，可以联合治疗 • 两种AEDs单药治疗失败后，可以考虑联合用药， 因为第三种单药治疗的成功率很小
AEDs应用的总体策略㈢
• 在开始治疗前有频繁的发作，可能提示脑内存在 病理灶，如皮质发育不良或海马萎缩 • 在两种AEDs 单药治疗或单药治疗后联合用药发作 仍不能控制时，应及早考虑外科手术治疗，尤其 是有大脑结构异常的患者（如颞叶内侧硬化）手 术是有效的
剂量相关不良反应 与药物负荷相关
Derkers等人认为多药治疗的疗效和毒性总是与药 物的负荷更相关，而与药物的数目无关 药物负荷——处方用量和固定用量的比率 固定用量由WHO药物小组规定，指对成人适应症的 每天平均用量： CBZ---1000mg/d VPA---1500mg/d 某患者每日服用CBZ 600mg,其CBZ药物负荷为0.6
拉莫三嗪癫痫临床试验中儿童与成人皮疹发生率
(N=3378) (N=1081)
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不同抗癫痫药物的皮疹发生率（1/2）
基于3项临床研究的数 据分析，结果显示，拉莫 三嗪皮疹及因皮疹停药率 与苯妥英、卡马西平相似。 3项研究均无SJS/TEN 及因皮疹住院病例出现。
Safety review of adult clinical trial experience with lamotrigine. Drug Saf 1998;18:281-296
拉莫三嗪相关皮疹出现时间
风险率 Hazard Rate
皮疹 因皮疹停药
皮疹发生时间（天数）
基于拉莫三嗪IΒιβλιοθήκη 期与III期临床试验数据，拉莫三嗪相关皮疹及因皮疹停药的风险率。
Messenheimer J, et al. Drug Safety 1998;18(4):281-96
目录
• • • • 拉莫三嗪相关皮疹概述 皮疹的发生率 引发皮疹的危险因素 皮疹的处理
拉莫三嗪相关皮疹
皮疹是拉莫三嗪停药的最常见原因之一，也是最需要关注 的不良事件 拉莫三嗪引发的皮疹没有独特的形态，皮疹通常表现为斑 丘疹 皮疹通常在开始拉莫三嗪治疗8周内发生，停药后缓解。 大多数皮疹是轻微的和自限性的。但是，曾罕见严重的、 潜在威胁生命的皮疹，包括Stevens-Jonhson综合症（SJS） 和毒性上皮坏死溶解（TEN）的报道。尽管停药后大部分 病人可以恢复，但一些患者经历了不可逆性瘢痕 拉莫三嗪相关皮疹机制目前尚不明确 皮疹亦可是高敏综合征（HSS）的临床症状之一
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SJS与TEN
• Stevens Johnson综合征（SJS）
– 死亡率<5% – 皮损总面积占体表面积≤10% – 皮损较少融合性或脱离性
• 中毒性表皮坏死松解症（TEN）
– 死亡率估计为30% – 典型症状：总脱离率占体表面积≥30% – 大面积的坏死表皮
Roujeau JC, et al. New Engl J Med 1995;333:1600-1607
40%--60%新诊断患者第一种AEDs有效
13%的患者用第二种药物后不再发作 2%--3%的患者用第三种单药后不再发作
20%--40%的患者经三种单药治疗仍不能控制
联合治疗实践的可行性
A药治疗
新诊断患者 发作不能控制 B+A治疗 重新发作 减去A药 发作控制 不再发作（继续B药治疗） 不再发作（A+B治疗）
• 不良的药物相互作用 • 难以评估单药的药效
• 没有证据表明多药效果优于单药
单药治疗的优点
血药浓度监测的临床应用
大部分新诊断患者可通过单药完全控制发作
药物不良反应减少
没有药物间不良的相互作用
病人经济负担减轻
在血药浓度监测下部分慢性癫痫患者的多药 治疗转为单药后发作控制，智能改善
所有癫痫病人均单药治疗？
A+B药治疗
DPH与CBZ治疗新诊断伴或不伴继发性全身发作的部 分性癫痫的观察
DPH (100)
CBZ (100 )
第一年
↙
无发作46
↘
仍发作34
↙
↘
无发作47
仍发作33
第二年
↙ ↘
无发作15 仍发作18
33
↙ ↘ ↘
仍发作18
34
↙
无发作16
DPH+CBZ
36 仍发作28
第三年
↙
无发作8
↘
新型AEDs的优势
﹤50% 的英国癫痫专家在第二种单药治疗失败后
采用第三种单药治疗。
哪些药物联合更好?
• 目前可用于部分性发作的AEDs至少15种，理论上 有105个两种AEDs联合的可能性 • 目前已有大量的两种药物联合治疗的动物试验
• 病人身上的两种药物联合的对照试验资料缺乏
LTG与VPA联合是较好的选择
• 有随机的对照研究资料表明VPA与LTG在治疗部 分继发全面性发作方面有协同作用 • Brodie和Yuen观察345名服用单药（VPA DPH CBZ）治疗无效加服LTG的病人 • 尽管LTG的血药浓度相同，但原服用VPA组的病 人添加治疗的疗效明显高于DPH及CBZ组 • Pisani 等对20例先后添加VPA及LTG疗效不佳的 13人，给予VPA LTG联合治疗，尽管药物剂量和 血药浓度较单药治疗时低，但仍有4人发作减少 60%
避免药代动力学相互影响的药物联合
• PB+VPA
• CBZ+LTG • 避免作用机理相同的药物联合 CBZ/OXC +LTG 可增加中枢神经毒性，因同作用 于电压依赖性Na+通道
两种药物联合治疗无效时
• 可尝试添加小剂量具有不同药理作用的第三种药 或适量减少前两种AEDs的负荷再加第三种AEDs。 • 三线药物（硫加宾 氯巴占 乙酰唑胺）可试用
根据AEDs作用机理的联合
不同作用机制的互补—
作用于离子通道的药物+作用于神经递质的药物
LTG+VPA
DPH+PB
LEV与所有AEDs联合
对于一种以上发作类型时
• 选择广谱AEDs（VPA LTG LEV TPM）联合 较窄谱AEDs（OXC PGB等）合适 • 当已服用一种酶诱导作用的AEDs(CBZ DPH PB)时，添加受其影响小的药物（TPM LEV PGB等）
联合用药时的药物负荷
成人CBZ单药治疗（400mg/d）药物负荷=0.4
成人口服CBZ 200mg/d（药物负荷=0.2）+VPA 300mg/d(药物负荷=0.2) 药物总负荷=0.4 AEDs药物负荷相等时单药治疗与联合用药的毒性 作用无差异
联合用药时AEDs的特异质反应及长期不良反应
结果
疗效方面无明显差异 神经毒性、 神经心理评价 、全身毒性无差异 因不良反应退出者联合治疗组更少（14%VS22%） 该结果似乎提示以药物负荷为基础的联合治疗可 降低AEDs剂量相关的副作用
一种单药治疗失败后的联合治疗
约50%左右的新诊断癫痫患者单药治疗后发作 不能控制 单药治疗失败后23%--67%的医生转为多药治疗 在美国对43位癫痫专家的调查结果，在第一种 单药治疗失败后
AEDs应用的总体策略㈠
药物治疗的总体目标是既要控制发作，又没有不 能忍受的不良反应及长期用药的后遗症 理想的AEDs既要符合发作类型，又要符合癫痫综 合症以及患者的年龄、性别、体重、精神病史、 并存疾病、相伴的药物治疗和生活习惯 如果药物有很好的耐受性，为了完全控制发作， 可以增加到最大耐受剂量 如果发作不能控制，有效范围内最低剂量即产生 明显的副作用或发生特异质反应，可考虑换药
新型AEDs添加治疗使部分难治性癫痫发作控制
较传统AEDs不良反应少，耐受性更好 较少的药物相互作用 抗痫谱广 新的作用机制 为合理的联合应用提供了药理学基础和实践的可行性
联合治疗需要思考的问题
理想的结果——疗效>单药，毒性≤单药
协同作用的可能性：不同作用机制的联合作用 避免不良药代动力学相互作用 避免剂量相关的毒性反应 避免特异质反应及长期不良反应
• 吡拉西坦用于添加治疗难治性肌阵挛癫痫。
根据AEDs作用机理联合用药存在的问题
虽然目前的研究资料表明根据AEDs作用机理选择 两种AEDs的联合是有益的，且根据AEDs的作用机 制将AEDs分类也很容易，但仍有许多问题有待解 决。 目前对癫痫发生和传播的机制还有待进一步了解 AEDs在人体如何调整上述病理生理过程也不十分 清楚 某些AEDs还存在某些未被人们认识的作用机制
GSK严重皮疹的定义
GSK使用一个更宽广的定义来收集临床试验中发生的严重 皮疹
– 任何皮肤反应导致住院治疗和拉莫三嗪的停药 – 任何可疑Stevens Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解 症（TEN）病例
该定义有可能导致将临床上一些非严重皮疹归类为严重 皮疹
Messenheimer JA. Can J Neurol Sci. 1998;25(suppl 4):S14-S18.
一种药治疗失败后联合用药
• 在Glasgow数据库里有一种没有显著意义的趋势 ，即第一种AED治疗失败后，添加治疗比换用另 一种单药更好 无发作比率：添加26% 替换17% 严重不良反应：添加12% 替换26%
两种单药治疗失败后联合用药
两种单药治疗失败后采用第三种单药治疗成功率 在1%--3%
AEDs 的特异质反应及长期不良反应与药物负荷无关
LTG + VPA →皮疹发生率↑
VPA + LTG →胎儿畸形率＞单用LTG
AEDs之间不良相互作用
传统的AEDs之间以及与其它药物合用时通过肝脏P450酶发 生相互作用 PB PBM DPH CBZ 诱导P450加速药物的代谢 VPA肝酶抑制作用，减慢其它AEDs的清除（PB LTG） 新型AEDs很少影响肝酶活性 GBP PGB 在尿中原形排出，没有药物相互作用 LEV可被酶诱导药物轻度降低血浓度 OXC可降低LTG TPM LEV血浓度，提高DPH的血浓度 TPM轻度抑制DPH代谢，使DPH血浓度升高