第九章 靶向制剂
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靶向制剂课件
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二、磁性制剂的靶向性原理
1. 利用体外磁场效应引导药物进入靶组织定位。 2. 利用较大磁性微球（几十～几百μm）注入血液
中引起局部栓塞,药物在栓塞部位逐渐释放而获 得定位定向。 3. 磁性小微球（几十或几μm ），注入血管后被 RES系统吞噬清除，使其在治疗淋巴系统白血病 及前所述肝癌、肾癌等疾病的治疗有显著定向 性。
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新进展：Treleaven将单克隆抗体与磁性聚 苯乙烯微球结合，单克隆抗体特异性与癌 细胞结合而载入了磁性微球，使癌细胞也 具有了磁性，起到导向作用。还有以脂质 为骨架材料制备磁性脂质微球及以天然红 细胞作磁性载体材料等。目前磁性材料主 要用于抗癌药物载体。我国已列入科研计 划项目的有甲氨蝶啶、阿霉素、顺铂、 5—Fu等磁性微球、磁性毫微球等。
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二、作用机理
靶向给药乳剂的靶向性与乳滴大小、表 面电荷、处方组成及给药途径有关。
通常以水相为外相的乳剂可通过静脉、 皮下、肌肉、腹腔及口服给药；
以油相为外相的乳剂仅能从除静脉以外 的途径给药。
26
三、分类
O/W型乳剂 W/O型乳剂 复乳：在普通乳剂的外相又覆盖了一层
或多层膜，其乳滴直径通常在10μm以下 。
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三、磁性制剂的特点
1. 降低用药量，肿瘤患者优势 2.降低肝脾肾等系统损害，集中在肿瘤部位 3.提高疗效， 4.磁性物质可阻挡伦琴射线，可加载放射性
物质进行照射而用于局部造影， 5.阻塞肿瘤血管，使肿瘤坏死。
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四、磁性制剂的组成
1. 磁性微粒：磁流体：Fe3O4-载体，定期 排出，
2. 骨架材料：明胶、白蛋白、葡聚糖、 聚苯乙烯、硅酮、 聚丙烯酸
磷脂与胆固醇排列成
脂质体示意图
二、磁性制剂的靶向性原理
1. 利用体外磁场效应引导药物进入靶组织定位。 2. 利用较大磁性微球（几十～几百μm）注入血液
中引起局部栓塞,药物在栓塞部位逐渐释放而获 得定位定向。 3. 磁性小微球（几十或几μm ），注入血管后被 RES系统吞噬清除，使其在治疗淋巴系统白血病 及前所述肝癌、肾癌等疾病的治疗有显著定向 性。
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新进展：Treleaven将单克隆抗体与磁性聚 苯乙烯微球结合，单克隆抗体特异性与癌 细胞结合而载入了磁性微球，使癌细胞也 具有了磁性，起到导向作用。还有以脂质 为骨架材料制备磁性脂质微球及以天然红 细胞作磁性载体材料等。目前磁性材料主 要用于抗癌药物载体。我国已列入科研计 划项目的有甲氨蝶啶、阿霉素、顺铂、 5—Fu等磁性微球、磁性毫微球等。
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二、作用机理
靶向给药乳剂的靶向性与乳滴大小、表 面电荷、处方组成及给药途径有关。
通常以水相为外相的乳剂可通过静脉、 皮下、肌肉、腹腔及口服给药；
以油相为外相的乳剂仅能从除静脉以外 的途径给药。
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三、分类
O/W型乳剂 W/O型乳剂 复乳：在普通乳剂的外相又覆盖了一层
或多层膜，其乳滴直径通常在10μm以下 。
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三、磁性制剂的特点
1. 降低用药量，肿瘤患者优势 2.降低肝脾肾等系统损害，集中在肿瘤部位 3.提高疗效， 4.磁性物质可阻挡伦琴射线，可加载放射性
物质进行照射而用于局部造影， 5.阻塞肿瘤血管，使肿瘤坏死。
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四、磁性制剂的组成
1. 磁性微粒：磁流体：Fe3O4-载体，定期 排出，
2. 骨架材料：明胶、白蛋白、葡聚糖、 聚苯乙烯、硅酮、 聚丙烯酸
磷脂与胆固醇排列成
脂质体示意图
第九章靶向制剂
第九章 靶向制剂
第一节 概述
一、概念
靶向制剂： 又称靶向给药系统 (targeting drug system, TDS) ，是指载体将药物通过局部给药或 全身血药循环而选择性地 浓集定位于靶组织、靶 器官、靶细胞或细胞内结构 的给药系统。
基本原理：
利用人体生物学特性，如 pH梯度(口服制剂的结肠靶 向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶 降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境 (如： pH值) 和一些物理手段 (如磁场)，将药物传送到病 变器官、组织或细胞。
可治疗肿瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病 等单核-巨噬细胞疾病。同时可明显降低药物的毒 性。
? 脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能 显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体 在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、 内吞、融合等。
3．微球
缓释长效和靶向作用。靶向微球的材料多数是降解 材料，如蛋白类、糖类、合成聚酯类。
? 明胶微球除用于肝、肾肿瘤动脉柱塞外，还可 用于肺大咯血的止血，目前正研制带抗结核药 物的明胶微球。
三、热敏靶向制剂
热敏靶向制剂 ：指利用 外部热源对靶区进行加热 ，使靶 组织局部温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物 在靶区内释放的一类制剂。
制剂中药物的释放是受热控的，可以到根据肿瘤生长状 况，进行控制治疗。包括：
小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取
大于7~10 μm 的微球通常被肺的最小毛细血管床以 机械方式截留 ，被巨噬细胞 摄取进入肺 组织或肺 气泡。
4．纳米粒
静脉注射后， 一般被单核 -巨噬细胞系统摄取， 主要 分布于肝 (60%~90%) 、脾(2%~10%) 、肺 (3%~10%) ，少量进入 骨髓。
第一节 概述
一、概念
靶向制剂： 又称靶向给药系统 (targeting drug system, TDS) ，是指载体将药物通过局部给药或 全身血药循环而选择性地 浓集定位于靶组织、靶 器官、靶细胞或细胞内结构 的给药系统。
基本原理：
利用人体生物学特性，如 pH梯度(口服制剂的结肠靶 向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶 降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境 (如： pH值) 和一些物理手段 (如磁场)，将药物传送到病 变器官、组织或细胞。
可治疗肿瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病 等单核-巨噬细胞疾病。同时可明显降低药物的毒 性。
? 脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能 显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体 在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、 内吞、融合等。
3．微球
缓释长效和靶向作用。靶向微球的材料多数是降解 材料，如蛋白类、糖类、合成聚酯类。
? 明胶微球除用于肝、肾肿瘤动脉柱塞外，还可 用于肺大咯血的止血，目前正研制带抗结核药 物的明胶微球。
三、热敏靶向制剂
热敏靶向制剂 ：指利用 外部热源对靶区进行加热 ，使靶 组织局部温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物 在靶区内释放的一类制剂。
制剂中药物的释放是受热控的，可以到根据肿瘤生长状 况，进行控制治疗。包括：
小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取
大于7~10 μm 的微球通常被肺的最小毛细血管床以 机械方式截留 ，被巨噬细胞 摄取进入肺 组织或肺 气泡。
4．纳米粒
静脉注射后， 一般被单核 -巨噬细胞系统摄取， 主要 分布于肝 (60%~90%) 、脾(2%~10%) 、肺 (3%~10%) ，少量进入 骨髓。
较全版药学专业知识二考点精炼：靶向制剂重点总结
一、靶向制剂概述1.靶向制剂的分类靶向制剂又称靶向给药系统（TDDS），是指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。
这里注意靶向制剂和经皮给药制剂的英文缩写都是TDDS。
靶向制剂按照靶向原动力可以分为:（1）被动靶向制剂：脂质体、微乳、微囊、微球、纳米乳（2）主动靶向制剂：修饰的药物载体、前体药物（3）物理化学靶向制剂：磁性靶向制剂、热敏靶向制剂、pH敏感靶向制剂、栓塞靶向制剂2.特点（1）提高药物在作用部位的治疗浓度（2）使药物具有专一药理活性，增加药物对靶组织的指向性和滞留性（3）降低药物对正常细胞的毒性（4）提高药物制剂的生物利用度等靶向制剂应具备定位浓集、控制释药、无毒及生物可降解性等特点。
3.一般质量要求（1）药物不突释（2）载体应具有定位蓄积、控制释放和无毒可生物降解三项基本要求（3）粒度：被动靶向制剂经静脉注射后在体内的分布首先取决于粒径大小5～10μm：巨噬细胞（＜7μm肝、脾，＞7μm肺）200～400nm：集中于肝后迅速被肝清除＜10nm：骨髓负电荷：肝正电荷：肺4.靶向性评价药物制剂的靶向性可由相对摄取率re、靶向效率te、峰浓度比Ce等参数来衡量。
这些参数的数值大说明靶向性较好。
二、脂质体1.脂质体的组成、结构与膜材料（1）组成与结构类脂质膜主要成分是磷脂和胆固醇，二者都具有两亲性，具有亲水和疏水两种基团。
（2）膜材料磷脂：包括天然的卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂以及合成磷脂胆固醇：流动性缓冲剂2.分类新型脂质体包括：前体、长循环、免疫、热敏、pH敏感性脂质体3.理化性质（1）相变温度：脂质体的物理性质与介质温度有密切关系，当升高温度时脂质体双分子层中疏水链可从有序排列变为无序排列，从而引起一系列变化，如膜的厚度减小，流动性增加等。
转变时的温度称为相变温度，它取决于磷脂的种类。
（2）荷电性：酸性脂质如磷脂酸（PA）和磷脂酰丝氨酸（PS）等的脂质体荷负电；含碱基（氨基）脂质如十八胺等的脂质体荷正电；不含离子的脂质体显电中性。
靶向制剂概述课件
➢ 对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病 等的治疗具有重大价值。
➢ 研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒，保持其不被 核酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是21世纪初靶 向给药制剂研究领域的重要课题。
TODDS
目前：
➢ TDDS正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展； ➢ 由微粒给药制剂向靶向前体药物发展； ➢ 由TDDS的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程
二、TODDS的作用特点
为何靶向制剂 具有这些特点？
二、TODDS的作用特点
➢ 大多数药物以常规的剂型给药后，通常按照其药 物动力学性质分布于体内，而不是定向分布于其 药理学的受体。
➢ 这主要是由于体内对药物存在巨大屏障。
二、TODDS的作用特点
➢ 由于通过注射途径的非靶向药物可无特异性地分 布在全身循环中，在到达靶部位之前，要经过同 蛋白结合、排泄、代谢、分解等步骤。通常，只 有少量药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞。
本章要求
掌握靶向制剂的基本概念和设计基础
学习靶向制剂的分类
掌握脂质体的基本概念、原理与制备方法、质 量标准，了解脂质体制剂的发展方向。
掌握微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳 米囊及乳剂、微乳的基本概念、原理与制备方 法、质量标准，了解微粒给药系统的发展方向。
主动靶向和被动靶向的区别，各有何种靶向手 段患Fra bibliotek安全性
者
顺
有效性
从
性
可靠性
二、TODDS的作用特点
TODDS可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题：
➢ 药剂学方面的稳定性低或溶解度小； ➢ 生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性(酶、pH值等)； ➢ 药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性； ➢ 临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。
➢ 研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒，保持其不被 核酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是21世纪初靶 向给药制剂研究领域的重要课题。
TODDS
目前：
➢ TDDS正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展； ➢ 由微粒给药制剂向靶向前体药物发展； ➢ 由TDDS的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程
二、TODDS的作用特点
为何靶向制剂 具有这些特点？
二、TODDS的作用特点
➢ 大多数药物以常规的剂型给药后，通常按照其药 物动力学性质分布于体内，而不是定向分布于其 药理学的受体。
➢ 这主要是由于体内对药物存在巨大屏障。
二、TODDS的作用特点
➢ 由于通过注射途径的非靶向药物可无特异性地分 布在全身循环中，在到达靶部位之前，要经过同 蛋白结合、排泄、代谢、分解等步骤。通常，只 有少量药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞。
本章要求
掌握靶向制剂的基本概念和设计基础
学习靶向制剂的分类
掌握脂质体的基本概念、原理与制备方法、质 量标准，了解脂质体制剂的发展方向。
掌握微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳 米囊及乳剂、微乳的基本概念、原理与制备方 法、质量标准，了解微粒给药系统的发展方向。
主动靶向和被动靶向的区别，各有何种靶向手 段患Fra bibliotek安全性
者
顺
有效性
从
性
可靠性
二、TODDS的作用特点
TODDS可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题：
➢ 药剂学方面的稳定性低或溶解度小； ➢ 生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性(酶、pH值等)； ➢ 药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性； ➢ 临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。
靶向制剂
靶向制剂凡能将治疗药物专一性地导向所需发挥作用的部位（靶区），而对非靶组织没有或几乎没有相互作用的制剂统称为靶向制剂，亦称靶向给药系统（Targeting drug delivery system,TDDS），是通过载体使药物选择性的浓集于病变部位的给药系统。
病变部位常被形象的称为靶部位，它可以是靶组织、靶器官，也可以是靶细胞或细胞内的某靶点。
靶向制剂不仅要求药物到达病变部位，而且要求具有一定浓度的药物在这些靶部位滞留一定的时间，以便发挥药效，成功的靶向制剂应具备定位、浓集、控释及无毒可生物降解等四个要素。
靶向制剂可以提高药效、降低毒性，可以提高药品的安全性、有效性、可靠性和病人用药的顺应性。
一、靶向制剂分类（一）被动靶向制剂被动靶向制剂(passive targeting preparation)即自然靶向制剂。
载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的kupffer细胞)摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官，若要求达到其他的靶部位就有困难。
被动靶向的微粒经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。
通常粒径在2.5~10 μm 时，大部分积集于巨噬细胞。
小于7 μm 时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，200~400 nm 的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除，小于10 nm 的纳米粒则缓慢积集于骨髓。
大于7 μm 的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。
除粒径外，微粒表面性质对分布也起着重要作用。
单核-巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液中的调理素(opsonin，包括igg，补体c3b或纤维结合素fibronectin)和巨噬细胞上有关受体完成的：吸附调理素的微粒粘附在巨噬细胞表面，然后通过内在的生化作用(内吞、融合等)被巨噬细胞摄取。
微粒的粒径及其表面性质决定了吸附哪种调理素成分及其吸附的程度，也就决定了吞噬的途径和机制。
被动靶向制剂的载药微粒包括：①脂质体系指将药物包封于类脂质的双分子层内形成的微型泡囊，为类脂小球或液晶微囊。
《靶向制剂》课件
药代动力学参数的测定
通过药代动力学参数的测定，可以了解药物在体内的代谢和排泄速率，从而为药物的剂 量选择和给药方案制定提供依据。
靶向制剂的药效学研究
药效学研究的目的
药效学研究的主要目的是确定药物对靶点的 具体作用，以及这种作用如何转化为临床疗 效。
药效学研究的实验设计
药效学研究需要采用科学严谨的实验设计，通过对 照实验和随机分组等方法，确保实验结果的可靠性 和可重复性。
心血管靶向制剂
针对心血管疾病发病机制中的特定环节，如炎症、氧化应激等，将药物定向作用 于病变部位。
案例
心肌梗死靶向治疗：利用心肌梗死患者体内高表达的某些受体或抗原，如整合素 和血管内皮生长因子，开发相应的靶向药物，如替罗非班和贝伐珠单抗，有效改 善心肌缺血症状。
靶向制剂在神经系统疾病治疗中的应用
神经系统靶向制剂
04
靶向制剂的临床应用与案例分 析
靶向制剂在肿瘤治疗中的应用
肿瘤靶向制剂
利用肿瘤细胞表面的特异性受体或抗原，将药物定向传递至肿瘤组织，提高疗效并降低副作用。
案例
肺癌靶向治疗：针对肺癌细胞中的某些特定基因突变，如EGFR和ALK，开发相应的靶向药物，如吉非替尼和克唑 替尼，有效延长患者生存期。
靶向制剂在心血管疾病治疗中的应用
抗体偶联药物（ADC）制备技术
将药物与单克隆抗体结合，形成ADC，利用抗体的特异性识别和结合能力，将药物定向传 递至靶细胞或组织。
基因治疗载体构建技术
利用基因工程技术，将治疗基因转入靶细胞或组织，以达到治疗目的。常见的基因治疗载 体有病毒载体和非病毒载体。
放射性核素标记药物制备技术
将药物与放射性核素结合，形成放射性标记药物，利用放射性核素的能量和辐射作用，对 靶细胞或组织进行显像和治疗。
通过药代动力学参数的测定，可以了解药物在体内的代谢和排泄速率，从而为药物的剂 量选择和给药方案制定提供依据。
靶向制剂的药效学研究
药效学研究的目的
药效学研究的主要目的是确定药物对靶点的 具体作用，以及这种作用如何转化为临床疗 效。
药效学研究的实验设计
药效学研究需要采用科学严谨的实验设计，通过对 照实验和随机分组等方法，确保实验结果的可靠性 和可重复性。
心血管靶向制剂
针对心血管疾病发病机制中的特定环节，如炎症、氧化应激等，将药物定向作用 于病变部位。
案例
心肌梗死靶向治疗：利用心肌梗死患者体内高表达的某些受体或抗原，如整合素 和血管内皮生长因子，开发相应的靶向药物，如替罗非班和贝伐珠单抗，有效改 善心肌缺血症状。
靶向制剂在神经系统疾病治疗中的应用
神经系统靶向制剂
04
靶向制剂的临床应用与案例分 析
靶向制剂在肿瘤治疗中的应用
肿瘤靶向制剂
利用肿瘤细胞表面的特异性受体或抗原，将药物定向传递至肿瘤组织，提高疗效并降低副作用。
案例
肺癌靶向治疗：针对肺癌细胞中的某些特定基因突变，如EGFR和ALK，开发相应的靶向药物，如吉非替尼和克唑 替尼，有效延长患者生存期。
靶向制剂在心血管疾病治疗中的应用
抗体偶联药物（ADC）制备技术
将药物与单克隆抗体结合，形成ADC，利用抗体的特异性识别和结合能力，将药物定向传 递至靶细胞或组织。
基因治疗载体构建技术
利用基因工程技术，将治疗基因转入靶细胞或组织，以达到治疗目的。常见的基因治疗载 体有病毒载体和非病毒载体。
放射性核素标记药物制备技术
将药物与放射性核素结合，形成放射性标记药物，利用放射性核素的能量和辐射作用，对 靶细胞或组织进行显像和治疗。
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第三节 靶向制剂
一、概述
靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药 循环而选择性地浓集或接近靶细胞或细胞内结构、 靶组织、靶器官给药系统。
（二）纳米球、纳米囊
纳米球(囊)系大小为10～1000nm， 活性成分溶解、夹嵌、包裹在其中和/或吸附与连接其上的固态 胶体颗粒。 其分为纳米球(nanospheres)和纳米囊(nanocapsules)。
作为靶向制剂的纳米球(囊)具有如下特点： ①提高对肿瘤细胞的选择性； ②降低对正常组织，如心肌的毒性； ③防止药物在转运过程中过早失活； ④在靶部位缓释； ⑤改进给药方案，降低剂量，缩短给药时间，减少给药次数。
目前所研究的pH敏感脂质体主要有两大系统： ——一种是应用pH敏感性类脂组成的系统， ——另一种是应用pH敏感性的聚电解质结合于脂质体 表面而形成的系统。
一般而言，肿瘤间质液的pH值显著地低于周围正常组 织，故设计酸敏脂质体可达到靶向递药目的。
五、多功能靶向制剂
将两种或两种以上功能集于一体的靶向制剂叫多功能 靶向制剂，
基本组成相似， 主要差别：粒径
微乳：10～100nm，外观上是透明的液体； 乳剂：可超过1μm，外观为乳白色。 静脉注射给药靶向性： ——其靶向性能与其它微粒制剂相似， ——乳滴经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高度浓集，实现靶向； 肌肉、皮下或腹腔注射： ——具有淋巴靶向性。 影响靶向性的因素：
热敏脂质体是一类被研究较多的热敏靶向制剂。 在相变温度时，脂质体中的磷脂双分子层从胶晶态过
渡到液晶态，从而大大增加脂质体膜的通透性，加速 药物的释放。
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第三节 靶向制剂
一、概述
靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药 循环而选择性地浓集或接近靶细胞或细胞内结构、 靶组织、靶器官给药系统。
（二）纳米球、纳米囊
纳米球(囊)系大小为10～1000nm， 活性成分溶解、夹嵌、包裹在其中和/或吸附与连接其上的固态 胶体颗粒。 其分为纳米球(nanospheres)和纳米囊(nanocapsules)。
作为靶向制剂的纳米球(囊)具有如下特点： ①提高对肿瘤细胞的选择性； ②降低对正常组织，如心肌的毒性； ③防止药物在转运过程中过早失活； ④在靶部位缓释； ⑤改进给药方案，降低剂量，缩短给药时间，减少给药次数。
目前所研究的pH敏感脂质体主要有两大系统： ——一种是应用pH敏感性类脂组成的系统， ——另一种是应用pH敏感性的聚电解质结合于脂质体 表面而形成的系统。
一般而言，肿瘤间质液的pH值显著地低于周围正常组 织，故设计酸敏脂质体可达到靶向递药目的。
五、多功能靶向制剂
将两种或两种以上功能集于一体的靶向制剂叫多功能 靶向制剂，
基本组成相似， 主要差别：粒径
微乳：10～100nm，外观上是透明的液体； 乳剂：可超过1μm，外观为乳白色。 静脉注射给药靶向性： ——其靶向性能与其它微粒制剂相似， ——乳滴经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高度浓集，实现靶向； 肌肉、皮下或腹腔注射： ——具有淋巴靶向性。 影响靶向性的因素：
热敏脂质体是一类被研究较多的热敏靶向制剂。 在相变温度时，脂质体中的磷脂双分子层从胶晶态过
渡到液晶态，从而大大增加脂质体膜的通透性，加速 药物的释放。
靶向制剂--精品医学课件
• 修饰方法：①表面修饰；②连接特定的配 体，③连接单克隆抗体。此外还有一些靶 组织特异性的酶响应型载体系统。
靶向制剂的设计
• 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， 不被单核吞噬系统识别
PEG化
靶向制剂的设计
• 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， • 其上连接有特殊的配体或抗体， • 使其能够与靶细胞的受体或抗原结合；
• 前体药物在特定的靶部位再生为母体药物 的基本条件：①使前体药物转化的反应物 或酶均应仅在靶部位才存在或表现出活性； ②前体药物能同药物的受体充分接近；③ 酶须有足够的量以产生足以量的活性药物； ④产生的活性药物应能在靶部位滞留，而 不漏入循环系统产生毒副作用。
前体药物（prodrug）
（1）抗癌药前体药物 （2）脑部靶向前体药物 （3）结肠靶向前体药物
• 肿瘤等组织中血管内皮细胞的间隙较大， 使粒径在100nm以下的粒子容易渗出而 滞留在肿瘤组织中，这一现象被称为 EPR效应。
被动靶向
No penetration
Enhanced penetration
Normal tissue
Tumour tissue
Free drug
Nanoparticles
靶向给药制剂
第一节 靶向制剂
靶向制剂系指能选择性地将药物定位或 富集在靶组织、靶器官、靶细胞或细胞 内结构的药物载体系统。也有的称为靶 向载体或靶向药物输送系统(targeting drug delivery system)
• 理想靶向制剂的特性：
• 1、使药物浓集于靶区，易于进入薄壁组织； • 2、在靶区的毛细血管中分布均匀； • 3、药物以预期的速率控制，能达到有效剂量； • 4、制剂载药量高； • 5、在通往靶位的过程中药物渗漏少； • 6、具生物相容性的表面性质； • 7、载体可生物降解，对机体无不良反应。
靶向制剂的设计
• 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， 不被单核吞噬系统识别
PEG化
靶向制剂的设计
• 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， • 其上连接有特殊的配体或抗体， • 使其能够与靶细胞的受体或抗原结合；
• 前体药物在特定的靶部位再生为母体药物 的基本条件：①使前体药物转化的反应物 或酶均应仅在靶部位才存在或表现出活性； ②前体药物能同药物的受体充分接近；③ 酶须有足够的量以产生足以量的活性药物； ④产生的活性药物应能在靶部位滞留，而 不漏入循环系统产生毒副作用。
前体药物（prodrug）
（1）抗癌药前体药物 （2）脑部靶向前体药物 （3）结肠靶向前体药物
• 肿瘤等组织中血管内皮细胞的间隙较大， 使粒径在100nm以下的粒子容易渗出而 滞留在肿瘤组织中，这一现象被称为 EPR效应。
被动靶向
No penetration
Enhanced penetration
Normal tissue
Tumour tissue
Free drug
Nanoparticles
靶向给药制剂
第一节 靶向制剂
靶向制剂系指能选择性地将药物定位或 富集在靶组织、靶器官、靶细胞或细胞 内结构的药物载体系统。也有的称为靶 向载体或靶向药物输送系统(targeting drug delivery system)
• 理想靶向制剂的特性：
• 1、使药物浓集于靶区，易于进入薄壁组织； • 2、在靶区的毛细血管中分布均匀； • 3、药物以预期的速率控制，能达到有效剂量； • 4、制剂载药量高； • 5、在通往靶位的过程中药物渗漏少； • 6、具生物相容性的表面性质； • 7、载体可生物降解，对机体无不良反应。
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第三节 主动靶向制剂
一、概念 主动靶向制剂(active targeting preparation ) ：用特殊和周密的生物识 别设计，将药物定向地运送到靶区浓集 发挥药效。 包括 1、修饰的药物载体和前体药物 2、药物大分子复合物
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二、修饰的药物载体
用修饰的药物载体作“导弹”，将药物浓集于靶区而 发挥疗效的制剂 。 修饰方法有： ①表面修饰； ②连接特定的配体， ③连接单克隆抗体。 常见的类型： 修饰的药物载体: 修饰的脂质体: 长循环脂质体；免疫脂质体；糖基修 饰的脂质体； 修饰的纳米乳；修饰的微球；修饰的纳米球；聚乙二 醇修饰的纳米球；免疫纳米球
常见前体药物（prodrug）： （1）抗癌药前体药物 一般情况下癌细胞组织的特点是碱性磷酸酯 酶高，pH低。 已烯雌酚二磷酸酯服用后，易在癌组织部分 酶促降解，使癌部位己烯雌酚浓度高于其 它正常组织，因而在治疗前列腺癌时能降 低毒副作用
（2）脑部靶向前体药物
如氧化—还原脑内释药系统。已成功地用于多巴胺、 雌二醇、青霉素等药物的脑内特异释药。 许多药物由于脂溶性小而难以透过血脑屏障，因 此治疗脑内疾患时疗效较差 一些药物虽然有足够的亲脂性，能够进入脑部， 但同样亦易于进入其它组织器官，产生不必要的 毒副作用，也将大大增加给药剂量。 脑内释放系统是一种以二氢吡啶-吡啶翁盐为载体的 氧化—还原型前体药物，它可以特异地将药物转 动到脑部，并且减少大循环中游离药物，达到靶 向治疗脑疾病作用。
二、各类被动靶向制剂（微粒给药体系） 1、乳剂 乳剂靶向性特点在于它对淋巴的亲和性。 静脉注射经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高 度浓集，实现靶向； 而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。 W/O型和O/W型乳剂虽然都有淋巴定向性， 但两者程度不同。
2．脂质体
脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物而吞噬摄取， 在肝、脾和骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官中 浓集 可治疗肿瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病 等单核-巨噬细胞疾病。同时可明显降低药物的毒 性。 脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能 显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体 在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、 内吞、融合等。
六、靶向制剂的特点 1、药物主要分布于靶区周围，减少用药剂量 2、降低了对人体正常组织的副作用 3、通常加快药效产生时间 4、可利用磁性制剂进行局部造影 5、可用于阻塞肿瘤血管，使肿瘤坏死
第二节 被动靶向制剂
一、概念 被动靶向制剂(passive targeting preparation ) 系利用药物载体，使药物被 生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。 狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被单 核-巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，通过正 常生理过程运至肝、脾等器官的制剂。 乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被 动靶向制剂的载体。
（3）结肠靶向前体药物 对口服可的松类激素治疗溃疡性结肠炎有优势 常规口服激素治疗结肠炎往往效果不佳，因药物 将迅速由小肠吸收产生全身作用，而仅有极小部 分药物到达结肠发挥治疗作用， antedrugs的前体药物：可在大循环中迅速降解成 无活性代谢物而降低毒性。 如2D—葡萄糖基吡喃泼尼松口服后，虽然在小肠能 迅速吸收，但吸收入血的前体药物将迅速降解为 无活性代谢物，不表现毒性，而未吸收的残留前 体药物到达结肠产生作用
二、应用
靶向制剂适用药物： （1）药剂学方面:稳定性低或溶解度小； （2）生物药剂学方面:吸收小或生物不稳定 性（酶、pH值等）； （3）药物动力学方面:半衰期短、分布面广 而缺乏特异性； （4）临床方面：治疗指数(中毒剂量和治疗 剂量之比)低，有解剖屏障或细胞屏障等。
三、靶向制剂的三要素
成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释 药以及无毒可生物降解三个要素， 即靶向制剂 不仅要求药物选择性地到达特定部位的靶 组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构； 而且要求有一定浓度的药物滞留相当时间， 以便发挥药效，而载体应无遗留的毒副作 用。
3．微球 缓释长效和靶向作用。靶向微球的材料多数是降解 材料，如蛋白类、糖类、合成聚酯类。 小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取 大于7~10 μm的微球通常被肺的最小毛细血管床以 机械方式截留，被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺 气泡。 4．纳米粒 静脉注射后，一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要 分布于肝(60%~90%)、脾(2%~10%)、肺 (3%~10%)，少量进入骨髓。 有些纳米粒具有在某些肿瘤中聚集的倾向，有利于 抗肿瘤药物的应用。
四、靶向制剂的分类 1．按分布水平 可分为三级。 一级：到达靶组织或靶器官 二级：到达细胞 三级：到达细胞内的特定部位。 2．按靶向性原动力分 分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向 制剂等。 五、靶向性评价指标 1．相对摄取率re re=(AUCi)p /(AUCi)s 2．靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 3．峰浓度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s
第九章 靶向制剂
第一节 概述
一、概念 靶向制剂：又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或 全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶 器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。 基本原理： 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠靶 向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶 降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如： pH值) 和一些物理手段(如磁场)，将药物传送到病 变器官、组织或细胞。
三、前体药物和药物大分子复合物
1．前体药物（prodrug） 是活性药物衍生而 成的药理惰性物质，能在体内经化学反应 或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥 其治疗作用。 目的：改善母体化合物毒性作用， 改变理化性质(水溶性、油水分配系数 等等)，因而改变药动学特性(吸收、分布、 代谢、排泄)
前提药物在特定的靶部位再生为母体药物的 基本条件： （1）使前体药物转化的反应物或酶均应仅在 靶部位才存在或表现出活性； （2）前体药物能同药物的受体充分接近； （3）酶须有足够的量，以产生足量的活性药 物； （4）产生的活性药物应能在靶部位滞留，而 不漏入循环系统产生毒副作用。