靶向制剂研究进展(综述类)

中药靶向制剂的研究与应用进展回顾从剂型的发展来看，人们把药物剂型人为地划分为四代：第一代:常规制剂,以工艺学为主,生产以手工为主,质量以定性评价为主;第二代,缓释长效制剂,以物理化学为基础理论指导,生产以机械化为主,质量控制定量、定性结合;第三代,控释制剂,制剂质量控制要求有体内的生物学指标;第四代,靶向制剂（或定位制剂）,将有效药物通过制剂学方法导向病变部分,防治与正常的细胞作用,以降低毒性的最佳的质量效果。

第二、三代制剂以疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础，不需要频繁给药，能在较长时间内维持药物的有效浓度。

缓释制剂（SRP）：指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到长效作用的一类制剂。

控释制剂（CRP）：指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。

广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。

狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂缓释和控释制剂的主要区别是在药物释放速度方面缓释制剂是药物在体内先快后慢地缓慢释放,常为一级过程;控释制剂是控制释药速度一般是恒速的.为零缘或接近零级过程.如：尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等；双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等；硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等；东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等。

一、靶向制剂概述现在癌症仍是严重威胁人类生命的疾病。

第五届亚太癌症预防组织大会发表的《2010年癌症报告》警告说, 今后20年世界癌症患者人数将呈快速上升趋势。

而靶向制剂认为是抗癌药的适宜剂型。

1 靶向制剂的定义靶向制剂又称靶向给药系统(Targeting drug delivery system,TDDS)指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。

中药靶向制剂（target-oriented preparations of traditional Chinese medicine,简称TOPTCM）指借助载体、配体、抗体或其他物理化学手段将中药提取的有效成分、有效部位通过全身血液循环给药而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。

靶向制剂是一种新的制剂技术和工艺，是二十世纪后期医药学领域的一个热门课题；是DDS理念的具体体现，这种制剂能将药品运送到靶器官或靶细胞，而正常部位几乎不受药物的影响。

DDS：药物传递系统（drug delivery system，DDS）。

其设计理念是：把药物在必要的时间、以必要的量、输送到必要的位置，以达到最大的疗效和最小的毒副作用。

因此DDS作为创新制剂，需要满足三方面要求：（1）时间的控制，即控制药物释放速度；（2）量的控制，即改善药物的吸收量；（3）空间的控制，即靶向给药技术。

主要包括口服缓控释系统、透皮给药系统和靶向给药系统。

2.靶向制剂的发展上世纪末（1906年），Poul Ehrlich（保罗埃里希克）首次提出了“魔弹”的想法：“如果要使合成药物发挥疗效，首先必须找到对某一器官有亲和性的载体，才能将活性基团载到特定的器官去”。

这个想法代表了人类一个美好的梦想，距今已近100年。

但在二十世纪初期，由于对疾病认识的局限和未能在细胞、分子水平上了解药物作用机制，以及缺少材料和制备方法，导致靶向制剂的研究长期未得到重视。

TODDS诞生于20世纪70年代，70年代末80年代初，开始比较全面地研究靶向制剂，包括它们的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒理。

早期TODDS主要是针对癌症的治疗药物。

我国于20世纪80年代开始TODDS的研究。

在脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产上市。

1993年，Florence A T创办了“Journal of Drug Targeting”，专门刊载靶向制剂的研究论文,促进了医药界对靶向制剂的重视和深入研究。

21世纪初，我国国家自然科学基金资助的药剂学项目中，靶向制剂占25项，占总数48.1%。

今天，可从多种途径来实现Ehrlich的梦想，这就是靶向制剂给药。

靶向制剂最初指狭义的抗癌制剂，随着研究的逐步深入，研究领域不断扩新，从给药途径、靶向的专一性及特效性等方面均有突破性的进展。

随着分子生物学、细胞生物学和材料科学等方面的飞速发展，靶向制剂已成为一个重要的研究领域。

3.靶向制剂的特点大多数药物以常规的剂型给药后，通常被细胞、组织或器官摄取，广泛分布于体内，而不是定向分布于其药理学的受体。

这主要是由于体内对药物还存在巨大屏障，如通过注射途径的非靶向药物可无特异性地分布在全身循环中，在到达靶部位之前，要经过同蛋白结合、排泄、代谢、分解等步骤。

通常，只有少量药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞。

要提高靶区的药物浓度，就必须提高全身循环系统的药物浓度，势必会增加给药剂量，从而也增大了药物的不良反应。

特别是抗癌药物，在杀灭癌细胞的同时，也杀灭大量正常细胞，因此，有必要将药物制成能到达靶区、提高药效，降低不良反应的中药靶向制剂（TOPTCM）（敌我不分）靶向制剂与普通制剂和缓控释制剂相比，具有以下特点: 提高药物对靶组织的指向性，药物集中于靶区; 减少用药剂量; 提高疗效; 降低药物对于正常细胞的毒性。

靶向制剂的释药特点:靶向制剂经给药途径进入体内后，大多数迅速到达靶区，在到达靶区前尽可能少的释放药物，到达靶区后迅速释放药物，以达到有效药物浓度。

同时，其释放药物尽可能平衡而持久。

特点：1.使药物具有药理活性的专一性2.增加药物对靶组织的指向性和滞留性（药物集中于靶区）3.降低药物对正常细胞的毒性4.减少用药剂量，提高疗效5.提高药物制剂的生物利用度。

特点原因分析：将药物制成TODDS，即：能特异性的到达靶区提高药效降低毒副作用。

★最突出的特点是能将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓度超出传统制剂的数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高。

★其次,由于药物的正常组织分布量较传统制剂减少，所以药物的毒副作用和不良反应会明显减轻，达到高效低毒的治疗效果。

★TODDS多为微粒物。

由于人体内物理和生理作用能将这些微粒分散体系有选择地聚集于肝、脾、淋巴等部位，因此微粒载体不仅能保护药物免遭破坏，而且能将所载药品集中传送到这些部位释放而发挥疗效。

中药靶向制剂是一类将中药经提取分离，得到有效部位或单体，采用不同的载体制成的制剂，能直接定位于靶区( 靶器官、靶组织、靶细胞），使靶区药物浓度高于其它正常组织从而提供疗效，降低全身毒副作用。

靶向制剂的作用机制与特点:靶向制剂的作用机制是将药物包裹或嵌入液品、液膜、脂质、类脂蛋白以及生物降解高分子物质中，制成微粒、复合型乳剂、脂质体等各种类型的胶体或混悬系统，通过多种给药方式，这些微粒选择性的聚积于肝、脾、淋巴等部位释放而发挥疗效。

靶向制剂可以提高药物的溶出度和稳定性，增加药物对靶区的指向性，降低对正常细胞的毒性，使药物具有药理活性的专一性，减少剂量，提高药物的生物利用度，适于临床运用。

靶向制剂的释放特点：靶向制剂经给药途径进入体内后，大多数迅速到达靶区，早到达靶区前尽可能少的释放药物，到达靶区后迅速释放药物，以达到有效药物浓度。

同时，其释放药物尽可能平衡而持久。

靶向制剂的靶向机理靶向制剂在体内的器官或组织的分布受到其粒子体积的制约，在体内微粒会由于机体内部的物理和生理的作用而选择性地聚集于肺、肝和淋巴等组织器官中，其中巨噬细胞吞噬的作用最为关键．肝能迅速清除集中于肝中的200 ～400 nm 的纳米囊与纳米球; 淋巴能够将小于50 nm 的微粒通过或者透过肝脏内皮细胞传递到脾和骨髓中; 50 ～100 μm的微粒系统可以进入肝实质细胞中．但是具有相同粒径的不同微粒可能作用于机体的不同靶器官，这是因为巨噬细胞上的有关受体能够结合吸附血液中的调理素的微粒，即微粒吸附调理素后并粘附于巨噬细胞表面，然后通过内吞、融合等生化作用进行摄取．所以，根据病变器官或组织来设计和选取具有靶向性的微粒，其粒径大小及其表面特征是至关重要的因素．4.靶向制剂的分类：1）药物的靶向从到达的部位可分三级第一级指到达特定的靶组织或靶器官第二级指到达器官或组织内特定的细胞（如肿瘤细胞而不是正常细胞）第三级指到达细胞内特定的细胞器（例如溶酶体、线粒体、高尔基体）三级靶标在细胞分子水平发挥作用，可选择性的针对异常细胞，而对正常的组织细胞生长无影响，是研制靶向抗癌药物的重要依据。

2）按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳等；3）按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统等；4）按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、脑靶向制剂等。

5）按作用方式的不同分类，可分为被动、主动、物理化学靶向制剂三种。

(1) 被动靶向制剂(passive tageting preparation) 被动靶向制剂即自然靶向制剂，系利用药物载体，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂，药物选择性地浓集于病变部位而产生特定的体内分布特征。

常见的被动靶向制剂：脂质体、微球、纳米粒和乳剂被动靶向主要依赖于体内的单核吞噬细胞系统，载药微粒进入体内后利用肿瘤与正常组织间血管密度与渗透性差异而产生不同的体内分布特征，或者被巨噬细胞作为异物而吞噬的自然倾向而产生靶向性。

被动靶向制剂是依据机体不同生理学特性的器官（组织、细胞）对不同特性的微粒不同的阻留性，采用各种载体材料制成的各种类型的胶体或混悬微粒制剂。

（乳剂、脂质体、微球、微囊、纳米粒）被动靶向制剂在体内的分布特征：被动靶向制剂经静脉注射后在体内的分布首先取决于粒径。

通常粒径小于10 nm 的纳米囊或纳米球可缓慢积集于骨髓;大于7 μm 的微粒通常被肺部的最小毛细管床以机械滤过方式截留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺气泡;而更小的粒子(小于7 μm)一般被肝脏、脾脏中的巨噬细胞摄取。

其次，微粒的表面性质对被动靶向制剂分布也起重要作用。

如表面具有疏水性质的微粒，无论粒径大小，都会被肝脏摄取而不会到达骨髓.通常粒径在2.5-10μm时，大部分积集在巨噬细胞；200-400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；微粒的电荷性影响：表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；表面带正电荷的微粒已被肺摄取。

（2）主动靶向制剂（active targeting preparation）：主动靶向制剂是利用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。

如连接特定的配体、单克隆抗体或前体药物。