2晚期胃癌的靶向治疗进展周爱萍latestversion
HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识
ＨＥＲ２阳性晚期胃癌分子靶向
治疗的中国专家共识
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（ＣＳＣＯ）
中国抗癌协会胃癌专业委员会（ ＣＡＣＡ－ＧＣ）
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会
胃癌是我国常见消化道恶性肿瘤。
２００４年至２００８年，
中国大陆地区年龄标化的胃癌发病率无显著变化，但因人口
结构较快进入老龄化，胃癌的实际发病率稳中趋升，每年新
发病例数仍位居世界前列［１－４］。
晚期胃癌患者预后不佳，死亡
率列我国恶性肿瘤相关死亡第３位，总体５年生存率约３０％－
５７．１％［５］。
目前，我国胃癌早期筛查机制尚不完善，早期胃癌
诊断率徘徊在１０％左右，远低于韩国和日本¨，７］。
手术切除
是根治胃癌的唯一手段，而对诊断时即为无法切除的进展期
或转移性胃癌，以及术后复发患者，即便使用细胞毒药物联合
方案化疗，中位生存时间仅延长至１１个月左右［１］。
分子靶
向治疗的兴起为晚期胃癌治疗提供了新的选择，随机对照临
床研究已证实，抗ＨＥＲ２单克隆抗体曲妥珠单抗联合化疗在
ＨＥＲ２过表达晚期胃癌中的疗效显著优于单纯化疗［１］。
本文
将主要阐述ＨＥＲ２阳性晚期胃癌接受曲妥珠单抗治疗的相关
问题，包括ＨＥＲ２检测、曲妥珠单抗治疗流程及相关注意事项
及不良反应等。
HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识
作者：中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)， 中国抗癌协会胃癌专业委员会(CACA-GC)， 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会
作者单位：
本文链接：/Conference_7980379.aspx。
《HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识》 要点
《HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识》要点胃癌是全球常见的恶性肿瘤，我国尤其高发。
由于幅员广阔、人口众多，经济卫生事业发展不平衡，我国的胃癌早期筛查体系尚需完善，多数病例在确诊时已经达到中晚期。
对无法切除的晚期或转移性胃癌以及术后复发患者，采用细胞毒药物进行传统化疗的中位生存期(OS)仅11个月左右。
近年来，分子靶向治疗的兴起为晚期胃癌提供了新的治疗策略和方法。
大型随机对照的国际多中心Ⅲ期临床试验(ToGA研究)业已证实，抗人表皮生长因子受体2 (human epidermalgrowth factor receptor 2，HER2)单克隆抗体曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶类药物为基础的化疗，治疗HER2阳性晚期胃癌的疗效要显著优于单纯化疗，且安全性良好。
1 HER2在胃癌中的表达及其临床意义HER2属于HER/erbB家族，其基因定位于染色体17q12，属于原癌基因;其编码产物HER2蛋白为Ⅰ型跨膜生长因子受体酪氨酸激酶，简称p185，含1255 个氨基酸，由胞外区(配体结合)、跨膜区(传导信号)和胞内区(具有酪氨酸激酶活性)等3个功能区组成。
免疫组织化学染色(IHC)和原位杂交技术(ISH)，后者常采用荧光原位杂交法(FISH)，分别用于检测HER2蛋白表达与基因的扩增情况，均是检测HER2状态的常规临床技术。
本共识中所谓的“HER2阳性”，明确定义为HER2IHC 2 +/FISH 阳性，或IHC 3 +，而不包括IHC 0 或1+/FISH 阳性。
目前认为，HER2阳性的胃癌是一类独特的疾病亚型，需要采取不同的诊疗策略和方法。
目前，对于胃癌HER2状态的检测和评价标准日趋规范，但HER2是否是胃癌的独立预后因素仍存在争议。
尚不足以确立HER2作为胃癌的独立预后因素，然而在肿瘤发展的不同阶段和不同的病理亚型中，对患者的预后有着不同的影响。
在疗效预测方面，HER2状态是曲妥珠单抗治疗晚期胃癌的疗效预测标志物，因此及时检测和准确评判HER2状态非常重要。
HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识（2016版）
HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识（2016版）佚名
【期刊名称】《临床肿瘤学杂志》
【年(卷),期】2016(021)009
【摘要】胃癌是全球常见的恶性肿瘤,我国尤其高发。
由于幅员广阔、人口众多,经
济卫生事业发展不平衡,我国的胃癌早期筛查体系尚需完善,多数病例在确诊时已经
达到中晚期。
对无法切除的晚期或转移性胃癌以及术后复发患者,采用细胞毒药物
进行传统化疗的中位生存期（overall survival,OS）仅11个月左右[1]。
近年来,分子靶向治疗的兴起为晚期胃癌提供了新的治疗策略和方法。
【总页数】9页(P831-839)
【正文语种】中文
【中图分类】R730.5;R735.2
【相关文献】
1.HER2阳性乳腺癌分子靶向治疗药物临床应用的研究进展 [J], 董科;高海东
2.分子靶向治疗在HER2阳性乳腺癌中的临床应用策略 [J], 王红鹰
3.分子靶向治疗在HER2阳性乳腺癌中的临床应用策略 [J], 李鹏兴
4.DS-8201开启了HER2阳性晚期胃癌靶向治疗新篇章 [J], 李佳雨;王风华
5.预测HER2阳性乳腺癌靶向治疗反应性的分子生物标志物 [J], 邓永春;江一舟;邵志敏
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晚期胃癌一线免疫治疗的现状与进展
晚期胃癌一线免疫治疗的现状与进展姜志超(综述);周爱萍(审校)【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2023(50)4【摘要】晚期胃癌预后较差,传统化疗疗效有限,未能满足患者治疗需求。
免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)已改变晚期胃癌治疗格局,其中程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)抑制剂联合化疗、PD-1抑制剂联合曲妥珠单抗及化疗已分别成为人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)阴性或阳性晚期胃癌一线治疗选择,其他免疫检查点分子抑制剂和癌症疫苗、过继性细胞输注等疗法的研究均在进行中。
如何通过生物标志物筛选免疫治疗最佳获益人群,是近期研究热点。
除肿瘤突变负荷、程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)表达、微卫星不稳定性等,新兴标志物如循环肿瘤DNA、肠道微生物组学和细胞因子等均值得关注。
本文就晚期胃癌一线免疫治疗的临床研究进展及展望进行综述。
【总页数】6页(P206-211)【作者】姜志超(综述);周爱萍(审校)【作者单位】国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.晚期胃癌分子靶向治疗和免疫治疗的研究进展2.晚期胃癌免疫治疗的研究进展3.单克隆抗体在晚期胃癌免疫治疗中的研究进展4.免疫治疗在晚期非小细胞肺癌一线治疗中的研究进展5.晚期胃癌免疫治疗的相关研究进展因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
胃癌的分子靶向治疗进展如何
胃癌的分子靶向治疗进展如何胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其治疗一直是医学领域的研究重点。
随着分子生物学和肿瘤学的快速发展，分子靶向治疗为胃癌的治疗带来了新的希望。
分子靶向治疗是指针对肿瘤细胞特定的分子靶点，如基因、受体、酶等，使用特定的药物来阻断肿瘤细胞的生长和扩散。
与传统的化疗相比，分子靶向治疗具有更高的特异性和更低的毒性。
在胃癌的分子靶向治疗中，抗 HER2 治疗是一个重要的领域。
HER2 是一种人类表皮生长因子受体，在部分胃癌患者中过度表达。
曲妥珠单抗是第一个被批准用于 HER2 阳性胃癌治疗的靶向药物。
研究表明，对于 HER2 阳性的晚期胃癌患者，在化疗的基础上联用曲妥珠单抗可以显著提高患者的生存率和缓解率。
除了抗 HER2 治疗，抗血管生成治疗也是胃癌分子靶向治疗的重要方向之一。
血管内皮生长因子（VEGF）在肿瘤血管生成中起着关键作用。
贝伐珠单抗是一种抗 VEGF 的单克隆抗体，在胃癌治疗的临床试验中也显示出了一定的疗效。
此外，针对其他靶点的药物也在不断研发和试验中。
例如，雷莫芦单抗是一种靶向 VEGFR2 的单克隆抗体，已被批准用于晚期胃癌的二线治疗。
然而，胃癌的分子靶向治疗仍面临一些挑战。
首先，并非所有胃癌患者都存在可用于靶向治疗的靶点，这就限制了分子靶向治疗的应用范围。
其次，肿瘤细胞容易产生耐药性，导致治疗效果下降。
此外，分子靶向治疗的费用相对较高，也给患者和医疗系统带来了一定的经济负担。
为了克服这些挑战，科学家们正在进行深入的研究。
一方面，通过更先进的检测技术，如二代测序，来发现更多潜在的治疗靶点。
另一方面，探索联合治疗策略，如将不同的分子靶向药物联合使用，或者将分子靶向治疗与化疗、免疫治疗等其他治疗方法相结合，以提高治疗效果。
在未来，随着对胃癌分子生物学机制的进一步了解和技术的不断进步，相信分子靶向治疗将在胃癌的治疗中发挥更加重要的作用，为更多的胃癌患者带来生存的希望。
胃癌的分子靶向治疗进展和前景展望
胃癌的分子靶向治疗进展和前景展望胃癌，作为一种常见的恶性肿瘤，一直以来都备受人们关注。
传统的治疗方式，如手术、放疗和化疗，虽然在一定程度上可以控制疾病的进展，但其疗效往往有限，且伴随着一系列不良的副作用。
随着生物医学领域的不断发展，分子靶向治疗崭露头角，为胃癌的治疗带来了新的希望。
本文将探讨胃癌的分子靶向治疗进展，并展望其前景。
一、胃癌的分子靶向治疗1.1 HER2靶向治疗胃癌中的HER2过表达已被广泛研究，HER2是一种重要的治疗靶点。
药物特拉斐福（Trastuzumab）是针对HER2的单克隆抗体，已被批准用于治疗HER2过表达的胃癌。
研究表明，特拉斐福联合化疗可以显著改善患者的生存率，为胃癌治疗带来了革命性的突破。
1.2 PD-1/PD-L1抑制剂免疫检查点抑制剂，如帕卢珠单抗（Pembrolizumab）和尼伯替尼（Nivolumab），通过抑制PD-1/PD-L1信号通路，激活免疫系统来攻击肿瘤细胞。
这些药物在晚期胃癌的治疗中显示出卓越的效果，改善了患者的生存期。
1.3 EGFR抑制剂表皮生长因子受体（EGFR）在胃癌中也是一个重要的治疗靶点。
药物西妥昔单抗（Cetuximab）和埃克替尼（Erlotinib）可以通过抑制EGFR的活性来抑制肿瘤的生长。
这些分子靶向药物已被用于一些临床试验，显示出潜在的治疗效果。
1.4 抗血管生成治疗胃癌的生长和扩散与血管生成密切相关。
药物贝伐珠单抗（Bevacizumab）可以抑制肿瘤的血管生成，从而减少肿瘤的营养供应。
这种分子靶向治疗在一些胃癌患者中表现出明显的疗效。
二、分子靶向治疗的前景展望2.1 个体化治疗分子靶向治疗的发展使得医生可以更好地根据患者的肿瘤特征制定个体化治疗方案。
通过基因检测和分子分析，可以确定患者肿瘤的分子特征，从而选择最适合的靶向药物。
这有望提高治疗的针对性，降低不必要的药物毒性。
2.2 药物组合治疗在胃癌治疗中，单一的分子靶向药物往往难以完全控制疾病的进展。
2晚期胃癌靶向治疗进展周爱萍-latestversion
已完成的晚期胃癌靶向治疗：III期研究
靶点
药物
研究
人群
n
试验设计
HER2 曲妥珠单抗 单抗
HER2 TKI
拉帕替尼
西妥昔单抗 EGFR
帕尼单抗
ToGA LOGiC TYTAN EXPAND REAL3
HER2+晚期GC一 58
线
4
HER2+晚期GC 54 5
HER2+转移性GC 26
二线
1
晚期GC一线
2100
0
5.4% 2.4%
10
CR
PR
12.8% ORR
0 总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)
Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687–697
在IHC2+/FISH+ 或者 IHC3+患者中的 OS
事件 1.0
0.9 0.8 0.7
0.6 0.5
未选定T-DM1组: 70
阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2＋ 转移性食管胃腺癌II期研究
背景：阿法替尼是强效的EGFR,HER-2,HER-4的不可逆阻断剂 被批准用于晚EGFR基因突变的期非小细胞肺癌
研究目的1：阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2＋转移 性食管胃癌的反应率
目标目的2：通过基因组和蛋白质组学技术明确曲妥珠单抗 耐药的机制
患者指数按相对于基线最大变化分类 N=21 2015 ASCO-GI, General Poster Sessio
PR患者的CT和肿瘤NGS分析结果－ case 1
基线
8周阿法替尼治疗后
阿法替尼治疗前和治疗8周后的患者CT
胃癌靶向药物治疗新进展
胃癌靶向药物治疗新进展胃癌，这两个字光是听到就让人心里一紧。
在过去，它仿佛是个无情的恶魔，肆意吞噬着人们的健康和希望。
但随着医学的不断进步，特别是在靶向药物治疗方面，出现了一系列令人鼓舞的新进展，给胃癌患者带来了更多的生机和可能。
就拿我身边的一位亲戚来说吧，他叫老王。
老王一直是个乐观开朗的人，整天笑呵呵的，见谁都能唠上几句。
可就在去年，他被诊断出患上了胃癌。
这消息如同晴天霹雳，让整个家庭都陷入了阴霾。
起初，老王接受了常规的化疗，那过程真的是痛苦不堪。
每次化疗后，他都面色苍白，吃不下东西，整个人瘦了一大圈。
看着他被病痛折磨，我们这些亲人心里别提多难受了。
但幸运的是，医生告诉我们，有一种新的靶向药物可能对老王的病情有帮助。
听到这个消息，大家仿佛在黑暗中看到了一丝曙光。
这种靶向药物的作用机制特别神奇。
它就像是一支精准的箭，能够直接瞄准癌细胞中的特定靶点，然后发起攻击，而对正常细胞的伤害相对较小。
医生给我们详细解释的时候，虽然用了很多专业术语，但我们大概明白了，这就好比是在战场上，以前是一通乱炸，难免会伤到自己人，现在呢，是精确制导，只打敌人。
老王开始使用这种靶向药物后，变化慢慢显现出来了。
一开始，他还是有些担心副作用，毕竟之前的治疗经历让他心有余悸。
可这次，情况似乎不太一样。
他没有像之前化疗那样频繁地呕吐，胃口也稍微好了一些。
过了一段时间，去医院复查的时候，结果让大家都惊喜不已。
肿瘤的大小竟然有所缩小，各项指标也有了好转的迹象。
老王的脸上又渐渐有了笑容，他又能像以前一样和我们开开玩笑，聊聊家常了。
随着治疗的进行，老王的身体状况越来越好。
他开始能自己出门散步，甚至还能帮着家里做一些简单的家务。
我们都看在眼里，喜在心里。
这种靶向药物的新进展，不仅改变了老王的生活，也给我们全家带来了希望。
以前，我们总是提心吊胆，害怕哪一天会失去他。
现在，看着他一天天好起来，我们对未来充满了信心。
不过，这也并不意味着一切问题都解决了。
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已完成的晚期胃癌靶向治疗：III期研究
靶点
药物
研究
人群
n
试验设计
HER2 单抗 HER2 TKI
EGFR
mTOR C-MET
VEGF
曲妥珠单抗
拉帕替尼
西妥昔单抗 帕尼单抗 依维莫司
Rilotumumab Onartuzumab
贝伐珠单抗
Ramucirumab
VEGFR
VEGFRPD GFRRAF
阿帕替尼 瑞戈非尼
晚期胃癌的靶向治疗进展
中国医学科学院肿瘤医院 周爱萍
靶向药物为晚期胃癌患者带来新的希望
BSC (1) FAMTX (2)
C+S1 (3) CF (4) IF (5)
EOF (6) DCF (4) ECF (6) ECX (6)
XP (7) EOX (6) 曲妥珠单抗 X/FC*(8)
雷莫卢单抗 (9)
已进入临床研究的胃癌靶向药物
HER2： 曲妥珠单抗，帕妥珠单抗， TDM-1, 拉帕替尼， 抗血管生成
VEGF／VEGFR：贝伐珠单抗，ramcizumab, 阿帕替尼 EGFR ：西妥昔单抗，帕尼单抗 mTOR：依维莫司 C-Met ：rilotumumab, onartumumab，AMG337 PARP : olaparib FGFR: dovotinib PD-1/PDL-1: pembrolizumab
卡培他滨
1000 mg/m2 bid d1-14 q3w x 6
R
分层因素
(n=290)
5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂
+曲妥珠单抗 (n=294)
5-FU 800 mg/m2/day 持续静脉滴注 d1-5 q3w x 6
• 局部晚期 vs 转移性 • 胃癌 vs 胃食管结合部癌
顺铂 80 mg/m2 q3w x 6
意向治疗人群（ITT）
6600
Pp==00..00114455
p=0.0017
P=0.0017
F+C +曲妥珠单抗 F+C
50
47.3%
50
41.8%
40
34.5%
4300
32.1%
3200 p=P0=.005.909599
10
20
5.4% 2.4%
0
12.8%
10
CR
PR
ORR
0 总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)
ToGA 研究：曲妥珠单抗
全球、多中心、随机、开放III期临床研究
5-FU 或 卡培他滨a
+ 顺铂
3803 位患者接受筛选1
HER2-阳性*
810 HER2-阳性* (22.1%)
晚期胃癌患者
a由研究者的判别来选择；GEJ, 胃食管连接部 *通过中心实验室检测IHC(3+)和/或FISH(+)
(n=584)
曲妥珠单抗 起始剂量8 mg/kg， 之后 6 mg/kg q3w 直至进展
• 可测量 vs 不可测量 • ECOG 评分 0-1 vs 2 • 卡培他滨 vs 5-FU
Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687–697
ToGA：提高肿瘤缓解率12.8%
患者 (%)
阿帕替尼 (10)
细胞毒药物治疗进入平台期
靶向治疗
一线 二线 二线后
HER2 IHC 2+ / FISH+ 和 பைடு நூலகம்HC 3+
1.Murad A.M, et al. Cancer 1993; 72:37–41. 2.Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2648–2657. 3.Ajani JA, et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009; Abstract 8. 4.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991–4997. 5 .Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:1450–1457. 6. Cunningham D, et al. N.Engl.J Med 2008; 358:36–46. 7. Kang Y.K, et al. Ann Oncol 2009; 20:666–673. 8. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509. 9. Fuchs CS, et al. Lancet. 2014 Jan 4;383(9911):31-9. 10. ASCO 2014.Abstract #4003.
545
HER2+转移性GC二线
261
晚期GC一线
904
晚期GC
553
晚期GC一线后
648
晚期GC一线
610
HER2-MET+晚期GC
800
晚期GC一线
774
665 晚期GC一线后
355
晚期GC二线后
270
晚期GC一二线后 152
X/F+P±Herceptin
XELOX±Lapatinib Paclitaxel±Lapatinib
主要终 研究结
点
果
OS
成功
OS
失败
OS
失败
PFS
失败
OS
失败
OS
失败
OS
失败
OS
失败
OS
失败
OS
成功
OS
成功
OS
成功
PFS
成功
胃癌靶向治疗的现状
迄今，抗HR-2治疗最为成功 抗血管生成治疗稳坐二三线，无缘一线治疗 C-met抑制剂：
单抗：失败告终 TKI: 一枝独秀？ 新颖的免疫靶向治疗：希望之星 EGFR抑制剂:全军覆没 其他的靶点有待探索：parp酶抑制剂，FGFR抑制剂，…
XP±Cetuximab EOX±panitumumab
BSC±Everolimus ECX±Rilotumumab mFOLFOX6±Onartuzumab
XP±Avastin Paclitaxel±Ramucirumab 安慰剂 vs Ramucirumab
安慰剂 vs 阿帕替尼
BSC+瑞戈非尼 vs BSC+安慰剂
Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687–697
在IHC2+/FISH+ 或者 IHC3+患者中的 OS
ToGA
LOGiC TYTAN EXPAND REAL3 GRANITE-1 RILOMET-1 MetGastric AVAGAST RAINBOW REGARD NCT01512745 INTEGRATE （II期）
HER2+晚期GC一线
584
HER2+晚期GC