P53与肺癌关系的研究进展

［9］ 苗淑荣，王艳． PTTG 和 p53 在非小细胞肺癌中的表达及相关性 研究［J］． 实用肿瘤学杂志，2008，22（ 3） ： 294 － 297．
［10］ Rho JK，choi YJ，Ryoo BY，et al． p53 enhances gefitinibinduced growth inhibition and apoptosis by regulation of Fas in non-small cell lung cancer［J］． Cancer Res，2007，67（ 3） ： 1163 － 1169．
作者单位： 211300 江苏 南京，高淳县人民医院病理科
正常细胞中的表达保护正常细胞来提高抗肿瘤效果［9］。Rho 等［10］发现 P53 在 NSCLC 可以通过提高肿瘤细胞的生长抑制 和 fas 调节的细胞凋亡增加某些化疗药物的敏感性。孙超 等［11］也发现在 NSCLC 中 P53 阴性化疗有效率明显高于 p53 阳性者。杨立群等［12］研究发现 Ad-p53 能可以抑制含突变型 p53 基因及含野生型 p53 基因的人肺腺癌细胞株的生长，促 进其凋亡，作用效应不受内源性 p53 状况的影响。Sak 等［13］ 在最近的研究中证实利用反义脱氧寡核苷酸（ As-ODNs） 阻断 p53 基因突变途径后，放疗诱导的细胞凋亡增加，停留在 G2 期的 NSCLC 细胞减少。P53 还与化疗药物的选择有关。
p53 基因还对判断肺癌病人的预后及复发有非常重要的 意义，研究发现伴有肺外转移者，血清 p53 抗体指数高，预示 着预后差［14］。Michael［15］等发现 P53 抗体阳性的肺腺癌患者 的生存率明显降低，鳞癌则无此现象。
四、展望 综上所述，越来越多的研究表明，P53 基因的突变或失活 与多种肿瘤的发生、发展密切相关，其重要性也逐渐被人们所 认识。随着研究的深入，P53 基因与肺癌的关系将得到进一 步的研究，特别是基因治疗研究的深入将有望利于提高肺癌 患者的生存率。
［3］ 陈宇 平，穆传 勇，朱 晔 涵，等． 肺 癌 组 织 中 树 突 状 细 胞 浸 润 和 mP53 表达的关 系 及 临床意义［J］． 江苏大学 学 报 （ 医 学 版） ， 2009，19（ 5） ： 440 － 442．
［4］ 苏胜发，卢冰，苏敏，等． iASPP 蛋白在非小细胞肺癌中的表达及 其意义［J］． 肿瘤预防与治疗，2009，22（ 4） ： 371 － 376．
三、IPF-LC 临床特点 IPF-LC 临床表现除 IPF 的干咳和活动后呼吸困难、杵状 指外，有其自身特点。平均发病年龄较单纯 IPF 更高，男性比 例更大，吸 烟 量 更 多，痰 中 带 血 和 杵 状 指 更 为 常 见。 IPF-LC 影像学兼具 IPF 和肺癌两者表现，但并不等于两者的简单叠
［7］ 郝萍，赵伟鹏，刁鑫伟，等． 非小细胞肺癌患者癌组织与外周血 淋巴细胞 p5 3 蛋 白 表达 相关性 研究［J］． 重 庆 医 学，2009，38 （ 19） ： 2465 － 2467．
［8］ 张东明，杨德昌． 血清 p53 抗体在肺癌早期诊断中的价值［J］． 国际呼吸杂志，2007，27（ 10） ： 734 － 736．
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临床肺科杂志 2012 年 1 月 第 17 卷第 1 期
特发性肺间质纤维化合并肺癌的研究进展
陈黎 蔡敏
特发性肺间质纤维化（ idiopathic pulmonary fibrosis IPF） 是指原因不明并以普通型间质性肺炎（ usual interstitial pneumonia UIP） 为特征性病理改变的一种慢性炎症性间质肺疾 病，主要表现为弥漫性肺泡炎，肺泡结构紊乱，最终导致肺纤 维化［1］。近年来的研究证实，IPF 中肺癌（ IPF with lung cancer IPF-LC） 的发病率明显高于普通人群，因其诊断困难，易误 诊及漏诊，且治疗手段有限，是影响 IPF 不良预后的又一重要 因素，日益受到临床及病理医师重视，本文就 IPF-LC 的流行 病学、发病机制、临床特点及治疗预后作一综述。
临床肺科杂志 2012 年 1 月 第 17 卷第 1 期
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P53 与肺癌关系的研究进展
高福平 魏谨
பைடு நூலகம்
P53 是一种抑癌基因。超过 50% 的人类肿瘤有 P53 基因 的突变。P53 基因的突变或缺失是导致许多肿瘤发生的原 因。本文综述目前 p53 基因与肺癌关系的研究进展。
一、p53 概况 p53 基因定位于人类染色体 17p13 或 17q14，全长 20 kb， 由 11 个外显子和 10 个内含子组成，转录 2. 5 kb mRNA，编码 的蛋白质由 393 个氨基酸组成，分子量 53 kD。p53 基因存在 于人体正常细胞，在体内控制着与肿瘤生成和生长相关的多 种不同基因的表达，并受 Mdm2 和 p19-Arf 等的调节控制［1］。 存在的体内正常 p53 基因为野生型 p53，有抑制细胞癌变作 用，而发生突变后的 p53 基因即突变型 p53 有促进细胞癌转 化作用。突变的 p53 基因不但丧失了正常 p53 基因的功能， 而且自身获得了癌基因的功能，使得衰老细胞、异常细胞不能 按正常程序死亡而不断地增殖，导致肿瘤的发生。 二、P53 与肺癌诊断 P53 与肺癌的生物学行为存在相关性。柯立等［2］研究证 实 p53 蛋白在有淋巴结转移、TMN 分期高的肺癌组织中表达 显著增加，在不同分化程度的肺非小细胞癌中表达有差异，分 化程度低的肿瘤 p53 蛋白表达增高。 肺癌中 P53 与多种其他因素存在相关性。陈宇平等研 究［3］证实肺癌组织中 mP53 表达与肺癌组织中浸润树突状细 胞的成熟状态密切相关，在肺癌的免疫逃逸和疾病进展过程 中起着重要作用。苏胜发等［4］证实 p53 阴性状态下，非小细 胞肺癌组织 iASPP 高表达。 P53 检测除常规应用组织块外，在体液中的应用也有的 进展。于海建等［5］发现寡核苷酸基因芯片法可以快速、准确 检测出肺癌患者痰标本中 p53 基因的点突变。苏春康等［6］研 究发现血清及胸水 p53 抗体水平肺癌患者高于良性疾病患 者。郝萍等［7］研究 发 现 检 侧 肺 小 细 胞 肺 癌 患 者 外 周 血 淋 巴 细胞中 P53 蛋白表达可间接反应癌组织的 P53 蛋白表达状 况。张东明等［8］研究发现肺癌患者血清 p53 抗体水平显著高 于肺疾病及健康者，血清 p53 抗体诊断肺癌的敏感性和特异 性分别为 29. 27% 及 100% 。 三、p53 与肺癌的治疗 目前肺癌的基因治疗就是以正常的或野生的基因去取代 不正常的基因，或阻止异常基因的表达，来达到抑制或阻止， 甚至逆转肿瘤细胞恶性表现的目的。策略主要有增强机体细 胞免疫功能，促进灭杀肿瘤和抑制肿瘤细胞生长的免疫调节， 以及抗肿瘤作用的细胞因子基因； 替代缺陷的抑癌基因； 原癌 基因的反义 DNA 及 RNA 基因治疗策略等。 将外源野生型 p53 基因导入 p53 功能失活的肺癌细胞， 可以对其进行遗传修饰，抑制其恶性增殖从而产生治疗效应， 但不会影响正常细胞的生长，所以可利用野生型 p53 蛋白在
作者单位： 215300 江苏 昆山，昆山市中医医院
慢性涎腺炎与腮腺导管癌之间关系密切［4］。IPF 是以弥漫性 肺泡炎、Ⅱ型肺泡上皮和血管内皮增生以及肺间质纤维化为 主要病理特征，在 IPF 病变过程中，由于致病因子持续作用， 肺纤维化区域的肺泡上皮经历反复增生和鳞状细胞化生过 程，再生性上皮对吸烟等致癌因素更敏感，通过非典型增生最 后可能导致细胞恶性转化。另外，肺纤维化瘢痕导致淋巴管 阻塞，可能使局部潜在致癌物质增多。观察到 UIP 伴腺癌时 腺癌组织周围有不典型增生的肺泡腺上皮，与邻近腺癌组织 相移行，并 且 异 型 腺 上 皮 的 肺 泡 间 隔 有 明 显 肺 间 质 纤 维 化［5］。
基因研究显示，肺纤维化疾病和肺癌患者中均有基因异 常改变，如抑癌基因失活、杂合子缺失等发生率较高，从分子 病理学水平为 IPF 和肺癌之间某些共性和联系提供进一步解 释。观察到肺纤维化患者中存在抑癌基因 p53 突变及变异的 p53 蛋白积累，而这同样存在于肺癌的早期阶段［6，7］。脆性组 胺酸三联体（ FHIT） 为组氨酸三联体基因家属成员之一，被认 为是多种肿瘤的抑癌基因，IPF-LC 患者 FHIT 的杂合子缺失 率达 73% ，而 IPF 未 合 并 肺 癌 者 FHIT 的 杂 合 子 缺 失 率 为 17% ，两者差异明显，表明 FHIT 等位基因缺失可能参与 IPF 患者肺癌的发生。转化生长因子（ TGF-β） 在肺纤维化与肺癌 的发生发展中具有相互促进作用，TGF-β 改变使细胞无限增 生，抑制肿瘤免疫，诱导癌变，肺癌细胞分泌大量 TGF-β，通过 募集血管源性巨噬细胞刺激血管发生，减少结缔组织降解，促 进癌周边基质增生，加重纤维化程度。新的细胞外基质持久 沉积加速血管发生，又可进一步促进癌细胞生长，形成恶性循 环［8 － 10］。另外，针对 IPF 的治疗，如激素、免疫抑制剂长期应 用可能激发肺癌的发生发展。对于 IPF-LC 的发病机制，目前 研究结果只对其作出了部分解释，其具体发病机制仍未完全 阐明，有待积累病例作深入研究。
［5］ 于海建，安耀武，于群，等． 寡核苷酸芯片检测肺癌患者痰标本 中 p53 点突变［J］． 甘肃医药，2009，28（ 2） ： 81 － 84．
［6］ 苏春康，李晓莉，李秀琴，等． 血清及胸水 p53 抗体检测对肺癌 的临床诊断意义［J］． 保健医学研究与实践，2010，7 （ 1 ） ： 35 － 37．
一、IPF-LC 流行病学 国外研究显示 IPF-LC 的发病率一般在 9. 8% ～ 38% ，较 普通人群肺癌发生率（ 2. 0% ～ 6. 4% ） 明显增高［2］。由于入 组研究时诊断 IPF 的方法和标准不同，部分是通过经皮肺穿 刺活组织检查和影像学获得，缺乏电视胸腔镜（ VATS） 或开胸 大块肺活组织检查病理，加之 2000 年以前 IPF 有不同含义， 造成 IPF-LC 发病率在不同国家存在明显差异，美国为 4. 8% ， 而日本同类研究中发生率高达 48. 2% ，我国 IPF-LC 实际发生 率可能高于这个比例。 流行病学显示 IPF 和肺癌具有某些相同的高危发病因 素，如吸烟、男性、高龄、职业接触和环境暴露等。吸烟作为肺 癌危险因素已非常明确，研究显示吸烟也是 IPF 发生的危险 因素。有学者认为，当吸烟者出现肺间质纤维化改变时，意味 着烟草中某些成分已经达到一定的累积剂量，提示其同时也 是肺癌高危人群［3］。同样，导致人类肺癌的职业因素也可导 致肺纤维化的发生，如石棉、金属粉尘、无机砷化合物等，英国 及美国多中心大样本研究提示数种职业及环境暴露因素可增 加 IPF 患者肺癌发病的危险性，其中包括金属粉尘等。说明 IPF 和肺癌发病因素之间存在某些共性和联系。 二、IPF-LC 发病机制 对慢性炎症、瘢痕、纤维化与恶性肿瘤的相关性已认识多 年，腺癌伴发于慢性炎症及瘢痕已在人类几种间质性器官中 观察到，如炎性肠病与肠腺癌、胆管上皮慢性损伤与胆管癌、