靶向制剂的研究进展

靶向制剂的研究进展
靶向制剂的概念是Ehrlich年提出的,至今已近100年了.但由于人类长期对疾病认识的局限和未能在细胞水平和分子水平上了解药物作用,以及靶向制剂的材料和制备方面的困难;直到分子生物学、细胞生物学和材料科学等方面的飞速进步,才给靶向制剂的发展开辟了新天地。

自上个世纪70年代末 80 年代初人们开始比较全面地研究第二代控制释放产品,即靶向制剂,包括它们的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒理。

靶向制剂亦称靶向给药系统（Targeting drug delivery system,TDDS），是通过载体使药物选择性的浓集于病变部位的给药系统，病变部位常被形象的称为靶部位，它可以是靶组织、靶器官，也可以是靶细胞或细胞内的某靶点。

靶向制剂不仅要求药物到达病变部位，而且要求具有一定浓度的药物在这些靶部位滞留一定的时间，以便发挥药效，成功的靶向制剂应具备定位、浓集、控释及无毒可生物降解等四个要素。

由于靶向制剂可以提高药效、降低毒性，可以提高药品的安全性、有效性、可靠性和病人用药的顺应性，所以日益受到国内外医药界的广泛重视。

【一】靶向制剂的分类
1被动靶向制剂
(passive
targeting
preparation)即自然靶向制剂。

载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的kupffer 细胞)摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官，若要求达到其他的靶部位就有困难。

被动靶向的微粒经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。

通常粒径在2.5~10 μm 时，大部分积集于巨噬细胞。

小于7 μm 时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，200~400 nm 的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除，小于10 nm 的纳米粒则缓慢积集于骨髓。

大于7 μm 的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。

除粒径外，微粒
药物制成复乳后，可以达到缓释、控释目的，而且在体内具有淋巴系统的定向性，可选择性地分布于肝、肺、肾、脾等网状内皮系统较丰富的器官中。

复乳中的小油滴与癌细胞有较强的亲和力，可成为良好的靶向给药系统，复乳也可作为多肽、蛋白质等水溶性药物的载体，避免药物在胃肠道中失活，增加稳定性。

目前中药复乳制剂虽不多见，但从长远看，乳剂尤其是复乳有可能成为抗癌药物靶向输送的重要工具之一。

如用PEG、紫杉醇和聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（PEG- DSPE）的氯仿溶液在氮气流下减压成膜，加入玉米油经水化超声处理后，通过微流化器使其微乳化，制得的紫杉醇微乳。

康莱特静脉注射乳剂具有靶向作用，直接有效抑制癌细胞，同时能提高机体整体免疫功能，并有良好的镇痛功能，且无不良反应。

5.纳米靶向给药系统
纳米粒是由天然高分子物质（如白蛋白、明胶、乙基纤维素等）或合成高分子物质（如聚氰基丙烯酸烷酯(PACA)、丙烯酸共聚物等）制成粒径为nm级固态胶体粒子，分为药库膜壳型纳米囊和基质骨架型纳米粒。

这类载体制剂的优点是可生物降解、低免疫性、制剂形成多样化、包封率高、稳定性好。

如用乳化法制备了125I-白蛋白-黄芪多糖纳米粒（168±62)nm，研究表明小鼠口服后主要分布在肝、脾、肺中。

采用热融分散技术制备的喜树碱固体脂质体纳米，动物实验表明，该制剂在体内有良好的靶向性。

最新的研究表明，甘油三酯和油类连合的固液二相载药系统，比传统的硬脂酸载药系统具有更大的载药量，并且更适合于临床运用。

【三】靶向制剂的作用特点
3.1 定位浓集:选择性高，能在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效。

这样，既可以提高疗效，又可降低药物的毒副作用。

3.2 控制释药:将药物包封成脂质体，由于减少了肾排泄和代谢而延长其在血液中的滞留时间，使某些药物在体内恒定地缓慢释放，从而延长药物的作用时间。

克服了许多药物在体内迅速被代谢或排泄，作用时间较短等缺点。

3.3 低毒副作用:靶向制剂注射给药后，改变了药物的体内分布，大部分集中早肝、脾、骨髓等单核-巨噬细胞，从而减少药物浓度在心脏、肾脏和其他正常组织细胞的富集，因此将对心、肾有较强毒性的药物如阿霉素、两性霉素等制成脂质体，可明显降低其心、肾毒性，这也是靶向制剂用于抗癌药物的主要优点之一。

3.4 提高药物制剂的生物利用度:张志荣等[7]将其制备成聚乙烯吡咯烷酮包裹的羟基喜树碱正丁酯毫微粒，经过动物体内分布试验证明大约70％羟基喜树碱浓集于肝脏。

其血药浓度可维持在同一水平达30h，而一般水针剂静脉注射4h后血中难以检测出羟基喜树碱，因此，将羟基喜树碱制备成毫微粒后可以减少给药次数。

【五】靶向制剂的发展趋势
基因治疗（gene therapy）是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常基因的新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。

研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒，保持其不被核酸酶降解，顺利地转导入人体
靶位的载体将是21世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题。

总之，靶向制剂由于生物利用度高、毒副作用小正在成为药剂学及临床研究的热点，已在肿瘤治疗方面显示出较强的优势。

但靶向制剂的研究还面临很多实质性的问题，影响药物分布和释药的因素很多，影响药物释放的因素涉及到药物本身的理化参数、载体的种类、制备的工艺及体内的pH值等；影响分布
的因素有些尚在探索之中。

如何解决这些问题来提高药物在靶组织的利用度，提高靶向制剂对靶组织、靶细胞的特异性，使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内，都是以后靶向给药研究的重点。

相信随着科学技术的进步和广大研究者的不懈努力，在不久的将来，靶向制剂在临床应用上定会有广阔的前景。