质量一致性评价共32页
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一致性评价PPT课件
否
变更处方
工艺
是
BE 通过
备案
不 等 效
BE试验
等 效
整理药学、BE研究资料
版权所有 ©2004-2013 山东鲁抗医药股份有限公司
9
参比制剂选择和购买流程
参比制剂选择
C F D A 公布 目录
否
企业 申报 CFD
A
专家 审核 推荐
国际公认原研产品
是
国内上市药品
否
是
原研进口药品
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4
一致性评价
BE试验是药品研发及评价中非常重要的试验研究工作，尤其对于仿制 的口服固体制剂，在完成药学研究工作获得临床批件后，BE试验的结 果就直接决定了是否能够获准上市，也直接决定了上市后药品的质量 是否与原研发企业产品一致。
否
是
CFDA参比制剂备案
国外 上市 原研 药品 （优选 EU/US）
购买参比制剂
申请一次性进口
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10
生物等效性试验（BE)备案流程
申请人信息、产品信息、处方工 艺、质量研究和质量标准、参比 制剂信息、稳定性研究、原料药、 试验方案设计、伦理委员会批准 证明文件。
5
一致性评价
参比制剂的选择
为了保证基于BE试验获准上市的药品质量与原研发企业产品一致，BE试 验的参比制剂原则上应选择原研发企业产品。强调参比制剂应选择原研发 企业产品，而不是一般性的上市同品种，主要是为了避免误差传递及递加 因素对试验结果的影响。
例如，某药品A 企业产品为原研产品，在上市前进行了规范的临床试验， 证实对目标适应症安全有效；B企业产品为仿制药，上市前进行了与A企业 产品的人体生物等效性试验；后续申报仿制的C企业产品，若仅与B企业产 品进行人体生物等效性试验，并不能直接得出与A企业产品生物等效的结 论。原因是生物等效性判定标准是统计学意义上的一个可接受范围，并不 是严格意义上的完全一致。
[课件]质量和疗效一致性评价培训PPT
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第7页
任
务
来
源
《国家药品安全“十二五”规划》
国发﹝2012﹞5号 2012年01月20日 发布
《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》
国发﹝2015﹞44号 2015年08月18日 发布
《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》
国办发﹝2016﹞8号 2016年03月5日 发布
2018年11月30日星期五
3
建立上市后化学药品仿制药质量评价体系
2018年11月30日星期五
仿制药质量一致性评价办公室
第10页
三、任 务 分 工
2018年11月30日星期五
仿制药质量一致性评价办公室
第11页
药品生产企业
1 按照公布品种目录确定自身开展评价品种
2 鼓励开展目录外品种的评价研究 3 主动选择参比制剂，开展对比研究 4 按期完成研究工作，递交申报资料 5 积极配合药监部门开展的检查、检验工作 6 通过评价的品种，严格按核准的处方、工艺生产
1 2 3 4 5 6 7 组织制定技术指导原则及申报资料要求 参比制剂的遴选与确认 组织对企业提交的参比制剂资料、补充申请资料及一致性评价资料进行审查
组织协调专家委员会工作
仿制药质量一致性评价工作的具体实施
橙皮书目录的建立与管理相关工作
开展对药品生产企业的指导
2018年11月30日星期五
仿制药质量一致性评价办公室
第18页
时
限
要
求
2007年前上市同剂型、同规格 需开展临床有效性试验和存在特殊情形 2007年后上市基药口服制剂 不同剂型、不同规格 不同酸根、不同碱基
基本药物 口服固体制剂
其他化学药品 口服固体制剂
仿制药一致性评价ppt课件
一致性评价方法
30
生物等效性试验
生物等效性的基本要求 3
参比制剂 的选择
仿制药生物等效性试验应尽可能选择原研产品作为参比制剂，以保 证仿制药质量与原研产品一致。
一致性评价方法
31
生物等效性试验
生物等效性的基本要求 4
单次给药研究
通常推荐采用单次给药药代动力学研究方法评价生物等效性，因为 单次给药在评价药物释放的速度和程度方面比多次给药稳态药代研 究的方法更敏感，更易发现制剂释药行为的差异。
体外研究 体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。对于进入循环 系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。
一致性评价方法
28
生物等效性试验
生物等效性的基本要求 1
研究总体设计
根据药物特点，可选用 1）两制剂、单次给药、交叉试验设计（一般药物）； 2）两制剂、单次给药、平行试验设计（半衰期较长的药物）； 3）重复试验设计（部分高变异药物；个体内变异≥30%）。
评价 对象
仿制药的基本概括
6
仿制药一致性评价的对象
1
化学药品新注册 分类实施前批准 上市的仿制药， 均须开展一致性 评价。
3
国产仿制药
2 进口仿制药
原研企业在中国境 内生产上市的品种 原研药品地产化品种
品种分类
原研进口品种
原研企业在中国 境内生产上市的 品种 进口仿制品种/国 内仿制品种
是否需要开展一致性评价
上市前按照与原研药品质量和疗效一致原 上市前未按照与原研药品质量和疗效 则申报和审评的，按原研企业在中国境内 一致原则申报和审评的，需按有关规 生产上市的品种上市前按照与原研药品质 定开展一致性评价。 量和疗效一致原则申报和审评的程序执行。
仿制药质量一致性评价工作培训ppt课件可修改全文
技术评审
工作程序
省局接收
研制现场核查 生产现场检查
临床数据核查
抽取3批样品
企业
申报
省局汇总
初审
药检所 复核检验
受理
工作程序
总局一致性评价 办公室组织
技术评审
中检院 仿制药质量研
究中心
总局药品审评 中心
仿制药部
审评
•总局审核查验中心抽查结果
•有因检查结果
•企业补充资料
专家委员会
审议
总局批准 上网公告
评价方 法
评价方法
※ 参比制剂遴选
►首选国内上市原研药品，原研地产化药品作参比制剂， 需先证明与原研药品一致。 ►选用国内上市国际公认的同种药品。 ►选择欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。
评价方法
※ 参比制剂遴选
►企业找不到且无法确定参比制剂的，需开展临床有效性 试验。
评价方法
※ 参比制剂遴选
药检所
药检所复核检验
省局汇总初审
总局受理中心汇总初审
总局核查中心抽查结果
总局一致性评价办公 室组织技术评审
总局核查中心药品境 内核查、境外研制现 场和境外生产现场进
行抽查
中检院仿制药质量研究中心 总局药品审评中心仿制药部
企业补充资料
专家委员会审议
总局批准 上网公告
境内外同时有上市许可，境内同一条生 产线生产的药品一致性评价认定程序
背景介绍
※ 政策的密集出台
►2015年8月13日以来，围绕药品改革，提升药品质量， CFDA先后出台公告通告、征求意见、政策解读、工作文 件等60余项。
其中，不乏MAH制度、药品注册管理办法（修订稿）、 化学药品新注册分类改革工作方案等重量级文件。
工作程序
省局接收
研制现场核查 生产现场检查
临床数据核查
抽取3批样品
企业
申报
省局汇总
初审
药检所 复核检验
受理
工作程序
总局一致性评价 办公室组织
技术评审
中检院 仿制药质量研
究中心
总局药品审评 中心
仿制药部
审评
•总局审核查验中心抽查结果
•有因检查结果
•企业补充资料
专家委员会
审议
总局批准 上网公告
评价方 法
评价方法
※ 参比制剂遴选
►首选国内上市原研药品，原研地产化药品作参比制剂， 需先证明与原研药品一致。 ►选用国内上市国际公认的同种药品。 ►选择欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。
评价方法
※ 参比制剂遴选
►企业找不到且无法确定参比制剂的，需开展临床有效性 试验。
评价方法
※ 参比制剂遴选
药检所
药检所复核检验
省局汇总初审
总局受理中心汇总初审
总局核查中心抽查结果
总局一致性评价办公 室组织技术评审
总局核查中心药品境 内核查、境外研制现 场和境外生产现场进
行抽查
中检院仿制药质量研究中心 总局药品审评中心仿制药部
企业补充资料
专家委员会审议
总局批准 上网公告
境内外同时有上市许可，境内同一条生 产线生产的药品一致性评价认定程序
背景介绍
※ 政策的密集出台
►2015年8月13日以来，围绕药品改革，提升药品质量， CFDA先后出台公告通告、征求意见、政策解读、工作文 件等60余项。
其中，不乏MAH制度、药品注册管理办法（修订稿）、 化学药品新注册分类改革工作方案等重量级文件。
一致性评价PPT医学课件
11
BE试验----研究总体设计
1）两制剂、两顺序、 两周期、单次、 交叉试验设计；
2）单次、平行试验设计；
3）重复设计
一般药物
半衰期较长药物 （大于24小时）
部分高变异药物 体内变异≥30%
随机顺序服用 受试制剂和参比制剂
每个制剂分别在具有 相似人口学特征的两组
受试者中进行
高变异药物，可根据参比制 剂的个体内变异，将评价标
试者例数不低于总例数的1/3；
4）如果药物主要适用于老年人群，应尽可能多地入选老年受试者
（60岁及以上的人）；
5）入选受试者的例数应满足生物等效性评价具有足够的统计学效力
的要求，但并不要求所划分的亚组也满足统计学要求（一般不鼓励划分
亚组进行统计分析）。
筛选受试者时的排除标准应主要基于安全性方面的考虑。当入
准作适当比例的调整
前两种的备选方案 将同一制剂重复给予 同一受试者，优势在于 以较少数量的受试者
进行试验
12
BE试验----受试者选择
1）年龄在18周岁以上（含18周岁）；
不能全部为年轻小伙！！！
2）应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别等；
3）如果药物拟用于两种性别，一般情况下，研究入选的单一性别受
药品文号和招投标是企业的生命，谁会不要命呢？
选择重点品种优先开展
留足变更工艺、做BE、 补充申请、审评排队的时间
质量、速度、真实性
6
各方职责
药企
主体责任
按公布的目录确定待评价品种 鼓励目录外品种的评价 选择参比制剂，开展研究 按期完成，递交资料 配合药监局部门的检查、检验 按核准的处方工艺生产
BE试验不等效
BE试验等效
BE试验----研究总体设计
1）两制剂、两顺序、 两周期、单次、 交叉试验设计；
2）单次、平行试验设计；
3）重复设计
一般药物
半衰期较长药物 （大于24小时）
部分高变异药物 体内变异≥30%
随机顺序服用 受试制剂和参比制剂
每个制剂分别在具有 相似人口学特征的两组
受试者中进行
高变异药物，可根据参比制 剂的个体内变异，将评价标
试者例数不低于总例数的1/3；
4）如果药物主要适用于老年人群，应尽可能多地入选老年受试者
（60岁及以上的人）；
5）入选受试者的例数应满足生物等效性评价具有足够的统计学效力
的要求，但并不要求所划分的亚组也满足统计学要求（一般不鼓励划分
亚组进行统计分析）。
筛选受试者时的排除标准应主要基于安全性方面的考虑。当入
准作适当比例的调整
前两种的备选方案 将同一制剂重复给予 同一受试者，优势在于 以较少数量的受试者
进行试验
12
BE试验----受试者选择
1）年龄在18周岁以上（含18周岁）；
不能全部为年轻小伙！！！
2）应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别等；
3）如果药物拟用于两种性别，一般情况下，研究入选的单一性别受
药品文号和招投标是企业的生命，谁会不要命呢？
选择重点品种优先开展
留足变更工艺、做BE、 补充申请、审评排队的时间
质量、速度、真实性
6
各方职责
药企
主体责任
按公布的目录确定待评价品种 鼓励目录外品种的评价 选择参比制剂，开展研究 按期完成，递交资料 配合药监局部门的检查、检验 按核准的处方工艺生产
BE试验不等效
BE试验等效
一致性评价ppt课件
• 其实，早在2013年，国家局就已经发布了“关于开展仿制药一致 性评价的通知”，并配套了工作方案和工作计划，如下： • 2013年，开展50个基本药物品种质量一致性评价工作。 • 2015年，全面完成基本药物目录基本药物质量一致性审查工作。
20160318文件参比制剂的备案资料要求参比制剂备案表202022320产品一致性评价be临床机构遴选药学一致性评价化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求试行20160817文件普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则未改变处方工艺改变处方工艺已上市化学药品变更研究的技术指导原则be样品制备及通过伦理be试验备案化学药be试验备案信息表20151201国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告2015年第257号202022321be试验以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则关于发布药物临床试验数据现场核查要点的公告2015年第228号附件药物临床试验数据现场核查要点药学评价资料be试验资料未改变处方工艺的提交仿制药质量和疗效一致性评价申请表生产现场检查申请和研究资料四套其中一套为原件改变处方工艺的参照药品注册补充申请的要求申报药品补充申请表生产现场检查申请和研究资料四套其中一套为原件
• 这次药品改革的另一个重头戏就是药品注册分类改革，新发布的化学药品注 册分类方案明显简化了药品分类方式，直接把药品注册分为新药（创新药、 改良药）和仿制药（仿国外、仿国内）两类。 • 相信新修订的药品注册管理办法也会很快发布。 • 为解决药品注册申请积压，总局还发布了“关于解决药品注册申请积压实行 优先审评审批的意见”（食药监药化管〔2016〕19号），对具有明显临床价 值的7种情况、防治7种疾病且具有明显临床优势的药品列入优先审评审批流 程。近期CDE也分别发布了HCV、抗肿瘤药物的优先审评名单，相信对新药研 发会有很强的导向作用。 • 已经公布的“化学药品新注册分类申报资料要求（试行）”（2016年第80号 通告）也根据新的注册分类按“1、2、3、5.1”和“4、5.2”分别提交申报 资料，其中的MAH、辅料包材关联审评等等都透露出一些新的信号。
一致性评价内容
一致性评价服务内容(一) 药学部分：我们对一致性评价的理解不是单纯意义上的等同评价，而是根据质量源于设计的原理，对药品工艺研究、生产、质量管理、风险控制、安全与有效等多个维度的重塑。
药学评价包括但不限于以下十个层面：药学一致性(CMC部分)研究，总结概括为以下十个层面的内容：(1)对原料药质量要求:■ 晶型、晶癖、粒径、粒度分布、堆密度、结晶水…■ 原料药供应商的审计、考察、长期稳定供应，并按DMF要求和内控质量标准规范提供…(2)杂质及杂质谱的一致性要求:■ 杂质限度、未知单杂、异构体、有机残留、基因毒性杂质、元素杂质…需要符合ICH 指南■ 有关物质与药品安全性有密切联系，通过研究和设计，可以形成差异化竟争优势(3)辅料:■ 类别、性状及质量要求，用量，用法…■ 供应商稳定性考虑以及批间差异的要求，关键辅料提内控质量标准(4)直接接触药品的包装材料的质量属性的要求■ 供应商的审计、考察、长期稳定供应■ 包材相容性研究，保证制剂药效和质量一致性的一个基本要素(5)对工艺步骤、单元操作及关健工艺参数的要求:■ 目标产物或产品的关键质量属性■ 针对关键质量属性的关键技术控制点和相应参数的探索和挑战,设计空间概念■ 制订相应工艺规程，并进行相应验证，完成工艺耐用性研究(6)对生产过程中间体的质量属性要求:■ 可以引起终产品质量属性的关键中间体控制指标…■ 供应商稳定性考虑以及批间差异的要求，必要时关键辅料提内控质量标准(7)对制剂处方、工艺的一致性考量■ 原则上应与参比制剂一致，处方组成分析——反向工程剖析原研处方的组成及具体配比■ 利用现代技术手段分析原研产品生产工艺的基本原理■ 控制策略：通过小、中试及生产批次的放大过程中不断试验、再认知而积累建立。
并形成一整套方法和标准。
在今后的工艺验证和生产实践中不断完善■ 方法转移与验证(8)物理性质等■ 剂型、规格、重量、外观、形状、尺寸、色泽、刻痕、包装…■ 硬度、崩解度、脆粹度、光洁度、包衣性状等…(9)质量标准■ 含量、有关物质、溶出度、崩解时限、重金属、有机残留、水份、异构体、聚合物、无菌等■ 稳定性，长期留样保持质量一致性要求、储存条件的一致性要求■ 对制剂的杂质，包括原料杂质、工艺杂质、降解杂质等，关注制剂中原料药的降解产物■ 生产和储存过程中是否可能会发生API转晶等问题■ 关于原料药晶型，FDA并不要求与参比制剂中原料药的晶型一致，但有符合相关指南的要求(10) 溶出曲线和体内相关的质量指标■ 一致性的要求并不仅仅是检验合格，而是实测值的一致性对比要求。