盐酸环丙沙星的合成
盐酸环丙沙星的合成
1.盐酸环丙沙星的药理作用
❖ 2.盐酸环丙沙星的理化性质
❖ 3.有关盐酸环丙沙星的合成路线
❖ 4.确定的工艺路线
❖ 5.合成中所需的仪器、试剂、操作步骤
❖ 6.参考文献
❖
盐酸环丙沙星的药理作用
❖
盐酸环丙沙星具有广谱抗菌作用，对大肠杆
菌、克雷伯氏菌和其它肠杆菌种阴性杆菌具
有较强的抗菌活性，对绿脓杆菌、金黄色葡
流反应2 h, 热过滤, 滤液用盐酸酸化至pH1~
2, 抽滤, 用正丁醇与水的混合物洗涤, 干燥得
13. 1 g, 收率93. 03 % , 熔点234℃~237℃。
1-环丙基-6-氟-1, 4-二氢-4-氧代-7-( 1哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物的
合成（4）
于500 mL 反应瓶中加入( 3) 18. 0 g( 0.
作步骤
高效液相色谱仪;
❖ 2, 4-二氯-5-氟苯乙酮; 乙腈, 色谱纯; 其余合
成用试剂均为化学纯, 分析用试剂均为分析纯.
❖
二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯的合成（1）
于250 mL 反应瓶中加入甲醇钠21. 6 g ( 0. 40 mol) , 蒸
干呈白色粉状固体, 加碳酸二乙酯45 g , 升温至回流, 滴
燥, 得白色结晶19. 7 g, 收率76. 1 % 。
参考文献
❖
❖
❖
❖
[1]李和平，江天成.盐酸环丙沙星的合成[J].化学研
究与应用，1996,8（2）：293-294
[2]李灵芝, 陈海宽, 刘巧云,等.盐酸环丙沙星的合成
及工艺改进
[J].山西大学学
报,2003,26(3):241-243
[3]马明华,纪秀贞,沈佰林,等.盐酸环丙沙星合成工艺
环丙沙星的合成工艺
六、环丙沙星(1)
将8 6.4g(0.023mol)、无水哌嗪10．0g(0.116 mol)及DMF 33 ml 搅拌混台，在140℃反应2h，减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30ml中， 抽滤，水洗。湿固体加水3Oml煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真 空干燥至恒重，得4.6g，收率6l.3%。
Thank you！
从化合物3到4通常的方法 是先将8氧化成酸后酰氯化、再与丙二酸二 乙酯缩台、然后部分水解并脱羧得4，这就需要四步。我们参考文献 的方法将3与碳酸二乙酯缩合，一步得到酮酯（4），而且产率较高， 这样能大大缩短工艺路线。主要中间体及最终产物的结构均经红外光 谱、核磁共振谱及质谱确证.
实验部分
一、2，4-二氯氟苯（2）
将3-氯-4-氟苯胺43.5g(0.30mol)及浓盐酸210ml搅拌混合，在 80℃反应1Omin。在0～1O℃下滴加由亚硝酸钠21g(0.30mol)及水 90ml配成的冷溶液，加毕在10℃以下反应0.5h，加入尿素2g。将所 得的重氮盐溶液在12～18℃下慢慢加到预先配制的CuCl(0.36mol)冷 溶液中，加毕慢慢升温至90℃。水汽蒸馏，用苯提取借出液，依次用 1O%Na0H水溶液、浓H2SO4水洗涤， 无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂， 减压收集76～77℃／1333Pa馏份得30.4g，收率80.0％。
四、2-(3，4-二氯-5-氟苯甲酰)-3-环丙胺基丙烯酸乙醋(5)
将4 14.0g(0.050mol)、原甲酸三乙酯l1.1g(0.075mo1)及乙酸酐 12.4g(0．120mol)搅拌混合，在150℃反应2h，减压蒸去低沸馏份。 向残留物中加入无水乙醇50ml，在冰水冷却下滴加环丙胺 2.9g(O．050mol)，加毕在室温反应1h抽滤，用石油醚-环己烷重结 晶，得12.5g，收率72%。
环丙沙星的合成工艺
从化合物3到4通常的方法 是先将8氧化成酸后酰氯化、再与丙二酸二 乙酯缩台、然后部分水解并脱羧得4，这就需要四步。我们参考文献 的方法将3与碳酸二乙酯缩合，一步得到酮酯（4），而且产率较高， 这样能大大缩短工艺路线。主要中间体及最终产物的结构均经红外光 谱、核磁共振谱及质谱确证.
实验部分
一、2，4-二氯氟苯（2）
六、环丙沙星(1)
将8 6.4g(0.023mol)、无水哌嗪10．0g(0.116 mol)及DMF 33 ml 搅拌混台，在140℃反应2h，减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30ml中， 抽滤，水洗。湿固体加水3Oml煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真 空干燥至恒重，得4.6g，收率6l.3%。
Thank you！
将3-氯-4-氟苯胺43.5g(0.30mol)及浓盐酸210ml搅拌混合，在 80℃反应1Omin。在0～1O℃下滴加由亚硝酸钠21g(0.30mol)及水 90ml配成的冷溶液，加毕在0℃以下反应0.5h，加入尿素2g。将所 得的重氮盐溶液在12～18℃下慢慢加到预先配制的CuCl(0.36mol)冷 溶液中，加毕慢慢升温至90℃。水汽蒸馏，用苯提取借出液，依次用 1O%Na0H水溶液、浓H2SO4水洗涤， 无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂， 减压收集76～77℃／1333Pa馏份得30.4g，收率80.0％。
五、1-环丙基-7-氯-6-氟-l，4-二氢-4-氧喹啉-3羧酸(6)
将5 6.4g(0.018 mol)、无水二噁烷20ml搅拌混合，在冰浴冷却 下，分批加入80%NaH 0．7 g(0.023 mo1)，加毕回流反应2h，蒸去 溶剂。残留物悬浮于水3O ml中，加入氢氧化钾1.33g回流反应2h， 热过滤。滤液在冰浴冷却下用稀酸调节pH 至1～2，抽滤，水洗，真 空干燥至恒重，得5．0 g，收率98．O％。
盐酸环丙沙星
盐酸环丙沙星的理化性质
分子结构：
中文别名：环丙氟哌酸盐酸盐 分子式：C17H18FN3O3· HCl 物理化学性质：白色威类白色结晶性粉末， 味苦。熔点255~257℃。淡黄色结晶性粉 末。熔点318～320℃。
有关盐酸环丙沙星的合成路线
1.以 2, 4-二氯-5-氟苯乙酮 为原料（2） 2.以3-氯-4-氟苯胺为原料（1）
1-环丙基-6-氟-1, 4-二氢-4-氧代-7-( 1哌嗪基)喹啉-3-羧酸盐酸盐的制备
将上述产物（4）（4.0g,0.012mol)，10 ％盐酸（28ml）投入反应瓶中, 于搅拌下 加热至固体全部溶解。加入活性炭 （0.2g）， 回流0.5h, 热滤。滤液加热 至70℃, 再向其中加入乙醇（28ml）, 继 续加热至透明。放置冷冻结晶, 抽滤,烘 干得白色晶体盐酸环丙沙星（3.8g）, 收 率82.6％
确定的工艺路线
反应步骤虽然多，但总收率达55%以上，原料价 廉易得，成本相对较低，整个反应条件均比较 温和，反应较安全且容易
a-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰）乙酸甲酯的 制备
将NaOCO³(6.5g,0.25mol)和碳酸二甲酯（50g)投 入反应瓶中, 启动搅拌并加热,当内温达75℃时, 开始滴加2,4-二氯五氟苯乙酮（10.8g,0.05mol) 在碳酸二甲酯（30g）中溶解, 约2小时滴完。然 后缓慢升温至80一90℃ 反应。减压回收溶剂后向 残留物加水30g、环己烷26g, 在冷却下滴加30％ 盐（18g).加毕, 常温搅拌30min, 静置分层。有 机层移至分液漏斗, 用热水洗至PH5-6, 水层用少 量环己烷提取一次。有机相合并后, 置烧杯中冷 冻结晶。抽滤、干燥得淡黄色晶体产物（1）
a-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰）-β -（环丙 胺基）丙烯酸甲酯的制备
盐酸环丙沙星的生产工艺
盐酸环丙沙星生产工艺规程文件编号： SDF-MF-301-01X X X 药业现行文件药品名：盐酸环丙沙星起草人：起草日期年月日审阅人：审阅日期年月日审核人：审核日期年月日批准人：批准日期年月日执行日期年月日分发部门：质保（QA、QC）2份、生产部门2份、设备2份目录1. 42 53. 64.75.86.107.108.179.1710.1811.1812.1913.2014.2115.211.产品概述1.1 产品名称1.1.1 中文名：盐酸环丙沙星1.1.2 拼音名： Yansuan Huanbingshaxing1.1.3 英文名： Ciprofloxacin Hydrochloride1.1.4 化学名： 1- 环丙基 -6- 氟 -1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐1.2 产品结构式、分子式、分子量1.2.1 产品结构式：1.2.2 产品分子式： C17H18FN3O3·HCl·H2O1.2.3 产品分子量： 385.821.3 执行标准1.3.1执行标准：药典二部2010 年 P720—P7231.4 理化性质1.4.1 性状：白色或微黄色结晶粉末1.4.2溶解度：易溶于水，微溶于甲醇，难溶于乙醇。
在丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷中几乎不溶。
1.5 药理作用和临床用途1.5.1药理作用：本品具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸橼酸杆菌属、阴沟、产气肠杆菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。
常对多重耐药菌也具有抗菌活性。
对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、产酶流感嗜血杆菌和莫拉菌属均具有高度抗菌活性。
对铜绿假单胞菌等假单胞菌属的大多数菌株具抗菌作用。
本品对甲氧西林敏感葡萄球菌具抗菌活性，对肺炎链球菌、溶血性链球菌和粪肠球菌仅具中等抗菌活性。
环丙沙星
【药品名称】通用名称：盐酸环丙沙星片英文名称：Ciprofloxacin Hydrochloride Tablets汉语拼音： Yansuan Huanbingshaxing pian【成份】本品主要成份为盐酸环丙沙星。
其化学名称为：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐—水合物。
化学结构式：分子式：C17H18FN3O3·HCl·H2O分子量：385.82【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色至微黄色。
【适应症】用于敏感菌引起的（1）泌尿生殖系统感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎（包括产酶株所致者）。
（2）呼吸道感染，包括敏感革兰阴性杆菌所致支气管感染急性发作及肺部感染。
（3）胃肠道感染，由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠埃希菌、亲水气单胞菌、副溶血孤菌等所致。
（4）伤寒。
（5）骨和关节感染。
（6）皮肤软组织感染（7）败血症等全身感染【规格】0.25g(按环丙沙星计)【用法用量】口服。
（1）成人常用量：一日0.5-1.5g（2～6片），分2-3次。
（2）骨和关节感染:一日1-1.5g(4～6片),分2-3次,疗程4-6周或更长.（3）肺炎和皮肤软组织感染:一日1-1.5g(4～6片),分2-3次,疗程7-14日。
（4）肠道感染：一日1g(4片)，分2次，疗程5-7日。
（5）伤寒：一日1.5g(6片)，分2～3次，疗程10-14日。
（6）尿路感染：急性单纯性下尿路感染，一日0.5g(2片)，分2次服，疗程5-7日；复杂性尿路感染，一日1g(4片)，分2次，疗程7-14日。
（7）单纯性淋病：单次口服0.5g(2片)。
【不良反应】（1）胃肠道反应较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。
（2）中枢神经系统反应可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。
（3）过敏反应：皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多形性红斑及血管神经性水肿。
实验二环丙沙星的合成
环丙沙星的合成
1环丙沙星合成工艺的研究，使学生对药物工艺研究
3掌握反应特点、机制、操作要求、反应终点的控制等，进一步巩固有机化学实验的基本操作，领会掌握理论知识。
三、实验方法
1配比
原料名称规格用量摩尔数摩尔比
环丙羧酸5g 0.018 1
无水哌嗪CP 10.5g 0.120 6.67
异戊醇CP 40g
浓盐酸CP 适量
氢氧化钠适量
2
在装有回流冷凝器、温度计及搅拌器的150 ml的三颈瓶中，投入环丙羧酸、无水哌嗪、及异戊醇，回流反应5小时后，减压回收异戊醇至少量，冷却到10℃，加入10%的氢氧化钠20mL，加热至85℃，加入活性炭，保温15分钟，过滤，滤液用10%的盐酸调pH 至中性，冷却，静置，过滤，烘干，称重，测熔点。
3
(1)该步反应为
(2)水解物的6位氟亦可以与7位氯竞争性地参与反应，会有6位哌嗪取代的副产物生
4
(1)本反应的溶剂还有哪些?并指出各种溶剂的
(2)请根据环丙沙星的性质，设计出另外一种后处理的方法。
(3)请查阅相关文献，提出去除6位哌嗪取代的副产物的方法。
环丙沙星的合成工艺
前言
环丙沙星(环丙氟哌酸I ciprofloxacin,I)， 化学名：l-环丙基-6-氟-1， 4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸，是喹诺酮类抗菌药的优秀代 表之一。 它由德国拜耳药厂于1983年研制成功，目前已在德国、英国等许多 国家和地区上市， 已报道的合成路线很多，但大多数路线较长，原 料来源困难，很难适合我国国情。 我们以3-氯-4-氟苯胺为起始原料，经六个工序制得，反应式如下：
四、2-(3，4-二氯-5-氟苯甲酰)-3-环丙胺基丙烯酸乙醋(5)
将4 14.0g(0.050mol)、原甲酸三乙酯l1.1g(0.075mo1)及乙酸酐 12.4g(0．120mol)搅拌混合，在150℃反应2h，减压蒸去低沸馏份。 向残留物中加入无水乙醇50ml，在冰水冷却下滴加环丙胺 2.9g(O．050mol)，加毕在室温反应1h抽滤，用石油醚-环己烷重结 晶，得12.5g，收率72%。
从化合物3到4通常的方法 是先将8氧化成酸后酰氯化、再与丙二酸二 乙酯缩台、然后部分水解并脱羧得4，这就需要四步。我们参考文献 的方法将3与碳酸二乙酯缩合，一步得到酮酯（4），而且产率较高， 这样能大大缩短工艺路线。主要中间体及最终产物的结构均经红外光 谱、核磁共振谱及质谱确证.
实验部分
一、2，4-二氯氟苯（2）
二、2，4-二氯-5-氟苯乙酮(3)
在烧瓶中加入无水三氯化铝46.7g(0.35mol)及216.5g(0.1mo1)， 在搅拌下，于3O～4O℃ 滴加乙酰氯15.7g(O．20mol)，加毕在 120℃反应2h。用冰水分解过量的乙酰氯。以二氯甲烷提取，水洗， 无水氯化钙干燥，蒸去溶剂，减压收集90～92℃／67 Pa馏份，得 16.2g，收率78.3%。
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二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯的合成（1）
于250 mL 反应瓶中加入甲醇钠21. 6 g ( 0. 40 mol) , 蒸 干呈白色粉状固体, 加碳酸二乙酯45 g , 升温至回流, 滴 加2, 4-二氯-5-氟苯乙酮10. 3 g( 0. 05 mol) 与30 mL 碳 酸二乙酯组成的混合物, 回流反应3 h, 并不断蒸出生成 的乙醇. 反应毕, 减压除去碳酸二乙酯, 残余物加水40 mL, 环己烷35 mL, 冷至15 ������ 以下, 滴加浓盐酸25 mL, 升温回流20 min, 冷却分层, 环己烷层用水洗涤, 水 层用环己烷10 mL、5 mL 提取2 次, 合并环己烷层, 干燥, 过滤, 室温干燥得产品12. 8 g, 收率92. 22 %.
F COCH 3 F O COCH2CO2Et F CO2Et CHNH Cl O F N NH N N N COOH
HCl.2H2O
Cl
Cl
Cl O
Cl
Cl
F
COOH
Cl
合成中所需的仪器、试剂、操 作步骤
高效液相色谱仪; 2, 4-二氯-5-氟苯乙酮; 乙腈, 色谱纯; 其余合 成用试剂均为化学纯, 分析用试剂均为分析纯.
1-环丙基-7-氯-6-氟-1, 4-二氢-4-氧代 喹啉-3-羧酸的合成（3）
于250 mL 反应瓶中依次加入( 2) 17. 3 g( 0. 05 mol) , 碳酸钠8. 5 g ( 0. 08 mol) , DMF100 mL, 加毕, 回流反应1. 5 h, 蒸出DMF, 残余物 加氢氧化钠6 g( 0. 15 mol) , 纯化水80 mL, 回 流反应2 h, 热过滤, 滤液用盐酸酸化至pH1~ 2, 抽滤, 用正丁醇与水的混合物洗涤, 干燥得 13. 1 g, 收率93. 03 % , 熔点234℃~237℃。 ������
1-环丙基-6-氟-1, 4-二氢-4-氧代-7-( 1哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物的 合成（4）
于500 mL 反应瓶中加入( 3) 18. 0 g( 0. 06394 mol) , 无水哌嗪27. 5 g ( 0. 3198 mol) , DMF80 mL, 搅拌下缓缓升温回流, 反应5 h 后, 减压蒸除DMF. 残余物加10 %氢氧化钠溶液70 mL, 升温至80 ������ 加活性炭脱色, 过滤, 滤液 加异戊醇200 mL, 用酸中和, 冷却至15℃。过 滤. 滤液冷却至10 ℃。
盐酸环丙沙星的理化性质
分子结构：
中文别名：环丙氟哌酸盐酸盐 分子式：C17H18FN3O3· HCl 物理化学性质：白色威类白色结晶性粉末， 味苦。熔点255~257℃。淡黄色结晶性粉末。 熔点318～320℃。
有关盐酸环丙沙星的合成路线
1.以 2, 4-二氯-5-氟苯乙酮 为原料（2） 2.以3-氯-4-氟苯胺为原料（1）
参考文献
[1]李和平，江天成.盐酸环丙沙星的合成[J].化学研 究与应用，1996,8（2）：293-294 [2]李灵芝, 陈海宽, 刘巧云,等.盐酸环丙沙星的合成 及工艺改进 [J].山西大学学 报,2003,26(3):241-243 [3]马明华,纪秀贞,沈佰林,等.盐酸环丙沙星合成工艺 改进 [J].药学进展,1997,21(2):109-111 [4]汪敦佳.盐酸环丙沙星合成工艺的改进[J].中国医 药工业杂质,1994,25(7):296-298
COOH F COOH Cl O NH
F
COCH
AlCl CH,COCl
Cl Cl Cl H2 C C C Cl H NH
Cl
F
COCHCOEt
COEt
CHOEt CH 2Cl
NH2 Cl
NaH NaOH
Cl N
哌嗪 HCl
NH 2 NH N N
HCl
确定的工艺路线
哌嗪回收量的增加和中间体质量的较高, 各步所 用原料均价廉易得, 可用于大生产.
以2, 4-二氯-5-氟苯乙酮为原料（一）
F COCH 3 F O COCH2CO2Et F CO2Et CHNH Cl O F N NH N N N COOH
HCl.2H2O
Cl
Cl
Cl O
Cl
ClFCOOHCl以2, 4-二氯-5-氟苯乙酮为原料 （二）
以3-氯-4-氟苯胺为原料
F F NaNO,HCl CuCl Cl F NaH,EtO,CO Cl O F
2-( 2, 4-二氯-5-氟苯甲酰)-3 环丙基 胺基丙烯酸乙酯的合成 （2）
于250 mL 反应瓶中加入( 1) 28. 0 g ( 0. 10 mol) , 原甲酸三乙酯22. 2 g ( 0. 15 mol) 及乙 酐30. 6 g ( 0. 30mol) , 搅拌下缓缓升温至140 ������ 反应3 h, 减压除去生成的乙醇, 向残余 物中加入无水乙醇120 mL, 在0℃左右滴加环 丙胺8. 6 g( 0. 15 mol) , 加毕室温反应1. 5 h, 抽滤, 重结晶, 得27. 8 g, 收率80. 07 % , mp89~90℃。
1-环丙基-6-氟-1, 4-二氢-4-氧代-7-( 1哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物的 合成（4）
回收哌嗪, 回收所得六水哌嗪, 加异戊醇蒸 馏除水得无水哌嗪。滤饼用水洗净, 抽干, 加酸溶解, 用氢氧化钠溶液中和, 冷却, 过 滤, 洗涤, 滤饼加95 %乙醇200 mL, 升温回 流, 滴加盐酸至pH1~ 2, 经过滤、洗涤、干 燥, 得白色结晶19. 7 g, 收率76. 1 % 。
盐酸环丙沙星合成工艺路线
目录
1.盐酸环丙沙星的药理作用 2.盐酸环丙沙星的理化性质 3.有关盐酸环丙沙星的合成路线 4.确定的工艺路线 5.合成中所需的仪器、试剂、操作步骤 6.参考文献
盐酸环丙沙星的药理作用
盐酸环丙沙星具有广谱抗菌作用，对大肠杆 菌、克雷伯氏菌和其它肠杆菌种阴性杆菌具 有较强的抗菌活性，对绿脓杆菌、金黄色葡 萄球菌以及肺炎双球菌、甲型溶血链球菌、 乙型溶血链球菌等的抗菌作用优于诺氟沙星、 甲磺酸培氟沙星，但对链球菌属的抗菌作用 不及青霉素类抗菌素。