雌激素及其受体与原因不明复发性流产

术，明确了 ERα 和 ERβ 在人体不同组织（包括可 再生组织和非再生组织）中的分布情况，并已有报 道。ERα 和 ERβ 的组织分布和表达量随性别及年 龄的不同而有区别：在两性的非再生组织中，ERα 和 ERβ 同时大量存在的组织是中枢神经系统[3]。 ERα 大量存在于肝组织中，ERβ 则在心血管、肺、 肠、胃肠连接处、骨组织中含量较高。在女性可再生 组织中，ERα 和 ERβ 主要存在于卵巢及乳房中， 而子宫中以 ERα 为主[4]。在男性的可再生组织中， ERα 和 ERβ 主要存在于睾丸中，前列腺中则以 ERβ 为主[5]。
国际生殖健康 / 计划生育杂志 2010 年 1 月第 29 卷第 1 期 J Int Reprod Health蛐Fam Plan，January 2010, Vol. 29, No. 1
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组织滋养细胞核中有表达，绒毛间质细胞的细胞核 和细胞质中不表达。这一表现可能与 ERα 与 ERβ 的不同生理作用有关。ERα 主要维持与雌激素靶 组织最基本的生长、发育有关的生理过程，而雌激 素靶组织更高功能的调节则与 ERβ 有关[18]。胎盘 组织是雌激素靶器官，为维持其基本的雌激素靶器 官生长，在胎盘组织中除滋养细胞外的其他细胞成 分仍有 ERα 的表达。
制直接调节胸腺上皮细胞产生的胸腺激素。已知胸 腺上皮细胞中广泛表达 ERα，暴露于雌激素后，胸 腺上皮细胞表达 ER 增多，雌激素结合 ER 而诱导 胸腺上皮细胞的正常形态和功能发生改变，胸腺素 和胸腺生成素分泌减少，胸腺微环境遭到破坏，进 而导致胸腺 T 细胞发育障碍。
ERα 和 ERβ 广泛存在于免疫细胞中，但其表 达量在不同细胞甚至在同一细胞的不同分化阶段 均有不同。研究发现，在 T 淋巴细胞的 CD4+ T 细胞 和 CD8+ T 细胞上均有 ERα 和 ERβ 的表达[13]，且主 要在 CD4+，CD8+ 双阳性 T 细胞中表达。Mor 等[14]研 究发现，切除卵巢的雌性大鼠给予雌激素治疗后， 胸腺 T 细胞和胸腺基质细胞都表达 ERα 和 ERβ， 关于 T 细胞亚群上 ER 表达的定量分析，Phiel 等[15] 发现，在人类外周血的 T 淋巴细胞中，CD4+ T 和 CD8+ T 亚群上 ER 基因的表达不同，CD4+ T 细胞表 达较高水平的 ERα，而 ERβ 的表达相对较低；在 CD8+ 细胞上 ERα 和 ERβ 表达量均较低但几乎相 等，Th 细胞与 Ts 细胞间的平衡可通过 CD4+ T 与 CD8+ T 细胞间的百分比来表示，CD4+/CD8+ 可以作 为衡量患者免疫抑制程度的指标。雌激素可以选择 性地与 T 细胞上的 ER 结合，从而影响 T 细胞的免 疫功能。
国际生殖健康 / 计划生育杂志 2010 年 1 月第 29 卷第 1 期 J Int Reprod Health蛐Fam Plan，January 2010, Vol. 29, No. 1
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·综 述·
雌激素及其受体与原因不明复发性流产
马 丽综述 杨雪峰审校
【摘 要】 复发性自然流产病因复杂，仍有近 50%的复发性流产病因不明。辅助性 T 细胞 1 型 （Th1）和 2 型（Th2）失衡是复发性流产的重要特征。雌激素与其受体结合后可通过基因途径和快速信号反 应途径影响 T 细胞功能，进而影响 Thl／Th2 型细胞因子间的动态平衡，可能导致复发性流产。雌激素受 体在绒毛和蜕膜组织中表达量降低也可能导致复发性流产的发生。通过对雌激素受体与 T 细胞功能的分 析，着重对雌激素受体与复发性流产的相关研究综述。
【关键词】复发性流产；雌激素；雌激素受体；T 淋巴细胞
Estrogen and Its Receptor With Unexplained Recurrent Spontaneous Abortion MA Li ,YANG Xue-feng. Department of Obstetrics and Gynecology, the Third Affiliated Hospital School of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China
【Key words】 Recurrent spontaneous abortion；Estrogen；Estrogen recepod Health蛐Fam Plan，2010，29：41- 44）
复 发 性 流 产 （recurrent spontaneous abortion， RSA） 是指与同一性伴侣连续发生 3 次或 3 次以上 自然流产[1]，且大部分的流产都发生在早期妊娠未 检测到胎心之前。RSA 病因复杂，常见的病因有感 染因素、生殖道解剖异常、环境理化因素、染色体异 常等。但仍有 50%病因不明，称为原因不明复发性 流 产 （unexplained recurrent spontaneous abortion， URSA）。妊娠生殖免疫学认为，胚胎携带 1/2 有异于 母体的组织抗原，妊娠类似同种异体移植。认为流 产是妊娠妇女对胚胎免疫排斥的结果，进而导致同 种异体移植失败[2]。国内外研究 URSA 与雌激素受 体（estrogen receptor, ER）介导的母胎界面的免疫耐 受的相关性文章较少，且观点各有差异。现将相关 观点综述如下。
由于 ERα 和 ERβ 是 2 种不同基因的产物， 所以这 2 种受体在雌激素信号传导中的作用不同。 虽然 ERα 和 ERβ 都是卵巢发挥正常功能必需 的，但 ERα 和 ERβ 基因敲除小鼠的表现型却不 相同。ERα 基因敲除小鼠表现为无排卵，囊状卵泡 堆积。ERβ 基因敲除小鼠的卵巢组织学表现正常， 但仍然表现为排卵障碍[8]。
【Abstract】 The cause of recurrent spontaneous abortion （RSA）is complicated, and almost 50% of RSA unexplained. The imbalance between T helper cell type 1（Th1）and type 2（Th2）is the key character of the RSA. Estrogen and its receptor may affect the function of T cell through the way of gene and the fast signal reaction path, then affect the dynamic balance of Thl/Th2 cell factor，eventually cause the RSA. The low expression of estrogen acceptor in the villi and decidual tissues may cause the RSA. We analyse the function of estrogen receptor and T cell, especially focused on the estrogen receptor to find the cause of RSA.
ER 在人体内分布、分子结构与功能 ER 主要分 2 种亚型：ERα 和 ERβ。ER 在人 体的各个组织器官均有表达，通过使用逆转录聚合 酶链反应（RT-PCR）、原位杂交及免疫组化等实验技
基金项目：河南省自然科学基金项目（0511041300） 作者单位：450052 郑州大学第三附属医院妇产科
雌激素作用于免疫系统时，也可以影响 CD4+/CD8+T 细胞的比例。在 Kumru 等[16]的研究中， 对双侧附件切除 1 个月后的妇女使用经皮雌激素 替代疗法（ERT）（17-β-雌二醇，释放 50μg/d）1 个 月后，CD4+/CD8+ 比率有上升趋势。随着 CD4+/CD8+ 比率的上升，逐渐占有优势的 CD4+ 细胞分化为 Th1，Th2 和 Th3 三类效应 Th 细胞，分别分泌不同 的细胞因子，发挥不同免疫效应。Hogervorst 等[17]发 现，绝经后妇女应用激素替代疗法（HRT）90 d 后， 主要分布在子宫、下丘脑和垂体的 ERα 会发生改 变，同时，其 Th1 类细胞因子（IL-2 和 IFN-γ）均有 所下降，部分逆转了 Th1 优势。由此可见，雌激素作 用于免疫系统时可以影响免疫细胞的内分泌，从而 调节 Th1/Th2 之间的动态平衡。
ER 与 T 细胞的功能 在免疫系统中，T 淋巴细胞是最重要的适应性 免疫应答细胞之一。成熟的 T 细胞按其 CD 分子表 型分为 CD4+ T 细胞和 CD8+T 细胞。初始的 CD4+ T 细胞分化为辅助性 T 细胞 1 型 （Th1），Th2 和 Th3 这 3 类效应 Th 细胞，分别分泌不同的细胞因子，发 挥不同免疫效应。正常妊娠时 Th1/Th2 型细胞因子 间保持动态的平衡，但以 Th2 型细胞因子占优势， 即所谓的“Th2 偏离”。在正常状态下，体内 Th1 和 Th2 细胞处于动态平衡，维持正常的细胞和体液免 疫功能。Th1 细胞通过分泌白细胞介素 2（IL-2）、γ 干扰素（IFN-γ）等细胞因子，增强吞噬细胞介导的 抗感染机制，特别是抗细胞内寄生菌的感染。Th2 细 胞则是通过分泌 IL-4，IL-5，IL-6 和 IL-10，增强 B 细 胞介导的体液免疫应答。Th1 型细胞因子影响着床、 滋养细胞生长、胚胎发育和胎儿生存；而 Th2 型细 胞因子在妊娠中起免疫营养作用，使妊娠得以成功 进行[9- 10]。两者相互抑制、相互调节共同构成蜕膜免 疫微环境中特殊的细胞因子网络，维持正常妊娠的 平衡状态，打破该平衡后可能会导致病理性妊娠[11]。 Th1 和 Th2 的失衡是 RSA 的重要特征。 ER 基因敲除动物实验发现，ERα 是胸腺和脾 脏充分发育必需的，而 ERβ 是雌激素介导的胸腺 皮层萎缩和胸腺细胞表型转移必需的，ER 缺乏导 致胸腺和脾脏发育不全[12]。雌激素可能通过 ER 机