足细胞损伤与膜性肾病的研究进展

足细胞损伤与膜性肾病的研究进展膜性肾病是常见的原发性肾小球疾病，是以肾小球脏层上皮细胞下免疫复合物弥漫性沉积、基底膜增厚伴钉突形成为其病理学特征。

其发病机制复杂，近年来，随着对足细胞的一些标志分子的深入研究，证实足细胞的异常与蛋白尿的产生密切相关。

在此对足细胞的异常与膜性肾病的发生发展等相关进展作简单综述。

标签：足细胞；膜性肾病；蛋白尿膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是导致成人肾病综合征的常见的病因之一，其病程反复、慢性迁延，临床上以大量蛋白尿和肾功能逐渐下降为主要特点。

以肾小球脏层上皮细胞下免疫复合物弥漫性沉积、基底膜增厚伴钉突形成为其病理学特征。

膜性肾病根据病因可分为特发性膜性肾病和继发性膜性肾病。

继发性膜性MN的病因主要有系统性红斑狼疮、病毒感染、非类固醇类抗炎药等药物治疗以及恶性肿瘤。

特发性膜性肾病是在肾病综合征中最常见的的一种病理类型[1-2]，在膜性肾病中特发性MN约占2/3、继发性MN约占1/3，据报道，我国特发性膜性肾病的患者占原发性肾小球疾病的9.9%～3.5%；1/3的膜性肾病患者可以自行缓解，大约40%的成年患者在10年内最终发展为终末期肾病，约25%的患者在5年内可完全自发缓解。

自发缓解者的远期预后良好，很少复发[3-4]。

特发性MN的发病机制尚未阐明，目前认为MN是一种针对足细胞（podocyte）细胞膜抗原成分，由自身抗体介导的肾小球性损害。

其发病的起始因素是各种原因所致的补体活化，继而形成C5b-9膜攻击复合物，引起蛋白尿。

新近研究已论证了C5b-9在引起足细胞损伤方面有重要作用[5]，认为足细胞的异常是引起蛋白尿的关键环节[6]。

足细胞是一种高度分化的终末细胞，当其出现损伤、凋亡，就会引起细胞数量减少，从而致肾小球进行性硬化，最终导致肾功能衰竭[7]。

现就足细胞的异常与膜性肾病的关系及其相关进展作一综述。

1 MN足细胞结构和功能的异常足细胞即肾小球脏层上皮细胞，贴覆于肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）最外侧的高分化的终末细胞，在GBM上伸出许多伪足，又称为足突，相邻的足突间形成指状交叉的栅栏状结构覆盖在GBM的表面，两个相邻足突上的裂隙称为裂孔，其直径约为40nm，裂孔上覆盖一层薄膜约4～6nm 厚，称为裂孔膜（slit disaphragm，SD），SD是分子屏障结构中的主要成，同时也是液体出入足细胞的通道[8]。

足突也可以通过其收缩与扩张，改变裂孔的大小和滤过膜的面积，继而改变超滤系数，调节肾小球的滤过功能。

肾小球滤过膜从外向内分别是肾小球滤过膜的脏层上皮细胞即足细胞、基底膜及内皮细胞，共同构成肾小球的虑过屏障。

足细胞是屏障结构中的重要成分，对于维持肾小球的正常结构和功能起重要作用。

血管激素可通过足突对肾小球的滤过系数Kf发挥调节作用，肾小球滤过系数的降低主要是由于血管紧张素Ⅱ对肾小球滤过率的作用而引起的。

大多数实验证明，在疾病状态下，足细胞是肾小球疾病炎症与非炎症损伤的靶位[9]。

2 MN足细胞损伤的可能机制近年来，足细胞在膜性肾病中损伤的表现和机制受到广泛关注。

近几年，国外有学者对足细胞的生理学功能进行的研究已经取得了一些进展，使得足细胞成为探索肾小球疾病病因学得一个研究热点。

足细胞是众多肾小球疾病的主要病变部位，足细胞的主要功能有可使肾小球对蛋白质保持正常的滤过作用，可以合成正常的肾小球基底膜，趋化因子、补体和补体的调节蛋白、共刺激分子均可由足细胞分泌，同时足细胞还可以表达toll样受体、细胞因子等。

现已发现有多种重要的足细胞相关蛋白与其功能密切相关，如CD2相关蛋白（CD2-associated protein，CD2AP）、Nephrin、Podocin等。

CD2AP、Nephrin、Podocin三者是与信号传导相关的裂孔隔膜的代表分子。

Nephrin和Podocin均是一种跨膜蛋白，共同定位于脂筏区，这些信号蛋白的突变及干扰均可影响足细胞的功能，如果足细胞受到损伤时，影响和改变了足细胞足突的正常结构，从而破坏了滤过膜的完整性，进一步引起或加重了蛋白尿的发生；在足细胞受损的同时，使基底膜的组成成分也发生了改变，导致降解减少或者合成增加，出现了基底膜增厚和基质增多，最终导致肾小球硬化[10]。

在Heymann肾炎早期出现蛋白尿时，可观察到Nephrin和Podocin分离，Podocin可发生异位分布，同时伴有Nephrin和Podocin 表达的下降，导致足细胞功能失衡[11]，使Heymann肾炎蛋白尿迅速进展。

3 膜性肾病的发病机制膜性肾病的发病机制至今尚未完全阐明。

大多学者经研究认为其主要的发病机理是免疫损伤。

早在1959年Heymann肾炎模型的成功建立即开启了MN发病机制的研究，其病理表现完全与人类的膜性肾病相似，是经典的MN模型。

2002年，由Debiec等[12]证实了人类膜性肾病抗原的存在，他发现中性内肽酶（NEP）是一种足细胞膜蛋白，如果孕妇体内缺乏中性肽链内切酶，在怀有正常胎儿时就会产生NEP的抗体，这些抗体可穿过胎盘进入胎儿体内，与胎儿足细胞上的NEP 结合，形成免疫复合物，导致新生儿膜性肾病。

从而证明了循环抗体能拮抗人足细胞蛋白导致特发性膜性肾病。

2009年Beck[13]证实M型磷脂酶A2受体（PhospholipaseA2 Receptor，PLA2R）是一种存在于人足细胞膜上的一种蛋白，是成人MN的主要致病抗原。

研究发现，70%的患者血清中可以检出-PLA2R的自身抗体[14]，并且这些抗体均为IgG4亚型，其增长幅度与患者尿蛋白水平呈正相关，从特发性膜性肾病患者的沉积物中洗脱出的IgG可识别PLA2R。

这表明PLA2R抗体是特发性膜性肾病的特有抗体。

抗PLA2R阳性的特发性膜性肾病的复发率高，少数患者可自发缓解或者经治疗后缓解，因此检测循环血中的抗PLA2R抗体可以帮助对疾病的活动度做出评估，对于诊断和监测特发性膜性肾病的活动可能具有重要作用。

近期研究表明，Prunotto等[15]在特发性膜性肾病患者的肾活检标本中发现抗超氧化物歧化酶（SOD2）和抗醛糖还原酶（AR）IgG4和C5b-9共同定位于足突细胞的电子致密物中，因此可以推测AR和SOD2是膜性肾病的致病抗原。

AR和SOD2在正常情况下只可以表达于髓质和皮质部分的肾小管上皮细胞上，但在氧化应激状态下可促使肾小球表达SOD2。

NEP、PLA2R、AR和SOD2原位抗原的发现是近期膜性肾病发病机制的重要进展。

目前，大多数观点认为MN的发病机制主要是由于自身抗体介导的针对脏层上皮细胞膜抗原成分的肾小球性损害[16-17]。

免疫复合物由肾小球上皮细胞上脱落到肾小球基底膜侧形成典型的免疫复合物沉积，免疫复合物继而活化补体，形成C5b-9膜攻击复合物，C5b-9插入到足细胞，使足细胞上调表达的基因产生，包括有氧化剂，蛋白酶，前列腺素，生长因子，转化生长因子受体，从而产生过量的细胞外基质，进一步导致基底膜增厚，钉突形成，从而引起足细胞损伤，凋亡，并导致足细胞发生结构和功能的异常，如足突融合、细胞肥大、细胞凋亡等。

补体的活化是始动因素，足细胞是其作用的靶点。

4 足细胞损伤与膜性肾病发生发展的关系足细胞非常易受损伤，其损伤可由多种因素引起，包括足细胞膜抗原的抗原抗体反应、血液动力学改变、代谢因素、基因突变、中毒、感染、蛋白质负荷过重等。

当其受损时，早期的病理改变为足突的融合，当其进一步发展，即可出现足细胞体积的减小，阴离子电荷的减少，细胞肥大，假囊的形成，这些改变最终导致足细胞将从肾小球基底膜上分离、脱落，随尿液排出体外。

足细胞的损伤增加了细胞周期调节蛋白激酶抑制剂如P21和P27的表达及活性，抑制细胞分裂增殖[18]。

因足细胞是一种分化成熟的细胞，分裂增殖能力非常有限，当足细胞损伤严重时，足细胞便会发生凋亡，从GBM上脱落，足细胞丢失达到一定程度时，即可引起GBM裸露，毛细血管袢塌陷，肾小球滤过屏障的正常结构被破坏，足细胞的数量和密度减少，大量的蛋白从滤过膜露出即形成蛋白尿[19-20]，而蛋白尿又可反过来加重足细胞损伤，这些一系列不可逆的病理改变以至启动肾小球硬化进程，最终促进MN发展至终末期。

5 特发性膜性肾病足细胞损伤后的治疗目前，对特发性膜性肾病的治疗无统一方案，还存在有很多争议。

根据近20年的治疗对照研究，也得出了一些比较一致的治疗方法。

在特发性膜性肾病的治疗指南中提出了对IMN的治疗建议[21-22]：（1）可根据肾功和蛋白尿的严重程度分型治疗，不同情况给予不同的治疗，如单用糖皮质激素或者激素与免疫抑制剂（环磷酰胺）联合治疗；（2）积极预防肾病综合征的并发症的发生；（3）对症治疗，降脂，抗感染，抗血栓等；尽可能的减低治疗中的副作用；（4）若肾功能严重损害，Scr>320μmol/L或肾活检显示间质严重纤维化，且B超显示双肾萎缩则不给予上述治疗；（5）不推荐与不建议的治疗方案为：不单用激素初次治疗MN；不单用骁悉（MMF）用于MN初次治疗；不建议把利妥昔单抗（RTX）用于MN初次治疗；不推荐用单一的激素治疗首发的MN。

6 展望近年来，随着分子生物学的进展，动物及人的足细胞系的建立，关于足细胞凋亡的研究越来越多的被人们所重视。

目前，足细胞数量的减少是促进膜性肾病发生发展的关键环节已成为不争的事实，足细胞数目减少由凋亡引起，因此，进一步研究足细胞凋亡的机制以及如何防治足细胞的凋亡将成为我们今后研究的一个重点方向，以寻求阻断或抑制足细胞凋亡的作用靶点，来减缓甚至阻止膜性肾病的进展。

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