筛查与诊断试验
第九章筛检与诊断试验的评价（1）
第九章筛检与诊断试验的评价（1）第九章筛检与诊断试验的评价（⼀）单项选择题（1）诊断试验的真实性是指A．重复多次试验获得相同结果的稳定程度B．试验结果中真正有⽆疾病的概率C．受试者的测定值与实际值的符合程度D．观察者对结果判断的⼀致程度E．诊断试验的随机误差（2）对漏诊后果严重的疾病，要求筛检试验A．灵敏度⾼B．灵敏度低C．特异度⾼D．特异度低E．符合率⾼（3）为提⾼诊断试验的灵敏度，对⼏个独⽴实验可A．串联使⽤B．并联使⽤C．先串联后并联使⽤D．要求每个实验假阳性率低E、要求每个实验特异度低（4）为提⾼诊断试验的特异度，对⼏个独⽴实验可A．串联使⽤B．并联使⽤C．先串联后并联使⽤D．要求每个实验假阳性率低E.要求每个实验特异度低（5）某病早期治疗效果好，漏诊后果严重，对此病的诊断试验应A．提⾼灵敏度B．提⾼特异度C．提⾼阳性预测值D．提⾼阴性预测值Ｅ．提⾼诊断的截断值（6）诊断试验的真实性(符合率)是指A．试验结果精确B．试验条件稳定C．试验结果辨别有⽆疾病的能⼒D．试验的测定值与实际值的符合程度E．重复试验获得相同结果的稳定程度（7）在糖尿病诊断⽅案中，甲⽅案⾎糖阳性标准定为5.8mmol/L，⼄⽅案定为6.1mmol/L，⼄⽅案与甲⽅案⽐较A．灵敏度⾼，特异度低，假阳性率低，假阴性率⾼B．灵敏度低，特异度⾼，假阳性率⾼，假阴性率低C．灵敏度⾼，特异度⾼，假阳性率低，假阴性率低D．灵敏度低，特异度⾼，假阳性率低，假阴性率⾼E．灵敏度⾼，特异度⾼，假阳性率⾼，假阴性率低（8）下列关系式中哪项是正确的A．灵敏度+特异度=1B．灵敏度+假阳性率=1C．灵敏度+假阴性率=1D．灵敏度+阳性预测值=1E．灵敏度+阴性预测值=1（9）反映诊断试验可靠性的指标是A．灵敏度B．特异度C．约登指数D．预测值E．符合率（10）试验标准确定后，诊断结果的阳性预测值取决于A．灵敏度B．特异度C．患病率D．符合率E．约登指数（11）有关⼏个独⽴试验的联合使⽤，下列说法正确的是A．串联使⽤时灵敏度、特异度均提⾼B．并联使⽤时灵敏度、特异度均降低C．串联使⽤时灵敏度降低、特异度提⾼D．并联使⽤时灵敏度降低、特异度提⾼E．串联使⽤时灵敏度提⾼、特异度降低（12）在某特定⼈群实施筛检计划，该病患病率为10%，所⽤筛检试验的灵敏度为95%，特异度为90%。
同济大学流行病学-第七章诊断试验和疾病筛检
同济⼤学流⾏病学-第七章诊断试验和疾病筛检第七章诊断试验和疾病筛检第⼀节概述⼀.筛检（screening）1.定义：时间是运⽤快速、简便的实验、检查或其他⼿段，⾃表⾯健康的⼈群中去发现那些未被识别的可以病⼈或有缺陷者。
⽤于筛检的试验成为筛检试验。
筛检是流⾏病学研究⽅法之⼀，属于观察性研究范畴。
2.⽬的：①疾病的早期发现、早期诊断和早期治疗，属于⼆级预防的内容。
如常见的有结核、⾼⾎压、糖尿病、乳腺癌、⼦宫颈癌等。
②检出某种疾病的⾼危⼈群。
⾼危⼈群是指该⼈群发⽣某种疾病的可能性显著⾼于⼀般⼈群。
例如⽣活⽅式关联疾病的吸烟⼈群、运动不⾜的办公室⼯作⼈群等。
近年来还开始了筛检疾病易感基因和有害基因的国内⼯作。
因为这类筛检是针对疾病病因的，故属于⼀级预防。
③传染病和医学相关事件的预防和控制。
主要指⼀些特殊⼈群和职业⼈群中检查和控制传染源或某些医学相关事件的诱因，以保护⼈群的⼤多数免受其伤害。
如对静脉吸毒⼈群艾滋病毒感染标志的筛检等。
3.类型⼈群整群筛检——以整个⽬标⼈群为对象选择性筛检——以群体中的⼀个亚群或有某种特征的⼈群为对象⽬的治疗性筛检——未早发现、早治疗预防性筛检——为了查出某病的⾼危⼈群⽅法单项筛检——如餐后2h⾎糖多项筛检——如胸痛+痰培养筛检肺结核⼆.诊断（diagnosis）1.定义：诊断是进⼀步把病⼈与可疑有病但实际⽆病者区别开来。
他不同于筛检。
因此，诊断对下⼀步治疗有决定意义，诊断正确与否⾄关重要。
⽤于诊断的试验称为诊断试验.第⼆节试验⽅法的评价⼀.实验⽅法评价的程序试验⽅法评价的基本⽅法是与诊断某疾病的⾦标准作盲法和同步⽐较，基本步骤是：（⼀）确定⾦标准（gold standard）1.⽬的：避免发⽣错误分类偏倚，及时病⼈组中不致于混⼊假病⼈（⾮疾病之⼈）和⾮病⼈组中（对照组）不混有真病⼈（所研究疾病的患者）2.⾦标准——是指⽤来分辨病⼈与⾮病⼈的标准评价⽅法。
3.常见的⾦标准①病理学检查（组织活检和⼫体解剖）②外科⼿术发现③特殊的影响学诊断（如⽤冠状动脉造影诊断冠⼼病）④长期随访观察所得到的结果4.对有些诊断困难的疾病，可能按时还没有真正意义上的⾦标准或是因诊断过程复杂，且费⽤昂贵等。
诊断试验和筛检试验
试验的要求 所需费用
快速、简便、灵敏度高，最 好能检出所有病人
低
科学、准确、特异度高，最 好能排除所有非病人
高
结果的处理 阳性者须作进一步的诊断或 阳性者要给予治疗 干预
筛检试验的评价指标
❖理想的筛检试验应是对人体无害、 操作简便、出结果迅速可靠而费用 低廉的。评价一项筛检试验时要考 虑到真实性、可靠性和收益三个方 面。
Kappa值：不同观察者对某一结果的判定或同一观察者在不同条件下 对某结果判定的一致性程度。 Kappa值越高一致性越好。0.4~0.6为中 度一致;0.6~0.8为高度一致; ＞0.8为有极好的一致性。
❖ 收益：一项筛检工作的收益从下列几方面来衡量。
（1）所发现的新病例的数量：筛检是在表面健康的人 群中进行的，通过筛检可以得到一定量的可疑病人， 经诊断后获得一定数量的新病例。获得新病例数受 灵敏度和现患率的影响。
[问题2]请画出本次流调工作流程图。
❖ 为对筛查工具DDST及绘人试验的真实性及可靠性进 行评价，采用以下几种手段：①选取太原市三个培 智学校100名MR儿童，采用DDST及绘人试验逐一测 试。结果有82人可疑或异常。同时选取年龄性别相 同居住同一地区的200名正常儿童，也采用上述方 法测试，结果有23名可疑或异常；②在调查现场选 取一个村庄，对该村185名0~12岁儿童逐人采用全 部筛查程序进行检查，结果在DDST异常的9人中8人 智商低于68，在DDST正常的176人中有3人智商低于 68；③在调查现场选取24名0~5岁儿童，分别由二 个测验者对同一个对象进行测查计分及评定结果 （数记录据看白板）。
3.已知对2000名职工分别进行A试验B试验（假设患病率为1.5%），实验结果如下：
（1）请计算下列各项的灵敏度和特异度
筛检试验与诊断试验
二、选择研究对象
1、被金标准确诊的病例组： ➢病例组应是其总体的一个随机样本 ➢应该包括各型病人
2、由金标准证实未患所研究疾病的非病例组 ➢最好选择需要与研究疾病鉴别的其他疾病 ➢慎用自愿者和其他健康人群
对于多分类不宜用四格表的Kappa分析方法，
而应用K×K的Kappa分析方法
（1）观察一致性（ P0） （2）机遇一致性（ Pc）
（3） Kappa值计算公式：K =(P0 － Pc ）/ (1 － Pc ） （4）K值的标准误（Sk）为
（3） Kappa值计算公式：K =(P0 － Pc ）/ (1 － Pc ） （4）K值的标准误（Sk）为
根据Bayes条件概率的理论，患病率、灵敏度、特 异度与预测值的关系以下列公式表达。
式中Sen=灵敏度 Spe=特异度 P=患病率 PV(+)=阳性预测值 PV(-)：阴性预测值
表5-8 灵敏度和特异度均为99%的试验在不同患病率人群中的阳性预测值
2、诊断试验评价要求
➢选择适宜的金标准作比较 ➢选择适当数量的研究对象 ➢盲法收集试验结果资料 ➢评价分析诊断试验的真实性、可靠性和收益 ➢掌握诊断试验评价的原则
第二节 诊断试验评价的设计
一、确立金标准(gold standard)
1、定义： 指被公认的
诊断疾病最可 靠的方法。
2、金标准的种类：
Kappa取值范围-1～+1
K＜0：机遇一致率大于观察一致率 K=0： 观察一致率完全由机遇造成 K=-1：判断完全不一致 K＞0：观察一致率大于机遇一致率 K=1： 判断完全一致 Kappa值在0.4～0.75，中、高度一致 Kappa值在≥0.75，较好一致性 Kappa值在≤0.4，一致性差
筛检与诊断试验
筛检与诊断试验名词解释 1．筛检 2．真实性 3．特异度 4．假阳性率 5．假阴性率 6．阳性似然比7．阴性似然比 8．可靠性 9．阳性预测值 10．阴性预测值 11．平行试验 12．系列试验13．灵敏度选择题 A1型题1．关于筛检的应用正确的是A．在表面健康人群中发现可疑的肺结核患者 B．某幼儿园的一次食物中毒的调查C．对个别发生的肺结核病人进行调查D．调查某学校乙型肝炎感染情况，可不必调查该校的全部学生 E．用于早期发现、早期诊断、早期治疗肝癌 2．关于筛检一般不要求具备的特点是 A．灵敏度高 B．简便、快速 C．经济D．准确、权威Ｅ．安全3．影响筛检试验阳性预测值的是 A．发病率 B．患病率 C．罹患率 D．死亡率E．治愈率4．下列说法正确的是A．特异度也称真阴性率 B．特异度也称假阴性率 C．特异度也称真阳性率 D．特异度也称假阳性率E．特异度与灵敏度之和等于符合率 5．关于诊断试验的论述正确的是A．灵敏度是指新诊断方法检测出的阴性人数中真正病人所占的比例B．特异度是指在“金标准”确诊的非病人中用新诊断方法检测出的阳性人数所占的比例C．真实性是指在“金标准”确诊的病人中用新诊断方法检测出的阳性人数所占的比例 D．误诊率是指在新诊断方法检测出的所有阳性人数中，误判为病人的比例 E．漏诊率是指在“金标准”确诊的病人中用新诊断方法误判为阴性的比例 6．为提高诊断试验的特异度，可采用 A．平行试验B．系列试验 C．先平行后系列D．选择患病率高的人群 E．选择个体变异小的人群 7．诊断试验的真实性是指A．重复多次试验获得相同结果的稳定程度 B．试验结果中真正有无疾病的概率C．受试者的测定值与实际值的符合程度 D．观察者对结果判断的一致程度 E．诊断试验的随机误差8．眼内压的升高是临床诊断青光眼的指征之一，青光眼患者的眼内压约在2.9～5.6kPa范围，无青光眼者的眼内压约在1.9～3.5kPa范围内，若将诊断标准由眼内压>2.9kPa升高到>3.5kPa，则下述正确的是 A．灵敏度升高 B．特异度升高C．灵敏度和特异度均升高 D．灵敏度和特异度均下降E．不确定，因为不知道患病率情况9．试验标准确定后，诊断结果的阳性预测值取决于 A．灵敏度 B．特异度 C．患病率 D．符合率 E．约登指数10．对漏诊后果严重的疾病，要求筛检试验 A．灵敏度高 B．灵敏度低 C．特异度高D．特异度低 E．符合率高11．关于受试者工作特征曲线(ROC曲线)的论述下列哪项不正确? A．ROC曲线可表示灵敏度与特异度的关系B．ROC曲线常被用来直观地确定诊断试验的最佳截断值 C．ROC曲线是以灵敏度为纵坐标，特异度为横坐标D．用ROC曲线确定最佳截断值处，其灵敏度和特异度均较好，误诊率和漏诊率均较低 E．对同一种疾病的不同诊断方法进行比较时，若将各试验的ROC曲线绘制到同一坐标图中，则ROC曲线下面积最大的试验其真实性最佳12．若甲、乙两人群某病患病率分别为10%和20%，某项筛检试验分别应用于甲、乙群体，则下述正确的是A．甲人群误诊率低于乙人群 B．甲人群漏诊率低于乙人群C．试验阳性者中假阳性所占比例，甲人群低于乙人群 D．试验阴性者中假阴性所占比例，甲人群低于乙人群 E．甲人群真实性低于乙人群 A2型题1.假定某病的患病率为10‰，用某项灵敏度为80%，特异度为90%的筛检试验检查1000人的人群，则误诊人数为 A．99 B．198 C．2 D．891E．1072．某社区人口为1万人，现拟用血糖试验(≥130mg/d1)来筛检糖尿病。
[诊断学]筛检与诊断试验
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指实际无病但根据该筛检试验被判为有病的百分
比。反映筛检试验误诊病人的情况。
FP= b ×100%
bd
27
5.正确指数（Youden’s index，约登指数） 灵敏度和特异度之和减去1，反映筛检方法发现真 正病人与非病人的总能力。 正确指数=(Se + Sp)－1
28
6. 似然比（likelihood ratio, LR） 指有病者中得出某一筛检试验结果的概率与无病 者得出这一概率的比值。
评价指标
(二)可靠性
(三)预测值
（validity，准确度、 效度）使用筛检试验 进行检查，所获得的 测量值与实际情况的 真实值相符合的程度。
（reliability，信度、 可重复性 ）应用某 一筛检方法重复测 量同一受试者时， 所获结果的一致性。
（predictive value）是反映应 用筛检的结果估计 受检对象患病或不 患病的可能性的大 小。
25
（一）真实性
有病 无病
阳性 a b 阴性 c d
1.灵敏度(sensitivity, Se)，真阳性率
实际有病而按该筛检试验的标准被正确地判为有
病的百分比。反映筛检试验发现病人的能力。
Se a 2.假阴性率(false=negaativce
×100% rate) ，漏诊率
指实际有病根据筛检试验被确定为无病的百分比。
且目前又有可靠的治疗方法 ——提高Se
3.如疾病预后较好，且现有诊疗方法不理想
——提高Sp
4.如假阳性者进一步诊断的费用过大，或假阳性 者的心理、社会负担过重
——提高Sp
36
受试者工作特征曲线（ROC曲线） (Receiver operator characteristic curve)
诊断与筛检试验
可疑病人
筛检与诊断试验流程图
4
2、筛检试验的目的
1）早期发现病例； 2）筛检高危人群； 3）揭示疾病的“冰山现象”； 4）合理分配卫生资源。
5
（二）诊断与诊断试验
1、定义--医生根据就诊病人的临 床症状、体征、实验室化验和影像 学检查结果等资料，对疾病作出临 床诊断。 用于诊断的试验称为诊断试验。
42
a+d
43
2、评价可靠性指标
（3）Kappa值：判断临床意见一致性的 分析。（不同人判断同一批结果，或同 一人不同时间判断同一批结果的一致 性。）
Kappa值越高，一致性越好。
44
2、评价可靠性指标
Kappa值在-1到+1之间。 Kappa值=-1，为两医生的判断完全不 一致； Kappa值=0，表示观察一致率完全由机 遇所致； Kappa值=1，表明两医生的判断完全一 致。
（1）阳性似然比：筛检试验结果的 真阳性率与假阳性率之比。
真阳性率 灵敏度 LR 假阳性率 1 特异度
51
试验
有 病
无 病
合 计
阳性
阴性 合计
真阳性（a）
假阴性（c）
假阳性（b）
真阴性（d） 正常人总数（b+d）
总阳性人数（a+b）
总阴性人数（c+d）
患者总数 （a+c）
受检总人数 （a+b+c+d）
金 亢进 12(a) （真阳性） 8(c) （假阴性） 20
标
准 正常人 3(b) （假阳性） 57(d) （真阴性） 60 80 65 合 15 计
假阴性率＝c/(a+c)=8 /20×100%＝40.0%
诊断试验与筛检试验
四 筛检试验与诊断试验的区别
筛检试验
对象 不同
目的 不同 要求 不同
诊断试验
病人
病人与可疑有 病但实际无病 的人区分开来 科学性、准确 性
健康人或无症 状的病人
把病人及可疑 病人与无病者 区分开来 快速、简便、 高灵敏度
费用 不同 处理 不同
简单、廉价
阳性者须进一步作 诊断试验以便确诊
一般花费较贵
⒋似然比(likelihood ratio, LR)
属于同时反映灵敏度和特异度的复合指标。即 有病者中得出某一筛检试验结果的概率与无病 者得出这一概率的比值。 阳性似然比(positive likelihood ratio, ＋LR) 阴性似然比(negative likelihood ratio, － LR)
阳性预测值=280/859=32.6% 阴性预测值=18721/19141=97.8% 假阳性率=579/19300=3.0%
假阴性率=420/700=60.0%
课题三
病人数=20000×5.5%=1100
A=700×灵敏度=1100×0.4=440
D=19300×特异度=18900×0.97=18333
课题四
并联试验
金标准 病人 非病人 42 15240 15282 192 15388 15580 合计
阳性 阴性 合计
150 148 298
灵敏度=150/298=50.3%
特异度=15240/1528 非病人 14 15268 15282 104 15476 15580 合计
课题二
金标准 非病人 324 696 1020 合计
表9-2 140例糖尿病患者与1020例正常人的血糖试验的结果
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•
有无并发症
•3. 选择对照
•*需要与研究疾病鉴别的其他病人 •*健康人
•西安交通大学
4 样本大小的计算 样本量有关的因素 ◈灵敏度 ◈特异度 ◈显著性检验水平 ◈容许误差
•西安交通大学
•西安交通大学
式中：
n：表示所需样本量
：正态分布中累计概率等于α/2时的u值，
δ ：表示容许误差
P : 为待评价筛检或诊断方法的灵敏度和特 异度的估计值，计算病例组时P为灵敏度，
•诊断试验
•
•病人
•
•把病人及可疑病 人与无病者区分开 来 •• 快速、简便、高 灵• 敏度
•病人与可疑有病 但实际无病的人区
•
分开来 •科学性、准确性
•
•简单、廉价
•
•阳性者须进一步 作诊断试验以便确 诊
•
•一般花费较贵
•
•结果阳性者要随 •之以治疗
•西安交通大学
•筛检实施的原则或条件
• 筛检的疾病应是重大的社会问题，即劳动力的丧 失、资源的消耗、对家庭和社会的影响较大的严 重病、多发病 。
• 给病人或高危人群带来很大的精神压力，如被筛 检的疾病无有效的治疗方法。
• 给社会造成压力。从社会、经济、人文等多方面 考虑。
•西安交通大学
•研究方法
• 1. 选择标准方法（金标准）
• 金标准（Gold Standard）
•
指的是一种公认的，可靠的能将
有病和无病分开的标准方法。
•目的：将研究人群准确地分为有病和无病两组
•西安交通大学
筛检的目的
◈达到二级预防：“三早”措施 ◈达到一级预防：危险因素的筛检可使
某些慢性病达到一级预防 ◈了解疾病的自然史，开展流行病学监
测
•西安交通大学
•
•对象 不同
•
•目的 不同
• •要求 不同
•
•费用 不同 ••处理 不同
•
筛检试验与诊断试验的区别
•筛检试验
•
•健康人或无症状 的• 病人
•西安交通大学
冠心病: 肿瘤: 肾结石:
冠状动脉造影 病理学检查 手术发现
• 金标准具有创伤性，因此探求一些新
的诊断方法（诊断试验），并比较其与金标 准的差别、得失及推广价值有现实意义。
•西安交通大学
•2. 选择病例
•病例的代表性：临床各型 ( 轻、中、重 )
•
临床各期 ( 早、中、晚 )
•西安交通大学
•金标准
•特 •
•阳 性
•阴 性
•阳性
•阴 性
•评价指标
•图2 筛查方法的评价与选择程序
•西安交通大学
一般评价
对人体无害、简便易行
真实性、可靠性及应用价值
灵敏度、特异度、正确诊断指数
收获
预测值、预后、卫生经济学评价
•西安交通大学
•西安交通大学
筛检的分类
◆按对象范围
◈整群筛检(mass screening) 对一定范围内人群的全体对象开展普
遍筛查，也称普查。 ◈选择性筛检(selective screening) 根据流行病学特征选择高危人群进行
筛检。
•西安交通大学
◆按项目多少 ◈单项筛检（single screening) 用一种筛检试验检查某一疾病。 ◈多项筛检（multiple screening) 同时使用多项筛检试验方法筛查 多个疾病。
•表1 筛检试验评价整理表
金标准
筛检试验 患者 非患者 合计
阳性
真阳性 假阳性
R1
A
B
阴性
假阴性 真阴性
R2
C
D
合计
C1
C2
N
•西安交通大学
筛检试验的评价方法
• 可行性与科学性
•西安交通大学
筛检试验评价的指标
（一）真实性（validity）
测量值与实际值相符合的程度,亦 称效度，又称准确性。
包括
◆灵敏度与假阴性率 ◆特异度与假阳性率 ◆正确指数 ◆似然比 ◆符合率
•西安交通大学
⒈灵敏度与假阴性率
◈灵敏度(sensitivity)(真阳性率) 即实际有病而按该筛检标准被正确地
判为有病的百分率
◈假阴性率(false negative rate)(漏诊率 、第二类错误) 即实际有病，但根据该筛检标准被定 为非病者的百分率
•西安交通大学
•西安交通大学
例 B型超声波对胆石症诊断的估计灵敏度为 80%，估计特异度为60%，试计算该诊断 试验病例组和对照组各需多少例研究对象？ • 设δ=0.08
• 故诊断试验病例组有97人，对照组有145人
•西安交通大学
第二节 筛检试验的评价
将待评筛检试验与诊断目标疾病的标准方 法--“金标准”进行同步盲法比较，判定对疾病 “诊断”的真实性和价值。
•西安交通大学
⒉特异度与假阳性率
◈特异度(specificity)(真阴性率) 实际无病按该诊断标准被正确地判为无
病的百分率
◈假阳性率(false positive rate)(误诊率、第一类错 误) 即实际无病，但根据该诊断标准被定为 有病的百分率
•西安交通大学
3.正确诊断指数（约登指数Youden’s index） r ＝1－（假阳性率＋假阴性率） ＝（灵敏度＋特异度）－1
• 当地应有一定的卫生资源。卫生资源应用到迫切 需要解决且能通过有限的卫生资源实现控制的疾 病上。
• 在筛检的患者身上应有可识别的早期症状、体征 及生理、生化、免疫或病理学改变。并且，超前 期（leading time）要足够长。
•西安交通大学
• 筛检出的阳性者应能得到进一步的诊断和治疗。 并且，筛检出的疾病应有有效的治疗方法。
筛查与诊断试验
2020年7月11日星期六
• 概述 • 筛检和诊断试验的评价 • 提高筛检效率方法
•西安交通大学
• 筛查起源于19世纪的结核病预防。一直 以来广泛运用于慢性病的早期诊断。从疾病 防治的过程来看，它属于一级和二级预防； 从对象和目的来看，它具有突出的公共卫生 意义；从实施来看，它要求检测方法快速、 简便、经济、安全。
• 全面撒网，重点捕捞。通过点面结合 ，获得经济实效，达到疾病防控的疏而不漏 。
•西安交通大学
第一节 概述
• 定义 通过快速的试验和其他检测措施，在
健康的人群中去主动发现那些未被识别 的病人或有缺陷的人。筛检仅是一个初 步检查，对筛检试验阳性者必须进一步 确诊，对确诊病人再采取必要的治疗措 施。
•西安交通大学
• 筛检方法必须有高的准确性和可靠性，且方法简 便、价廉、安全性好，易为检查者掌握并为被检 查者乐于接受。
• 效益要高于成本，筛检费用要与整个医疗费用相 平衡。
• 筛检工作应是一项连续性工作，而不应该是一次 性的计划。
•西安交通大学
•不适宜筛检条件
• 造成巨大的卫生资源的浪费，如筛检疾病的发病 率、死亡率很低时。