对TKI耐药的EGFR突变NSCLC治疗
EGFR-TKI治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC一线与二线疗效对比的研究进展
临床与病理杂志J Clin Pathol Res2016, 36(6) 842EGFR-TKI治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC一线与二线疗效对比的研究进展应梦洁 综述 孙建立 审校(上海中医药大学附属龙华医院肿瘤六科，上海 200232)[摘 要] 本文对近年来关于表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的多项研究进行分析：EGFR-TKI 与传统化疗相比，无论一线还是二线治疗表皮生长因子(EGFR)突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer ，NSCLC)患者均能够提高客观缓解率(objective response rate ，ORR)，延长无进展生存期(progression free survival ，PFS)，改善生活质量；应尽早明确患者基因突变状态，二线治疗进行基因检测也是十分必要的；对于EGFR 敏感突变的患者，有研究显示EGFR-TKI 一线治疗与二线治疗相比，能提高有效率及疾病控制率，但并未见PFS 及总生存期(overall survival ，OS)的延长。
[关键词] 非小细胞肺癌；表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂；一线治疗；二线治疗Progress in patients with EGFR sensitive mutation advanced non-small cell lung cancer: comparison of therapeutic efficacy of EGFR-TKI as first- or second-line therapyYING Mengjie, SUN Jianli(Sixth Division of Department of Oncology, Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200232, China)Abstract The article discusses a number of studies on epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) in recent years: advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation patients treated with EGFR-TKI compared with that of the patients treated with chemotherapy, the objective response rate (ORR) and progression-free survival (PFS) significantly increased, the quality of life improved, both in first- or second-line therapy; gene mutation status should be made clear as early as possible, even for chemotherapy-treated patients, genetic testing is also very necessary; There are studies show that EGFR-TKI treat patients with EGFR mutations, the response rate and disease control rate in chemonaive patients are higher收稿日期(Date of reception)：2016–04–10通信作者(Corresponding author)：孙建立，Email:*****************基金项目(Foundation item)：国家自然科学基金委员会资助项目(81573890)；上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划(CCCX-3-3001)；国家中医药管理局国家中医临床研究基地业务建设科研专项课题(JDZX2015069)。
NSCLC对EGFR-TKI获得性耐药机制及其策略的研究进展
用一段时间的 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ． Ｔ Ｋ Ｉ 后疾病进展 ， 即获得性耐药 ， 这是治疗 晚期 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ患者 的难点 之一 。获 得性耐 药机制包
述 如下
Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ最有效的方法是手术 ， 但部分患者初次诊疗
时 已失 去手 术机 会 。２ ０ ０ ３年 以来 ， 肺 癌分 子 靶 向治 疗 成为 研究 热点 ， 如 针对 表皮 生长 因子 受体 （ ｅ ｐ ｉ ｄ ｅ ｒ — ｍａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ， Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ） 靶点 的靶 向药 物 酪 氨酸激 酶抑 制剂 （ ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ， Ｔ Ｋ Ｉ ） 治 疗 晚期初 治 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ敏感 突变 患 者 、 晚期 化 疗 失 败 或 不 能 耐受 化疗 副反 应 的 非小 细 胞 肺 癌 患 者 疗 效 显著 ， 目前批 准使 用 的一 线药 物 有 吉 非 替 尼 、 厄 洛 替 尼 和 埃 克替 尼 等 Ｊ 。然而 ， 有 些患 者 开始 接受 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ — Ｔ Ｋ Ｉ 治 疗 时较 敏 感 ， 但 经 过 ９～１ ３个 月 的无 进 展 生 存期 （ ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｆ ｒ ｅ ｅ ｓ ｕ ｒ ｖ ｉ ｖ ａ ｌ ， Ｐ Ｆ Ｓ ） 后 出现 耐 药 。研 究 其耐 药 的机 制及 其如 何 克服 一代 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ － Ｔ Ｋ Ｉ 的耐
EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是针对EGFR突变的靶向治疗药物，在临 床治疗中具有重要作用。
egfr基因突变与TKI治疗的关系
01
EGFR基因突变可以促进肿瘤细胞的增殖、存活和转 移，与肺癌的发生和发展密切相关。
针对EGFR基因突变，不断研发新的TKI药物，提高疗效和降低副作用是未来的重要研究 方向。
开发多靶点抑制剂
针对肺癌中其他重要驱动基因如ALK、ROS1等开发多靶点抑制剂，以满足不同突变类 型的肺癌患者的治疗需求。
个体化治疗策略的优化
深化基因突变与疗效关系 的研究
进一步研究不同EGFR基因突变类型与TKI疗 效的关系，为个体化治疗提供更精确的依据 。
详细描述
点突变通常以单个碱基替换的形式出 现，如L858R和E746-A750del等。 这些突变与肺癌、结直肠癌等多种肿 瘤的发生和发展密切相关。
扩增
总结词
EGFR基因扩增是指EGFR基因在染色体上的拷贝数增加，导致EGFR蛋白过度表达，从而促进肿瘤生长和扩散。
详细描述
EGFR基因扩增在非小细胞肺癌中较为常见，尤其在腺癌患者中。EGFR基因扩增与TKI药物的耐药性发展也有关。
评估患者在使用TKI治疗过程 中的不良反应和耐受性，以 确保治疗的安全性和可持续 性。
疗效监测方法
影像学检查
通过CT、MRI等影像学检查，定期监测肿瘤大小的变化 ，以评估TKI治疗的疗效。
组织学检查
在条件允许的情况下，通过组织学检查对肿瘤进行病理诊 断和分子分型，有助于指导TKI治疗的选择和评估疗效。
感谢观看
特点
佐利替尼一线治疗EGFR突变NSCLC伴中枢神经系统转移2例报告
佐利替尼一线治疗EGFR 突变NSCLC 伴中枢神经系统转移2例报告徐丹，刘夏，钟殿胜△摘要：目的 探讨佐利替尼一线治疗具有原发表皮生长因子受体（EGFR ）突变的非小细胞肺癌（NSCLC ）伴中枢神经系统转移患者的疗效。
方法 2例患者均为一线使用佐利替尼，通过实体瘤的疗效评价标准RECIST v1.1和神经系统肿瘤脑转移RANO-BM 标准评估肿瘤治疗反应。
结果 病例1基线伴多发脑转移，EGFR exon 19del 突变，佐利替尼治疗51.4个月后仍维持肺部病灶部分缓解（PR ）、颅内病灶完全缓解（CR ）。
病例2基线单个脑转移病灶，EGFR exon 19del 突变，佐利替尼治疗期间达到肺部病灶PR 、颅内病灶CR ，13.7个月后肺部疾病进展（PD ），新发单个脑转移病灶，综合评效PD 。
病例1出现3级不良反应，为皮肤干燥，其余主要为皮疹、肝功能异常、腹泻，不良反应总体可控。
结论 佐利替尼对EGFR 突变NSCLC 伴中枢神经系统转移患者有较好的颅内及颅外病灶的控制效果，与EVEREST 研究一致，可作为一线初始治疗的选择。
关键词：ErbB 受体；癌，非小细胞肺；无进展生存期；中枢神经系统转移；佐利替尼中图分类号：R734.2 文献标志码：A DOI ：10.11958/20231793Frst-line treatment of Zorifertinib in EGFR-mutant NSCLC with CNS metastases:a report of two casesXU Dan, LIU Xia, ZHONG Diansheng △Department of Medical Oncology, Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin 300052, China△Corresponding Author E-mail:********************Abstract: Objective To investigate the efficacy of Zorifertinib in first-line treatment of patients with untreated epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation in non –small-cell lung cancer (NSCLC) with central nervous system (CNS) metastases. Methods Two patients received Zorifertinib as first-line treatment. The response of tumor treatment was evaluated by response evaluation criteria in solid tumors version 1.1 (RECEST v1.1) and RANO criteria for brain metastases (RANO-BM). Results Case 1 had EGFR exon 19del mutation and multiple brain metastases at baseline. After 51.4 months of treatment with Zorifertinib, case 1 still maintained partial response (PR) in lung lesions and complete response (CR) in intracranial lesions. Case 2 had EGFR exon 19del mutation and a single brain metastasis at baseline. Case 2 achieved PR in lung lesions and CR in intracranial lesions during the treatment with Zorifertinib. After 13.7 months, lung disease progression (PD) and new single brain metastases occurred. The comprehensive evaluation was PD. Case 1 had three-grade treatment-related adverse events (TRAEs), including dry skin, and other TRAEs were rash, abnormal liver function and diarrhea. The TRAEs were generally controllable. Conclusion Zorifertinib has a good effect on controlling intracranial and extracranial lesions in patients with EGFR-mutated NSCLC with CNS metastases. The efficacy of Zorifertinib is consistent with the EVEREST study. Zorifertinib can be one of the first-line initial treatment options.Key words: ErbB receptors; carcinoma, non-small-cell lung; progression-free survival; central nervous system metastases; Zorifertinib 作者单位：天津医科大学总医院肿瘤内科（邮编300052） 作者简介：徐丹（1997），女，博士在读，主要从事肺部肿瘤基础临床转化方面研究。
EGFR T790M突变后怎么办？
非小细胞肺癌EGFR T790M突变后怎么办？我们依然有办法！！！EGFR-TKIs极大的改善了EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的生活质量和生存时间，但是这类患者也面临着一个巨大的问题：靶向药物耐药的问题。
目前已发现EGFR T790M突变是非小细胞肺癌应用EGFR-TKIs药物产生继发性耐药的最常见原因。
T790M突变后对NSCLC的治疗有重要影响。
耐药的发生对患者治疗及预后产生了严重的影响。
今天我们讲一讲EGFR-TKIs的耐药问题及后续解决方案。
EGFR基因突变是非小细胞肺癌东亚人群中最常见的驱动基因突变，其发生率为30%~40%。
EGFR-TKIs通过激酶结构域的裂解竞争性地抑制ATP。
多项研究表明第一代或第二代EGFR-TKIs在EGFR突变型晚期NSCLC患者中疗效优于传统以铂类药物为基础的化疗，但是大多数EGFR突变的患者在接受EGFR-TKIs治疗9~14月后会对EGFR-TKIs产生抗性。
EGFR 基因20外显子第790位氨基酸由甲硫氨酸代替苏氨酸的这种变化简称为T790M突变，约占继发性耐药的60%。
选择性抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变的第三代EGFR-TKIs 应运而生，然而也出现了新的耐药机制。
EGFR-TKIs与T790M突变第一代TKIs与T790M突变第一代EGFR-TKIs的继发性耐药机制有：T790M突变约占57%；HER2扩增约占6%；MET 扩增约占3%；EMT约占1%；SCLC转化约占3%；T790M突变合并EGFR扩增约占1%；多基因突变约占10%，其它未知突变约占19%。
从组织学和生物学上对获得性耐药的组织样本进行的回顾分析表明，在某些病例中，这些机制可能同时存在，而不是相互排斥的。
T790M是第一个报道的继发性耐药基因。
它通过改变ATP结合口袋的晶体结构，在结构上抑制第一代EGFR-TKIs与ATP结合位点的结合。
因此，发生T790M突变后TKI药物不能抑制下游信号的转导，癌细胞不受控制，见下图。
肺癌TKI-耐药后何去何从
18
No. at risk
月
泰瑞沙 279
240
162
88
50
13
0
铂类-培美曲赛 140
93
44
17
7
1
0
错失奥希替尼可导致患者PFS减少5.7月的获益！
Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.
国内外权威指南均强调 EGFR-TKI耐药后应进行T790M突变检测
TKI 耐药患者治疗的规范与艺术
治疗之规范
医学之艺术
TKI 耐药患者治疗的规范与艺术
治疗之规范
常规T790M检测 组织检测优先 泰瑞沙先行
多达2/3的患者中，EGFR-TKIs获得性耐药
由 EGFR T790M 突变介导
EGFR-TKIs获得性耐药机制发生率*,8
• EGFR T790M 突变：见于大约2/3的 经EGFR-TKIs厄洛替尼或吉非替尼治疗进展 的晚期EGFRm NSCLC 患者(范围 51%-68%) 1-5
• 在一项近期入组24例患者的研究中， 阿法替尼耐药肿瘤中T790M 发生率为36% 6
1% 2% 1% 3%3%
18%
未知 HER2 HER2 + T790M
• EGFR-TKIs 获得性耐药的替代方法包括 7,8 :
–开发旁路通路(涉及致癌基因MET, HER2, BRAF, AXL等) –小细胞转化 –上皮向间充质转化
首个针对T790M突变的第三代TKI 因知识产权纠纷停止进一步研究
2009年 WZ4002
群雄逐鹿
1
2
3
4
5
6
一线治疗EGFR突变NSCLC
吉非替尼
9.2
mPFS(月)
多泽润®
14.7
mPFS(月)
随机分组后时间（月）
5.5个月
PFS显著延长
疾病进展 风险降低
41%
HR 0.59 (95% CI 0.47–0.74）
P<0.0001
风险患者数 达可替尼 吉非替尼
吉非替尼
11.0
mPFS(月)
多泽润®
16.6
mPFS(月)
随机分组后时间（月）
达可替尼
1
吉非替尼
11
0
2
4
6
8
10
12
发生脑转移的人数
7 1. Sun H, Wu YL. Future Oncol. 2019 Aug;15(23):2769-2777. 2. Mok TS, et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 1;36(22):2244-2250
PP-DAC-CHN-0143 Expiration Date: 2022-3-6
5.6个月
PFS显著延长
疾病进展 风险降低
38%
HR 0.62 (95% CI 0.50-0.78）
P<0.0001
PFS(%) PFS(%)
4 Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2017 Nov;18(11):1454-1466
PP-DAC-CHN-0143 Expiration Date: 2022-3-6
<0.0001 0.0027 0.3021
0.0068 0.001 0.0203
8
1. Supplement to: Wu YL, et al. Lancet Oncol 2017;18(11):1454-1466.
EGFR和ALK靶向治疗耐药后相关应对策略
EGFR和 ALK靶向治疗耐药后相关应对策略摘要：目前表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制剂和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)抑制剂分别对EGFR敏感突变者和ALK敏感突变者在非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗上有明显的效果。
但随着治疗时间的延长，患者往往会出现获得性耐药。
针对获得性耐药情况的出现，再次选择合适的方案治疗尤为重要。
本文对EGFR抑制剂和ALK抑制剂获得性耐药产生的主要机制如靶点突变、靶外改变和组织学转化等进行简要概述，并综述近几年报道的治疗策略新进展。
关键词：非小细胞肺癌；靶向治疗；获得性耐药；EGFR抑制剂；ALK抑制剂肺癌是目前发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一，其中有80%~85%为NSCLC。
大部分患者在诊断时已经发展为Ⅲ期或Ⅳ期，部分患者的癌组织已侵犯其他组织器官，失去手术根治的机会。
如果不接受治疗，患者的中位生存期(MST)仅有4-5个月，1年生存率不足10%。
尽管在化疗方面有巨大的进步，但使用化疗药物破环肿瘤细胞的同时，也对人体正常细胞有不良的影响。
即使用最有效的铂类化疗方案，患者的MST依旧不能超过10个月。
而随着分子靶向药物进入临床，NSCLC患者的MST、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)都有显著延长，明显改善患者的预后。
但随着治疗时间的延长，患者往往会出现获得性耐药。
本文结合最新的文献，对NSCLC靶向治疗、耐药机制和治疗策略进行综述。
1 NSCLC靶向药物1.1EGFR酪氨酸激酶抑制剂EGFR是能与受体酪氨酸激酶结合的细胞生长因子，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs)是通过与ATP竞争于酪氨酸激酶区域的结合，从而阻断EGFR信号通路，尤其是酪氨酸激酶结构域中具有体细胞突变的EGFR。
在EGFR的突变中有大部分发生在18-21号外显子。
晚期小细胞肺癌患者EGFR-TKI耐药后化疗方案选择及疗效分析
-1068-吉林医学2021年5月第42卷第5期晚期小细胞肺癌患者EGFR-TKI耐药后化疗方案选择及疗效分析吴春娇，孔珊珊,马丽霞（吉林省肿瘤医院，吉林长春130012）［摘要］目的：探讨晚期非小细胞肺癌（NSCLC）经EGFR-TKI治疗耐药后化疗的方案选择及其疗效分析。
方法：收集EGFR-TKIs获得性耐药后经ARMS检测T790M阴性的晚期NSCLC患者37例，执行TC方案化疗，分析化疗方案的影响因素及治疗效果。
结果：获得性耐药后临床模式体现为快速进展型的患者接受TC方案后DCR高于缓慢进展型患者，差异有统计学意义（P<0.05），同时其中位PFS也长于后者，但二组总生存期未见统计学差异。
结论：出现EGFR-TKIs获得性耐药后检测为T790M阴性的晚期NSCLC患者，临床模式表现为快速进展型时，选择TC方案化疗较具优势。
［关键词］非小细胞肺癌；表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）；耐药；化疗方案Chemotherapy Choice and Efficacy Analysis in Patients with Advanced NSCLC after EGFR-TKI Resistance WU Chun-jiao,KONG Shan-shan,Ma Li-xia（Jilin Provincal Tumor Hospital,ChangChun130012,China）Abstract:Objective To choice and investigate the therapeutic effect of subsequent chemotherapy in patients with advanced NSCLC after EGFR-TKI resistance.Method TC chemotherapy regimens were analyzed about effecacy and influencefactor in37patients with advanced NSCLC who with T790M-and acquired EGFR-TKI resistance.Results The control rate（DCR）of patients whose clinical manifestation developed rapidly was significangly higher than that of patients whose clinical manifestation developed slowly after receiving TC chemotherapy regimen（P<0.05），In the meanwhile the median PFS of patients of the former was longer than the latter，but there was not statistical significance in OS between the twogroups.Conclusion For T790M-patients with advanced NSCLC who acquired EGFR-TKI resistance and clinical manifestation developing rapidly，TC chemotherapy regimen could be more beneficial.Key Words:Non small cell lung cancer;EGFR-TKI;Drug resistance;Chemotherapy regimen肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第一位。
中医药抑制NSCLC对EGFR-TKI药物获得性耐药的研究进展
中医药抑制NSCLC对EGFR-TKI药物获得性耐药的研究进展张璇【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)008【摘要】肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,随着分子研究的不断发展,以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)为靶点的肿瘤治疗--分子靶向治疗,成为了治疗非小细胞肺癌的新领域.虽然临床上一些对EGFR-TKI药物敏感的人群在控制病灶、改善症状方面都取得了很好的疗效,但多数患者在服药6 ～12个月后就会出现疾病进展,即产生获得性耐药.目前,多数患者在应用靶向药物治疗的同时也在服用中医药.靶向药物结合中医药已成为大多数晚期肺癌患者最佳的治疗模式.%Lung cancer is one of the most common malignant tumors. With the advances in molecular studies,the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors( EGFR-TKI)targeted tumor therapy-molecular targeted therapy has become a new field of treatment for non-small cell lung cancer. In clinical practice,the control of lesions and improvement of symptoms have achieved good results in EGFR-TKI drugs sensitivepopulations,however,disease progression was observed in the majority of patients after 6-12 months medication,I. E. Acquired drug resistance occurred. At present,the majority of patients taking targeted drug therapy, also take Chinese herbal medicine. Combination of targeted therapymedicine has become the best treatment for most of the advanced lung cancer patients.【总页数】3页(P1222-1224)【作者】张璇【作者单位】上海中医药大学附属龙华临床医学院,上海,200032【正文语种】中文【中图分类】R273【相关文献】1.化疗序贯EGFR-TKI治疗EGFR-TKI获得性耐药晚期NSCLC患者的临床观察[J], 王紫润;戈伟2.肿瘤干细胞在NSCLC细胞EMT介导的EGFR-TKI获得性耐药中的作用 [J], 胡翘廷;周娟;程东海;张为民3.靶向抑制IGF-1R逆转非小细胞肺癌对EGFR-TKIs获得性耐药的研究 [J], 张曦;黄选章;曾云云;张为民4.培美曲塞治疗EGFR-TKI获得性耐药晚期NSCLC的疗效观察 [J], 张健5.序贯培美曲赛与联合阿帕替尼治疗EGFR-TKI获得性耐药晚期NSCLC的疗效比较 [J], 张斌因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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• 原发肿瘤部位缓慢进展的病例，可能有EGFR的耐药 （如T790M耐药突变） • 原发肿瘤部位快速进展、以及其他部位发生转移的病 例，可能有不同于EGFR信号通路的耐药机制 • 非常快的进展伴随大的纵膈淋巴结可能提示“转化” 为小细胞肺癌SCLC
Cadranel J, et al. Crit Rev Oncol/Hematol (2013), /10.1016/j.critrevonc.2013.06.009
氟维斯群 抗雌激素 （阿斯利康） 女性患者：吉非替尼±氟维斯群 培美曲塞 （礼来） 厄罗替尼 阿法替尼 pan-HER1、2、4抑制 剂（勃林格殷格翰） 厄罗替尼 顺铂/多西他赛 Dacomitinib Pan-HER 1、2、4抑 制剂（辉瑞） Dacomitinib Pan-HER 1、2、4抑 制剂（辉瑞）
治疗药物
患者选择
阶段
例数 RR（%）
生存期
吉非替尼或 EGFR突变， Kim et al.
吉非替尼
厄罗替尼
EGFR突变，东 亚
EGFR突变，东 亚，和/或腺癌
II
II II
110
48 23
89
56 74 PFS 23.2m PFS 7.1m， OS 18.8m
厄罗替尼+“腐蚀治疗”（厄罗替尼 治疗进展后继续厄罗替尼治疗）
三线（一线吉非替尼二线化疗后）： 吉非替尼 厄罗替尼进展后：厄罗替尼 +ARQ197 吉非替尼进展后：吉非替尼＋顺铂/ 培美曲塞 vs. 顺铂/培美曲塞 此前接受过化疗且有c-met表达，根 据EGFR突变状态分层：厄罗替尼 ±onartuzumab
RECIST标准面临挑战
• 肿瘤体积在TKI有效时大面积收缩，可超过30%，复 发时进展缓慢为最常见的状况 • 这时根据RECIST标准评估的“进展”选择化疗减少 了患者从TKI获益的时间，使他们过早的暴露于化疗
Cadranel J, et al. Crit Rev Oncol/Hematol (2013), /10.1016/j.critrevonc.2013.06.009
二/三线治疗中在研的新分子药物
研究 分子 研究计划 I/II期 NCT 01487265 BKM120 PI3K抑制剂（诺华） 此前不超过3线治疗失败包括EGFRTKI：BKM120+厄罗替尼 I/II期 NCT 01259089 AUY922 HSP90抑制剂（诺 华） II期 NCT01746277 EGFR-TKI 化疗 EGFR-TKI后进展：AUY922+厄罗替 尼 EGFR-TKI后进展：化疗后EGFRTKI vs. 化疗+EGFR-TKI
原发性耐药与继发性耐药
• 一般中位进展时间为9-13个月
• 原发性耐药：疾病进展出现在TKI治疗的前3个月
– 发生率＜10%，一般为4~9.6%；机制未明，可能与T790M、 KRAS、PI3K突变，ALK重排，或PTEN缺失相关，或包含 SCLC成分
• 继发性耐药：疾病进展出现在TKI治疗3个月之后
继发性TKI耐药实际治疗中的问题
一．何种进展类型？ 二．潜在的进展机制？ 三．需要重新做活检吗？如果需要，做哪里？ 四．当前有哪些治疗选择？
– 可以继续TKI治疗吗？可以和化疗联合吗？ – 未开始化疗应该继续TKI治疗吗？ – 需要增加TKI剂量、换一种TKI、或用了一段时间化疗后再 开始TKI治疗？
– 随访期需行脑MRI来排除脑转移情况
Cadranel J, et al. Crit Rev Oncol/Hematol (2013), /10.1016/j.critrevonc.2013.06.009
Cadranel J, et al. Crit Rev Oncol/Hematol (2013), /10.1016/j.critrevonc.2013.06.009
吉非替尼或 东亚，非吸烟， 厄罗替尼 腺癌
Jamal-Hanjani M,, et al. Clinical Cancer Research 2012;18:938–44.
二、潜在的进展机制？
• 先确认患者用药的依从性，排除可能影响药物疗效的 因素
– 消化问题、食物摄取阻碍吉非替尼吸收、开始吸烟、摄入厄 罗替尼的质子泵抑制剂、或与代谢同样细胞色素系统的食物 或药物相互作用等
TKI耐药的治疗
• 原发性耐药患者的治疗尚无循证医学数 据
Cadranel J, et al. Crit Rev Oncol/Hematol (2013), /10.1016/j.critrevonc.2013.06.009
TKI耐药的治疗
• 原发性耐药患者的治疗尚无循证医学数 据 • 继发性耐药类型
Cadranel J, et al. Crit Rev Oncol/Hematol (2013), /10.1016/j.critrevonc.2013.06.009
一线治疗中在研的新分子药物
研究 分子 研究计划 I/II期 NCT 01513174 Olaparib PARP抑制剂（阿斯利康） 吉非替尼±olaparib II期 NCT 01562028 II期 NCT 01024413 II期 NCT 01556191 II期 NCT 01469000 II期 NCT 01763385 IIb期 NCT 01466660 II期 NCT 01131429 III期 NCT 01774721 III期 NCT 01360554 厄罗替尼 贝伐单抗 厄罗替尼 吉非替尼 厄罗替尼±贝伐单抗 EGFR外显子21突变的患者中： 厄罗替尼vs. 吉非替尼 吉非替尼±培美曲塞 诊断时有症状的脑转移患者：厄 罗替尼＋同步 vs. 序贯头部放疗 阿法替尼 vs. 吉非替尼 厄罗替尼 vs. 顺铂/多西他赛，进 展后交叉 Dacomitinib vs. 吉非替尼 Dacomitinib vs. 厄罗替尼
– – – – T790M突变 c-met扩增 EGFR下游信号通路发生分子改变 TEM亚型和组织学转化
Cadranel J, et al. Crit Rev Oncol/Hematol (2013), /10.1016/j.critrevonc.2013.06.009
– 机制：外显子20中的选择性耐受基因T790M突变占63%，其 它如c-met（5%）、或HER2（13%）扩增，和腺癌转化为 SCLC（3%）比较少见；未检测到PIK3CA、 AKT1、 BRAF、HER2、KRAS、MEK1、或NRAS 的获得性突变。 4%的患者可能发生多种机制的联合
Cadranel J, et al. Crit Rev Oncol/Hematol (2013), /10.1016/j.critrevonc.2013.06.009
Cadranel J, et al. Crit Rev Oncol/Hematol (2013), /10.1016/j.critrevonc.2013.06.009
晚期NSCLC一线治疗选择
Cadranel J, et al. Crit Rev Oncol/Hematol (2013), /10.1016/j.critrevonc.2013.06.009
Cadranel J, et al. Crit Rev Oncol/Hematol (2013), /10.1016/j.critrevonc.2013.06.009
RECIST标准评估的局限性
• 针对肿瘤大小进行评估 • 靶向药物如何评价：
- 早期肿瘤大小改变不明显 - 肿瘤体积无明显变化，但肿瘤内部血供减少，肿瘤 小结 节也减少。 - 肿瘤肿胀、出血、坏死可能表现为肿瘤体积暂时性 增大 - 某些肿瘤体积缩小，但内部已经发生局限性进展。
三、需要重新活检吗？如果需要， 做哪里？
• 活检对目前的临床实践治疗无影响 • 但是，获得一个肿瘤标本可以更为容易的理解主要的 耐药的机制，以指导治疗或指导患者进入其它治疗研 究
– – – – – – 活检样本须足够大才能进行全面的耐药机制分析 CT或超声引导的活检优于细胞学检查 骨转移灶更适合选择细胞学检查 胸腔积液、或胸膜、脑膜/脑受累也适合进行细胞学检查 微创手术如纵膈镜、胸腔镜或标准手术（39%的重新活检） 血浆/血清、或循环细胞的分子测试敏感性要差一些
EGFR-TKI获得性耐药标准
已应用EGFR TKI 单药治疗 满足以下一条或两条：
• 肿瘤检测到敏感性的EGFR突变 • 达到临床完全或部分缓解，或者疾病稳定6个月以上。
在过去30天内应用TKI继续治疗，出现RECIST 或WHO标准的疾病进展。 尚未使用新的治疗。
David Jackman, et al. JCO, 2010.
对TKI耐药的EGFR突变 NSCLC治疗
武汉大学人民医院 戈伟
NSCLC治疗概况
• 目前转移性NSCLC的一线治疗仍以含铂双药化疗为基础 • 靶向HER家族尤其是HER1或EGFR的抑制剂对NSCLC的 治疗带来了重大变革，尤其对携带EGFR突变基因的 NSCLC患者有效 • 其中已上市的药物有2种：吉非替尼和厄罗替尼，它们的 一线治疗适应症严格局限于携带EGFR突变的患者 • 第二代TKIs如afatinib和dacomitinb（抑制HER2和HER3） 正在研发 • 西妥昔单抗（一种EGFR单抗），仅在美国获批
II期 NCT 01573702
II期 NCT 01530334 II期 NCT 01580735 III期 NCT 01544179 III期 NCT 01456325
厄罗替尼
吉非替尼（阿斯利康） ARQ197/tivintinib c-met抑制 剂（ArQule公司 ） 吉非替尼（阿斯利康） Onatuzumab 抗c-met抗体 （基因泰克）
Cadranel J, et al. Crit Rev Oncol/Hematol (2013), /10.1016/j.critrevonc.2013.06.009