血管内皮抑素联合放射治疗对肿瘤微环境的影响

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上述 机 制 在 国 内外 众 多 学 者 中 已达 成 共 识 ， 为许 多 后 并
续 研 究 奠 定 了 一 定 的 理 论 基 础 ， 目前 对 于 Ｅ 而 Ｓ联 合 放 疗 影 响肿 瘤 细 胞 生 存 微 环 境 达 增 敏 作 用 的 临 床 应 用 仍 处 在 研 究
阶段 ， ｔｓｋ 等 ｌ］ 出 Ｅ Ｉ ａａ ＿ 指 ａ ２ ２ Ｓ可 阻 断 放 射 线 照 射 后 引 起 的 血 管 再 生 ， 加 肿瘤 组 织 对 放 疗 的敏 感 性 ， 且 可 调 控 肿 瘤 微 增 并 环境 ， 除肿 瘤 血 管 网 、 低 间质 液 压 。但 这 一 “ 络 化 ” 消 降 网 机
进 肿 瘤 基 因 的不 稳 定 ， 致 肿 瘤 细 胞 恶 性 度 进 一 步 增 加 。低 导
ｐ 环 境 能 诱 导 细 胞 毒 性 免 疫 细 胞 功 能 受 损 ＿ 。 间 质 高 压 Ｈ １
能 干 扰 化 疗 药 物 在 肿 瘤 细 胞 中 的 弥 散 。 由 于 上 述 特 点 使 得
［ 图分 类 号 ］ Ｒ ３ ． ８ 中 ７０ ５ ［ 献标识码］ Ａ 文 ［ 文章 编 号 ］ １０ — １４ （０ ２ ０ — ０ ６ —０ ０ ５ ７ ０ ２ １ ）２ ０ ６ ３
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导致 灌 注 不 足 区域 缺 氧 加 重 ， 氧 区 域 的 乏 氧 细 胞 只 有 通 过 缺 激 活 各 种生 长 因字 来 适 应 缺 氧 环 境 ； 时 ， 氧 环 境 可 能 促 同 欲
由于 放 疗 杀 伤 肿 瘤 细 胞 依 赖 于氧 自由基 ， 自由 基 增 加 与 肿 氧
瘤 内部 氧 分 压 成 正 相 关 ， 而抗 血 管 生 成 药 物 可 通 过 促 进 新 生 异常血管趋于 “ 常化” 正 而提 高肿 瘤 组 织 摄 氧 量 ， 以 能 增 强 所
放 疗 对 肿 瘤 细胞 的 杀伤 作 用 。
过 程 中所 发 挥 的 重 要 作 用 已得 到 广 泛 证 实 。Ｇ ｉ 。 ｅＷｅ 等 ＿
研究表 明 Ｅ ｓ联 合 放 疗 能 通 过 下 调 ＨＩ 一ａ蛋 白 及 ＨＩ Ｆ１ 卜
ｌｍＲ ａ ＮＡ 的表 达 ， 高 肿 瘤 放 射 敏 感 性 ， 原 因 与 Ｅ 提பைடு நூலகம்其 Ｓ能 够
制尚待具体阐明 。
４ 肿 瘤 微 环 境 治 疗存 在 的 问 题
增 加 细 胞摄 氧 量 ， 高 微 环 境 氧 含 量 而 增 强放 射 线 对 肿 瘤 细 提
胞 的杀 伤 作用 ［ ２ Ｉ ｓｋ 。 ｔ ａａ等 ＿ ａ ｚ 用 Ｅ Ｓ联 合 放 疗 干 预 鼠 人 Ａ４ １上 皮 细 胞 移 植 瘤 ， 果 显 示 Ｅ ３ 结 Ｓ具 有 放 射 增 敏 作 用 ， 并 且 基 质 金 属 蛋 白酶 －（ ＭＰ２ 和 ＭＭＰ ９表 达 明 显 降低 ， ２Ｍ 一） 一 证 实 Ｅ Ｓ联 合 放 疗 对 肿 瘤 微 环 境 中的 细 胞 外 基 质 也 有 影 响 。
氧 合 、 低 血 管 密 度 、 善 肿 瘤 局 部 的 氧 供 状 况 。肿 瘤 组 织 降 改
内 乏 氧 细 胞 是 影 响放 射 效 应 的 重 要 因素 ， 子 水 平 研 究 结 果 分 表明 ， 有氧条件下 ， 射线产 生 的 Ｄ 在 放 ＮＡ 损 伤 较 多 ， 血 管 抗
生 成 药 物 在 “ 疗 窗 ” 应 用 可 以 使 肿 瘤 血 管 结 构 和 功 能 趋 治 内
尽 管 目前 对 Ｅ Ｓ联 合 放 疗 使 肿 瘤 组 织 中 杂 乱 无 章 的 血
１ 肿 瘤 微 环 境 的 病 理 生 理 特 点
管 出 现 短 暂“ 常 化 ” 具 体 时 间 窗 尚 无 明 确 定 论 ＿ ］ 但 正 的 ｌ ， 国 内 外研 究结 果业 已 提 示 ， 血 管 “ 常 化 ” 联 合 放 疗 能 减 在 正 时 少 无 效 血 流 ， 变 肿 瘤 微 环 境 ， 著 改 善 乏 氧 、 ｐ 和 间 质 改 显 低 Ｈ 高 压 。 ２２ Ｅ ． Ｓ联 合 放 疗 可 改 善 乏 氧 微 环 境
目前 对 肿 瘤 微 环 境 的研 究 比较 透 彻 的 是 乏 氧 环 境 。乏 氧 细 胞 大 多 处 于 细 胞 动 力 学 的 Ｇ 期 ， 于 不 增 殖 或 增 殖 缓 。 趋
肿 瘤 微 环 境 （ ｕ ｏ ｃｏｎ ｉ ｍｅｔ Ｔ Ｔ ｍ ｒＭｉ ｅｖｒ ｎ ， ＭＥ） 一 个 复 ｒ ｏ 是 杂 的综 合 系 统 ， 括 了 肿 瘤 细 胞 、 纤 维 细 胞 、 疫 和 周 细 包 成 免 胞 、 质 细 胞 等 各 种 基 质 细 胞［ ， 时 也 包 括 附 近 区 域 内 的 胶 ８ 同 ］ 细 胞 间质 、 血 管 以 及 浸 润在 其 中 的生 物 分 子 ｒ 。肿 瘤 微 环 微 ｇ ］ 境 是 一 个 小 的生 态 环 境 ， 中 的肿 瘤 细 胞 与 其 有 着 千 丝 万 缕 其 的联 系 ， 为 不 可 分 割 的 整 体 。 因 此治 疗 肿 瘤 必 须 治 疗 肿 瘤 成
许多研究 显示 Ｅ Ｓ联 合 放 疗 能 够 提 高 放 疗 的 敏 感 性 。 Ｈａ ｎ 等 ＿ ｎ ａ ２ 究发现短期 Ｅ 研 Ｓ联 合 放 疗 对 Ｌ ｗｉ 癌 移 植 ｅ ｓ肺 瘤 和 放 疗 抗 拒 的 ｓ －０ 移 植 瘤 以 及 通 过 载 体 转 录 表 达 Ｅ Ｑ２Ｂ Ｓ 基 因 联 合 放 疗 ＨＴ ９直 肠 癌 模 型 ， 有 显 著 的 获 益 。 可 见 ， ２ 均 Ｅ Ｓ与 放 疗 联 合 可 以补 充 放 疗 的 局 限 ， 强 放 射 敏 感 性 ， 到 增 达 协 同 抑 瘤 效 应 。其 可 能 机 制 有 以 下 几 点 ［￣６： １ 提 高 肿 瘤 ２２ （） ４ ］
肿 瘤 微 环 境 的低 ｐ 与 缺 氧 互 为 因果 ， 对 肿 瘤 生 长 代 Ｈ 且
谓以及对放疗 效应 等有决 定性 作用＿ ｝ ２ 肿瘤 细胞对 缺 血、 。 缺 氧 的 自身 调 节 和 适 应 ， 主要 通 过 提 高 葡 萄 糖 转 运 、 酵 解 糖 （ ａｂ ｒ 应 ） Ｗ ｒｕｇ效 和形 成 血 管 体 系 来 实 现 ， 形 成 恶 性 循 环 。 并 缺 氧 导 致 ＨＩ－ａ 调 ， 强 肿 瘤 细 胞 的能 量 代 谢 ＿ Ｆｌ 上 增 ２ 产 生 而
降 低 ＨＩ －ａ的表 达 ， 而 改 善 肿 瘤 组 织 的 乏 氧 状 态 有 关 。 Ｆｌ 从 还 有 报 道 ， Ｓ联 合 放 疗 还 可 上 调 氧 通 道 蛋 白－（ ｑ ａｏｉｓ Ｅ １Ａ ｕｐｒ — ｎ
ｗａｅ ｈ ｎ ｅ Ｐ ｏｅｎ １ ＡＱ － ） ＡＱ 一 ｍＲ ｔｒ ａ ｎ ｌ ｒ ｔｉ－ ， Ｐ １ 和 Ｃ Ｐ１ ＮＡ 的 表 达 ，
肿瘤 微 环 境 中 大量 细 胞 因子 和 各 种 蛋 白水 解 酶 发 生 错 综 复
杂 的 病 理 反 应 ， 而 促 进 肿 瘤 细 胞 的增 殖 、 袭 、 附 、 管 进 侵 黏 血 生成 ， 致放疗敏感性降低 。 导
２ Ｅ 联 合 放 疗 对 肿 瘤 微 环 境 的影 响 Ｓ
［ 者 单 位 ］ 武汉大学人 民医院肿瘤科 ， 作 武汉 ４０６ ； 通讯作 ３００
者 ，— ｉ ｇ ｗｅ １ ＠ １ ６ ｃｒ Ｅｍａ ：ｅ ｉ ４ ２ ．ｏ ｌ ５ ｎ
本 文 ２ １ 一Ｏ 一Ｏ 到 ，Ｏ ２ ０ —０ ０２ ２ ８收 ２ ｌ — ３ ７修 回 ，Ｏ ２ Ｏ 一 ｌ ２ １ 一 ３ ８接受
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血管内皮抑素联合放射治疗对肿瘤微环境的影响＊
黄 玉综述 戈 伟＃ 审校
血 管 ， 之 肿 瘤 细胞 代 谢 旺盛 ， 殖 能 力 强 ， 量 需 求 大 ， 加 增 能 都 使得肿瘤组织更容易发生缺氧 。
＊ 基 金 项 目］ 国家 自然科学基金资助项 目（ ［ 编号 ：０７８０ ， ３９０６） 中
华 国 际 医学 交 流 基 金 会 资 助项 目（ 号 ： Ｉ —— ０ —０ ） 编 Ｃ ＭＦ ＦＨ０ １０ １
透 性 降低 ， 瘤 细 胞 和 内 皮 细 胞 的 耗 氧 减 少 ， 肿 瘤 局 部 氧 肿 使
越曩讲学 杂 志
２ １ 年第 ２ 卷第 ２ ０２ ２ 期
综
迹
血 管 内 皮 抑 素 联 合 放 射 治 疗 对 肿 瘤 微环 境 的 影 响
分 压 增 高 ， 而 增 强 肿 瘤 的 放 射 敏 感 性 。 乏 氧 诱 导 因 子 １ 从 ｎ （ ｐ ｘａＩｄ ｃ ｌ Ｆ ｃｏ—ａ ＨＩ—ａ 在 诱 导 低 氧 环 境 形 成 Ｈｙ ｏ ｉ ｎ ｕ ｉ ｅ ａｔｒｌ ， Ｆ ｌ ） ｂ
３ Ｅ Ｓ联 合 放 疗 的 增 敏 作 用
大 量 乳 酸 ， 重 酸 性 环 境 ， Ｓ能 否 通 过 抑 制 ＨＩ－ａ的表 达 ， 加 Ｅ Ｆｌ 降 低 肿 瘤 细 胞 的糖 酵 解 ， 而 达 到 放 疗 增 敏 的 作 用 ， 从 目前 尚 无研 究 报 道 。另 外 ， 管 已 经 明 确 肿 瘤 微 环 境 存 在低 ｐ 和 尽 Ｈ 间 质 高 压 的特 点 ， 目前 缺 乏 切 实 可 行 和 灵 敏 度 高 的 方 法 进 但 行 精 确 测 量 。有 文 献 报 道 ， 用 Ｐ ａｔ ｅ 利 Ｈ－ｃｉ ｄ红 外 荧 光 纳 米 ｖ 探 针 结 合 成 像 技 术 检 测 肿 瘤 酸 性 微 环 境 ＿ 但 由 于 受 到 多 ２ ， 种 客 观 因素 的制 约 ， 这 一 技 术 未 能 应 用 于 实 践 。这 些 问 题 使
微 环境 。
慢 ， 对 放 疗 和化 疗 都 不 敏 感 ， 成 为 肿 瘤 容 易 复 发 的 重 要 故 常