原料药质量控制及稳定性资料要求解读
原料药与药物制剂稳定性试验指导原则
附录ⅩⅠⅩ C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。
加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。
（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。
药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少应为10 000粒。
大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。
（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。
（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。
（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。
一、原料药原料药要进行以下试验。
（一）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。
其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。
供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。
化学原料药的质量控制思考分析
化学原料药的质量控制思考分析摘要：近年来，制药医药行业正处于迅猛发展中，企业生产设备日益完善，制药技术在不断突破。
化学原料药是对发挥药物药理作用具有积极促进意义的活性成分，有着极其复杂的生产工艺。
在制药技术不断突破创新的背景下，化学原料药制备工艺也有了质的提升，但与发达国家相比，还存在不小差距。
化学原料药生产是药品生产过程中的重要环节，化学原料药生产期间极易受到设备、人员等因素的影响，导致原料药生产质量存在不合格的风险。
在化药领域被广泛使用，保证其原料的质量，也有利于保证后期制剂产品的安全性。
关键词：化学原料药；质量控制引言在确定化学结构或组成的基础上，应将原料药用于质量研究，并参照现行版的国家药品标准工作手册制定质量标准。
一些中国药典附录已经详细规定了常规的测定方法，但该方法本身可能未得到验证，但应明确指出用于报告药物测定的特殊预防措施。
1化学原料药的质量控制现状1.1管理因素原料药生产过程的管理关系着生产质量，在原料药生产期间，为了避免出现药品污染等问题，原料药设备应遵守相应的标准规范，而制药技术的快速发展，使得相应的配套设备开始更新换代。
但是，部分药企依然采取原有的设备管理模式，只是简单地对设备进行性能、安装、运行确认。
同时，对设备的维护缺乏系统化的管理模式，相对忽略了设备运行的安全性，因而在实际生产中出现各种质量问题，严重影响药企生产效率以及生产质量。
1.2工艺因素原料药质量不能仅依靠最终的质量标准来进行控制和保证，必须对整个生产工艺过程加以严格控制。
如何对生产过程进行有效而全面的控制是保证原料药质量的关键。
原料药工艺的变化将导致原料药杂质种类不同，最终影响产品质量，因此生产过程不能随意变更工艺过程和参数。
原料药生产企业应在工艺经验的基础上，深入了解物料、中间体等的属性，研究关键物料与关键合成工艺之间的关系，建立关键工艺参数合适的设计空间，以便某个工艺参数在一个确定的操作范围内变化时，不会影响原料药质量。
化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则
化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/有效期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application），其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更（Variation Application）申请等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括强制条件试验、加速试验和长期试验等。
强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。
CFDA稳定性指导原则-201502
附件2化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。
其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。
影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。
原料药质量控制及稳定性资料要求解读(1)
原料药质量控制及稳定性资料要求解读(1)随着药物研发技术的不断提高，药品的生产工艺和品质水平也得到了进一步提升。
在药品的生产过程中，原料药的质量控制及稳定性资料是非常重要的一环。
在这里，我们将重点从以下几个方面来解读原料药质量控制及稳定性资料的要求。
一、原料药质量控制的标准原料药的质量控制是保证最终药品质量的重要保证。
对于原料药质量控制的要求，最核心的是要符合国家和地区的相关标准规范。
这包括药典、法规以及质量管理体系等多个方面。
同时，在不同的应用场合下，原料药质量控制的标准也会有所差异。
我们需要根据使用条件和性质等因素来制定不同的质量要求。
二、稳定性研究稳定性资料是用于表征药品质量稳定性的重要数据。
为了保证药品的质量可控和稳定性，我们需要做好稳定性研究和数据监测。
这些资料和数据将会在药品研发和生产的不同阶段产生，包括原料药的稳定性研究、贮存条件下的监测等等。
对于这些监测数据，我们需要对其进行科学实证和详细记录，以便在后续的临床应用和药品质量控制的过程中使用。
三、工艺过程控制在原料药的生产过程中，工艺过程的稳定性也是非常重要的一环。
工艺数据的记录、检验和调整将会直接影响药品的质量和稳定性。
在原料药的生产中，我们需要注重工艺过程的监控和管理，对生产设备、原料的取样、清洁消毒和文档记录等环节进行准确和规范的操作和管理。
四、质量管理的要求在原料药生产中，质量管理是保证药品质量和稳定性的重要保障，也是不可或缺的一环。
质量管理要求详细记录和监测所有与原料药生产相关的信息，包括原料药供应商的信息、产品的质量资料等。
有效的质量管理可以保证药品生产过程中所有相关环节的控制和跟踪，从而控制药品质量和稳定性的风险。
总的来说，依据国家、地区的标准规范，并注重药品的稳定性研究、工艺过程控制和质量管理，可以确保原料药品质稳定可控，不断推动行业质量的提升和进步。
原料药质量控制及稳定性资料要求解读(一)
原料药质量控制及稳定性资料要求解读(一)原料药质量控制及稳定性资料要求解读
原料药（API）是制药工业生产的重要原材料，其质量的好坏直接关系到后期制剂的质量和疗效。
因此，对原料药质量的要求极高，其中包括质量控制和稳定性资料的要求。
本文将从两个方面对这些要求进行解读。
一、原料药质量控制要求
1.纯度：原料药应具有高纯度，最好达到99%以上。
2.含量：原料药应具有准确的含量，确保产品符合规格。
3.杂质：原料药中杂质的含量也应控制在规定范围内，以确保产品的安全性。
4.微生物：原料药中的微生物污染应被严格控制，以确保产品的稳定性和安全性。
5.物理性质：原料药的物理性质应通过严格的测试进行检验，以确认其符合规格。
6.稳定性和储存：原料药应具有可靠的稳定性，以便长期储存在规定的条件下。
二、原料药稳定性资料要求
1.稳定性测试项目：应测试原料药的主要物理性质、化学性质和微生物性质等。
2.稳定性测试方法：应制定严格的测试方案，以确保测试结果准确可靠。
3.测试结果分析：应将稳定性测试所得结果进行分析，以确定原料药的稳定性和任何可能影响其稳定性的因素。
4.建立稳定性资料：应根据测试结果建立稳定性资料，以确定原料药的最佳储存条件和期限。
总之，在制药过程中，对原料药的质量控制和稳定性资料的要求是非常重要的，这是确保产品质量和安全性的关键因素。
因此，生产商必须遵循这些要求，并对其实施有效的管理和控制，以确保原料药的质量稳定和持续性。
原料药质量研究PPT
根据文献调研结果，结合企业实际情况，制定 原料药的质量标准。
试验设计
根据质量标准，设计试验方案，包括试验方法、 取样方法、检测指标等。
试验实施
按照试验方案进行试验，记录试验数据。
结果分析
对试验数据进行统计分析，评估原料药的质量特 性是否符合质量标准。
质量标准优化
根据结果分析，对原料药的质量标准进行优化和调整。
对试验数据进行准确的分析和 解释，避免主观性和偏见的影
响。
03 原料药的质量标准与注册 要求
原料药的质量标准
纯度要求
原料药应具有高纯度，无杂质和污染 物，以确保药物的安全性和有效性。
稳定性要求
原料药应具有良好的稳定性，在一定 条件下能够保持其化学结构和药效特 性。
安全性要求
原料药应无毒或低毒，不应对人体造 成伤害，且应无基因突变、致畸、致 癌等潜在风险。
质量控制与保证的流程
供应商评估
对供应商进行评估和审计，确 保供应商符合质量要求。
质量检验
对原料药进行质量检验，确保 原料药的质量符合标准。
制定质量标准
根据国家药品标准和行业标准， 制定适合企业实际情ຫໍສະໝຸດ 的质量 标准。生产过程监控
对原料药的生产过程进行监控， 确保生产过程中的质量控制。
不合格品处理
对不合格的原料药进行处理， 防止不合格品流入市场。
用于稳定性研究的样品应 具有代表性，能够反映该 批次原料药的整体质量情 况。
在实验过程中，应准确记 录各项数据，包括实验条 件、观察时间、检测指标 等，以便后续的数据分析 和结果评估。
通过对实验数据的分析， 评估原料药的质量变化情 况，并预测其有效期限。 同时，根据评估结果，确 定合理的包装、运输和储 存条件，以确保药品的安 全性和有效性。
第三讲原料药质量控制及稳定性资料要求解读
分析方法
基本要求 质量标准中各项目的具体检测方法 质量和稳定性研究中使用、但未订入质量标准的分析方法 SOP格式的分析方法，有别于以往的Chp格式
解读与分析
CTD下的分析方法对检测操作的规程和关键 控制点加以细化和具体化，形成SOP，确保了分 析结果的准确、可靠、可重现，成为企业质量管 理体系的重要文件。
从项目设置、分析方法和限度三方面论述质量标准能否有效控制药品 质量。
自制品的批数、批号、批产量，市售药品的来源、批号；对比研究的 项目、结果，全面评估其质量是否“一致”或“等同”。
报告产品的杂质谱分析情况，分析药物的降解途径；明确哪些杂质已 在国家标准、国外药典、原研厂标准或进口注册标准中收载，哪些杂 质已在本品质量标准中进行了控制。
第三讲原料药质量控制及稳定性资料要求解读
优选第三讲原料药质量控制及 稳定性资料要求解读
一、前言
质量标准-质量保证体系的重要组成部分。 药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和
生产过程的控制、稳定性研究等。 质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。 质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量。 质量标准由药品研制申请人提出和验证，经监管部门批准，
——SFDA《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》
分析方法的验证
基本要求 涵盖内容：方法学研究与方法学验证 验证依据：相关指导原则、Chp附录… 结果呈现：方法、数据、表格、图谱…
项目 专属性 线性和范围 定量限 准确度 精密度 溶液稳定性 耐用性
验证结果
解读与分析
验证内容与结果：根据检测项目的要求、结合检 测方法的特点，全面、针对性的验证方法的可行 性。
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药品审评中心
目录
一、前言 二、质量控制部分 三、稳定性研究部分 四、总结与说明
一、前言
质量标准-质量保证体系的重要组成部分。 药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和
生产过程的控制、稳定性研究等。 质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。 质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量。 质量标准由药品研制申请人提出和验证，经监管部门批准，
提升质控水平。 根据上市后的变更情况，必要时调整质量控制的相关内容。
——SFDA《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》 ——ICH Q6A
3.2.S.4.5
问题讨论2、标准限度确定的相关考虑
基于对药品安全性和有效性的考虑 药典标准 相关研究资料，与原研产品的质量对比 用于毒理和临床研究用样品的试验数据 加速试验和长期试验的稳定性研究结果 生产工艺、分析方法可能波动的合理范围
问题与讨论 1、质控项目选择的相关考虑 2、标准限度确定的相关考虑 3、如何实现杂质的全面控制
3.2.S.4.5
3.2.S.4.5
问题讨论1、质控项目选择的相关考虑
参考标准要素，设置常规研究项目。 充分考虑品种特点，结合CMC研究结果，确定针对性的质
控项目。 注意与药品安全、有效以及制剂生产等有关的重要项目。 关注检测项目的互补性、原料药与制剂标准的关联性。 跟踪同品种或同类品种国际前沿质量控制发展动态，不断
11.药品标准及起草说明，并提供 标准品或者对照品。
12.样品检验报告书
3.2.S.4.1质量标准
基本要求：按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架 期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。
检查项目 性状 鉴别 有关物质 晶型 残留溶剂 …… 含量
方法（编号）
放行标准限度 货架期标准限度
解读与分析
提供不少于三批连续生产样品的检验报告。
解读与分析
目的：依据、方法重现性、工艺波动性…
实际研发过程会有多批数据，一般情况下，除批检验报告外，还需要提 供各个批次检测结果的数据汇总。
检测项目、方法与限度应与3.2.S.4.1及3.2.S.4.2相对应。
样品应能够代表上市产品的质量。
3.2.S.4.5质量标准制定依据
具有法定约束力。 稳定性研究-揭示药品在各种环境因素（如温度、湿度和
光等条件）影响下，其质量随时间变化的情况，并由此确 立药品的有效期以及贮藏条件。
前言
质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质
质量标准-药物研发中的“质量显示器” 设计控制-通盘思考、筛选优化、放大验证、确定
目标-药品及工艺 过程控制-科学可行的制备工艺(GMP、SOP)
自制品的批数、批号、批产量，市售药品的来源、批号；对比研究的 项目、结果，全面评估其质量是否“一致”或“等同”。
报告产品的杂质谱分析情况，分析药物的降解途径；明确哪些杂质已 在国家标准、国外药典、原研厂标准或进口注册标准中收载，哪些杂 质已在本品质量标准中进行了控制。
关注影响产品安全性、有效性的重要质量特征，如粒度、晶型等研究。
基本要求 质量标准中各项目的具体检测方法 质量和稳定性研究中使用、但未订入质量标准的分析方法 SOP格式的分析方法，有别于以往的Chp格式
解读与分析
3.2.S.4.2
CTD下的分析方法对检测操作的规程和关键 控制点加以细化和具体化，形成SOP，确保了分 析结果的准确、可靠、可重现，成为企业质量管 理体系的重要文件。
——SFDA《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》
3.2.S.4.3分析方法的验证
基本要求 涵盖内容：方法学研究与方法学验证 验证依据：相关指导原则、Chp附录… 结果呈现：方法、数据、表格、图谱…
项目 专属性 线性和范围 定量限 准确度 精密度 溶液稳定性 耐用性
验证结果解读与分析Fra bibliotek3.2.S.4.3
3.2.S.4.1
放行标准与货架期标准
CTD表格式的质量标准，有别于以往的Chp格式
原料厂与制剂厂标准——同一原料药可根据各制剂的不同 特点，设置不同的针对性质控项目
注射剂、口服、外用…… 晶型、粒度……
SFDA审定颁布Chp格式的标准，申报时需在CDE网站电 子提交
3.2.S.4.2分析方法
基本要求 解读与分析 问题与讨论
基本结构
CTD格式
3.2.S.4原料药的质量控制 3.2.S.4.1质量标准 3.2.S.4.2分析方法 3.2.S.4.3分析方法的验证 3.2.S.4.4批检验报告 3.2.S.4.5质量标准制定依据
3.2.S.5对照品
附件2格式
10.质量研究工作的试验资料及文 献资料。
标准化规范了检验操作——可靠检测结果的保障
质量标准的SOP——试验操作标准化理念的体现
问题讨论
3.2.S.4.2
分析方法选择的相关考虑
常规通用检测项目，采用药典附录收载的通用方法。 分析方法应尽量简便、快捷、先进。 检测方法首选测定原理为业内人员熟知的药典方法。 注意质量标准中个方法的互补性。 针对检测项目的不同特点，选择适宜的检测方法。
有效的中间体质量控制方法 重点控制-检验揭示品质，包材、贮藏、有效期保
持品质
CTD格式中的质量控制及稳定性研究
原料药质量控制体系
物料/包 材控制
生产过程控 制
终产品 控制
工艺参数
环境控制
过程控 制
不仅是格式化的要求 与国际接轨的不仅是格式 体现了全面、系统的药品质量控制体系
中间体控 制和检测
二、质量控制部分
基本要求
标准起草说明
项目设置的全面性与针对性、检测方法的科学性和可行性、限度制定 的依据和合理性。
产品质量信息
逐项说明质量研究资料显示的产品质量情况，包括与已上市产品进行 的质量对比研究资料及结果。
解读与分析
3.2.S.4.5
从项目设置、分析方法和限度三方面论述质量标准能否有效控制药品 质量。
验证内容与结果：根据检测项目的要求、结合检 测方法的特点，全面、针对性的验证方法的可行 性。
原则上每个检测项目所采用的分析方法均需要进 行方法验证。
可不验证：现行版Chp凡例和附录收载的常规项 目，如硫化物、硫酸盐、炽灼残渣、重金属、 pH…
资料要求同制剂
3.2.S.4.4批检验报告
基本要求