麻醉药物与肝脏

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由此可见，肝病时药物清除的改变很复杂，与药 物本身的理化特性也有关。一般来说，药物代谢和清除 的影响，与肝病的严重程度成正比。急性肝炎时改变较 轻而短暂，失代偿期肝硬化时则较为显著。例如在肝硬 化时，保太松、氨基比林、安定、利眠宁、甲磺丁脲、 氯霉素和西米替丁等的半衰期延长，肝脏的清除率降低。 在慢性或严重肝病时，由于肝脏有效血流量降低，口服 给药后使一些高ER药物的首次通过作用受阻，生物利用 度增加，药物清除减慢，血药浓度升高，如水杨酸类、 普萘洛尔（心得安）、氯丙嗪、利他林、吗啡、哌替定 （度冷丁）等。在严重肝病时，由于大脑的GABA、安 定和吗啡受体增多或其敏感阈值降低，即使给于正常 1/2-1/3剂量也可诱发肝性脑病。

静脉麻醉药 应用静脉麻醉药时间越长，重复给药的次数越频， 在体内的蓄积量越大，对肝功能抑制作用越重。硫 喷妥纳75%与血浆白蛋白结合，并在肝内代谢，用 于肝功能减退或低蛋白症病人，无明显肝功能抑制 氯胺酮大部分在肝内经细胞色素酶P450代谢。

丙泊酚：由肝脏代谢为水溶性复合物，由肾脏排泄。 丙泊酚的肝外代谢也增加丙泊酚的总清除率。 氯胺酮：由肝微粒体酶系代谢为去甲氯胺酮，其活 性为原药的30%。氯胺酮的HER约为1. 依托咪酯：在肝脏代谢为无活性的产物。具有较高 的HER，所以其清除率也受肝血流减少性疾病的影 响。由于快速再分布，诱导后迅速恢复。
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除了药物的生物转化外，肝脏对药物代谢的第二个重 要功能是将药物从胆汁排泄。一般来说，分子量大于400500的化合物，主要直接从胆汁排泄。分子量小于300的 物质进入血液，从肾脏排出。 从胆汁排出的药物，大多是已经通过第一相和第二相生物 转化后已形成的结合代谢物，但也有少数未经转变或仍呈 活性状态的药物。肝脏对后者的排泄能力，直接影响到该 药在血液内的浓度。经胆汁排入肠道的结合代谢产物，为 高度水溶性，不易从肠道吸收，随同粪便一起排出体外。 但有些代谢物，在肠壁或细菌的某些水解酶（如葡萄糖醛 酸苷酶）的作用下，去掉结合物，又成为脂溶性，可以从 肠黏膜吸收，进入门静脉系统，形成“肠肝循”，使药物作 用的时间延长。另外，在肾功能减退时，肝脏对药物的排 泄可能是一个重要的代偿手段。



苯二氮卓类和阿片类药 主要由肝脏代谢并依赖于肝脏血流，在肝病病人消 除半衰期显著延长。此外，此类药物与血浆蛋白结 合，低蛋白血症的病人，由于血浆游离药物的水平 升高，使药效增强。

瑞芬太尼代谢不受血浆胆碱酯酶及抗胆碱酯 酶药物的影响，不受肝、肾功能及年龄、体重、性 别的影响，主要通过血浆和组织中非特异性酯酶水 解代谢，大约95%的瑞芬太尼代谢后经尿排泄，主 代谢物活性仅为瑞芬太尼的1/4600。
肝功能异常影响 药物代谢
BUT! WHY? HOW?
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肝脏在药物（或外源性毒物）的代谢和处置中起着 十分重要的作用，大多数药物和毒物在肝内经生物 转化作用而排出体外。肝脏的病理状态可以影响药 物在体内的代谢过程，从而影响药物的疗效和不良 反应。另一方面，药物的代谢过程中的产物，可以 造成肝损害。药物在肝内所进行的生物转化过程， 可分为两个阶段：①氧化、还原和水解反应；②结 合作用。
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Hale Waihona Puke •药物的肝脏清除速率与药物进入肝脏速率的 关系，可用肝摄取率（extractionratio；ER）表 示，它是指药物从门静脉（口服途径）通过肝脏消 除的分数。肝摄取率可介于0-1之间。如ER为0.5， 表示该药从门静脉进入肝脏后有一半被消除，其余 （1-ER）通过肝脏进入大循环。最近提出肝脏消 除率可更好地表明药物在肝脏的清除与进入肝脏药 物浓度的关系，它指单位时间内有多少量（ml）血 浆所含的药物被肝脏所清除。 肝脏清除率（C1H）=Q×ER
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①麻醉和手术主要是通过改变肝血流量而影响肝功 能，肝血流量的变化取决于：
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体循环的动脉压（肝动脉压）
内脏血管阻力（门静脉压）中心静脉压（肝静脉压）
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②肝血流量减少，会引起肝细胞供氧不足，
缺氧会造成肝细胞的脂肪变性，甚至坏死。

吸入麻醉药 在低氧条件下，重复吸入氟烷课引起“氟烷肝炎”， 是应为氟烷代谢产生无机氟化物，引起肝细胞损伤 所致。甲氧氟烷可引起类似氟烷肝炎的结果。恩氟 烷、异氟烷、七氟烷小部分在体内代谢，大部分以 原型有肺排出，对肝功能影响不大，由以七氟烷最 轻。

局麻药 酯类局麻药如普鲁卡因主要有血浆和肝内胆碱酯酶 水解；酰胺类麻醉药如利多可因在肝内通过微粒体 氧化酶和酰胺酶代谢。所以 局麻药用于肝病病人， 应限制剂量。
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肌松药 去极化肌松药如琥珀胆碱，由血浆胆碱酯酶水解， 在肝功能损害病人，因合成胆碱酯酶减少，将延缓 药效，故用药间隔时间需相应延长。在肝功能损害 病人应用非去极化肌松药如半哭溴铵、维库溴铵时， 因细胞外液量增多使药物的表现分布客观容积增大， 往往出现药效不足，需增加剂量才显肌松效果。因 肝病病人的肝功能损害，药物转化功能减少药量， 延长用药间隔时间。顺式阿曲库铵通过Hoffmann 消除降解，不受肝脏疾病影响。

肝脏疾病时，除了肝脏的药酶系和结合作用的改变 可以影响药物代谢外，还有其他一些重要的因素亦 影响药物代谢和血浓度，包括肝脏的有效血流量， 肝细胞对药物的摄取和排出，有效肝细胞的总数， 门-体血液分流，胆道畅通情况，血浆蛋白浓度和 药物的吸收等。


药物通过肝脏的总消除率（包括与肝组织结合、肝 脏代谢及胆汁排泄的速率），可用药物进出肝脏的 速率差表示： 药物消除率=Q·CA-Q·Cv （肝血流量*进肝脏的血药浓度—肝血流量*出肝脏 的血药浓度）
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（一）第一相反应 多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网 （微粒体）处进行。此系由一组药酶（又称混合功 能氧化酶系）所催化的各种类型的氧化作用，使非 极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因（如羟基）， 从而增加其水溶性。有时羟化后形成的不稳定产物 还可进一步分解，脱去原来的烷基或氨基等。其反 应可概括如下：
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肝脏对各种药物的摄取率不同，对于高摄取率的药 物（ER≌1.0）肝脏的内在清除率（C1in1）很高， 血浆中的药物通过肝脏时几乎可全部被清除，药物 的肝清除率几乎等于有效肝血流量。这类药物的清 除受血流量影响大，称为流速限定性药物。 肝摄取率高的药物，受血浆蛋白结合的影响较小， 口服后首次通过作用非常显著。 对摄取率低（ER＜0.2）的药物，肝脏的内在清除 率低，受到药酶和结合酶系的影响大，而受血流量 的影响较小，称为能力限定性药物。这类药物受血 浆蛋白结合影响较大，其首次通过作用不明显。

一般说来，药物经过第一相的氧化、还原等作用， 变为极性和水溶性较高而活性低的代谢物，再经过 第二相的结合作用，通过胆汁或尿液排到体外。但 有些药物，在P450药酶作用下，转化为对肝细胞 肝毒性的代谢物。
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（二）第二相反应 药物经过第一相反应后，往往要通过结合反应，分 别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫 基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因结合。通过结合 作用，不仅遮盖了药物分子上某些功能基因，而且还可 改变其理化性质，增加其水溶性，通过胆汁或尿液排出 体外。 药物结合作用的相对能力也有不同，如葡萄糖醛酸 结合、乙酰化和甲基化是高能力组，甘氨酸、谷酰胺和 硫酸结合为低能力组。例如，与硫酸结合通常是代谢苯 环化合物的主要途径之一，但它有一定的限度，可能是 可利用的“活性硫酸盐”（PAPS）含量有一定的限度。如 低剂量的扑热息痛，主要是与硫酸结合，高剂量时则主 要与葡萄糖醛酸结合；很大剂量时，由于结合能力耗竭， 可能通过第一种途径，生成N-羟基衍生物，造成肝损害。
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药物代谢的第一相反应，主要在肝细胞的光面内质 网（微粒体）进行，此过程系由一组混合功能氧化酶系 （又称药酶）所催化促进，其中最重要的是P450和有关 的辅酶类。P450酶系包括二个重要的蛋白质组分：含铁 的血红素蛋白和黄素蛋白，后者能从NADPH将电子转移 至P450底物复合体。药物与P450结合位点与血红素分子 非常接近，有利于电子的转移。药物与氧化型P450结合， 此时血红素的铁为三价铁（Fe3+），通过NADPH还原 酶的作用，将NADPH的电子转移给P450，使其还原，血 红素铁成二价（Fe2+）。还原型的P450药物复合物与 氧分子作用，成为含氧复合物，并接受NADPH所提供的 电子，与氧生成H2O，同时药物也被氧化，P450又成为 氧化型（Fe3+）。如此反复循环，使药物进行第一相的 代谢。