显微成像技术在药物发现中的应用
药物分析中的拉曼光谱技术应用
药物分析中的拉曼光谱技术应用拉曼光谱技术是一种非常重要的分析技术，广泛应用于药物分析领域。
它通过测量样品分子与激发光交互作用后产生的拉曼散射光谱，实现对药物结构、成分和质量的准确分析。
本文将探讨拉曼光谱技术在药物分析中的应用以及其在提高药物质量和安全性方面的作用。
一、药物结构分析拉曼光谱技术可以用于药物的结构分析，通过测定药物分子的振动光谱，可以确定分子的结构信息。
不同的化合物具有不同的振动模式和频率，因此拉曼光谱可以作为一种特征指纹来鉴别和识别不同的药物分子。
这对于药物的研究和开发非常重要，可以帮助科学家们确定新开发药物的结构和性质，为药物的合成和改进提供依据。
二、药物成分分析除了药物结构分析外，拉曼光谱技术还可用于药物的成分分析。
药物往往是由多个成分组成的复杂体系，传统的分析方法如色谱和质谱需要繁琐的前处理过程，并且可能存在一定的误差。
而拉曼光谱技术可以直接对样品进行快速扫描，无需复杂的样品准备步骤，从而提高了分析效率和准确性。
特别是对于药物中微量成分的检测和定量分析，拉曼光谱技术具有独特的优势。
三、药物质量控制在药物的生产和质量控制过程中，拉曼光谱技术也发挥着重要的作用。
药物的质量受到许多因素的影响，如原料的纯度、配方的准确性、生产工艺的控制等。
利用拉曼光谱技术可以实时监测药物的制备过程，并对原料、中间产物和最终产品进行质量评估。
这可以帮助生产企业及时发现潜在问题，保证药物的质量和稳定性。
四、药物安全性评价药物的安全性是药物研发和使用的重要指标之一。
拉曼光谱技术可以用于药物的安全性评价，包括药物的分解产物、杂质和掺假药物的检测。
通过对药物样品进行拉曼光谱分析，可以快速准确地鉴别和定量药物中的各种成分，从而保障患者用药的安全性和有效性。
五、拉曼光谱技术的发展趋势随着科学技术的不断进步和仪器设备的更新换代，拉曼光谱技术在药物分析中的应用也在不断拓展。
例如，近年来出现的拉曼显微成像技术可以将拉曼光谱和显微成像相结合，实现对药物微区域成分的定量和分布分析。
超分辨率显微技术在生物医学领域中的应用研究
超分辨率显微技术在生物医学领域中的应用研究随着人类对生命本质认识的不断加深，生物医学科技的发展也日新月异。
其中，对生物细胞的观测和研究显得尤为重要。
在生物医学领域中，细胞是构成组织和器官的基本单位。
在传统显微镜下观测，细胞的分辨率受到限制，无法充分展现细胞的结构和细节。
因此，超分辨率显微技术的出现，为生物医学研究带来了革命性的突破。
一. 超分辨率显微技术的基础原理超分辨率显微技术是近年来发展的一种重要技术，它是建立在传统显微镜的基础上的一种图片增强技术，可以突破传统显微镜的分辨率极限。
超分辨率显微技术主要有两种：结构光超分辨率显微技术和图样照相超分辨率显微技术。
前者基于结构光原理，通过在样品和物镜间引入控制的结构光源，达到超分辨率成像的目的。
而后者则利用样品的非线性光学性质，将低分辨率的图像转化为高分辨率的图像。
二. 超分辨率显微技术在细胞结构研究中的应用超分辨率显微技术的出现，可以帮助我们解决许多生物医学领域中的难题。
例如，在细胞结构研究中，超分辨率显微技术可以观察到更加精细的细胞内结构，如叶绿体、线粒体、高尔基体和内质网等的分布情况和形态变化。
同时，可以观察到更多的分子，从而更好地了解细胞的各个方面，为细胞生物学的研究提供了更多的有力工具。
三. 超分辨率显微技术在药物研究中的应用由于药物研发是一个高成本和长周期的项目，因此需要寻找更快、更准确的研究手段。
超分辨率显微技术的出现，可以为药物研究带来很大的帮助。
例如，超分辨率技术可以帮助科学家观察药物在细胞中的分布情况，从而更准确地了解药物的作用和效果。
此外，超分辨率显微技术还可以观察蛋白质分子的结构和交互方式，从而为新药的研发提供更加精准的依据。
四. 超分辨率显微技术在疾病研究中的应用超分辨率显微技术的高分辨率成像技术可以帮助我们发现疾病的早期变化。
例如，在神经退行性疾病研究中，超分辨率显微技术可以捕获蛋白质聚集和突触变化等亚细胞级别的变化，从而提高疾病的早期诊断准确率。
光学显微镜在生命科学中的作用
光学显微镜在生命科学中的作用生命科学是自然科学的一个重要分支，它的研究对象是生物、生态、人类健康等方面的问题，包括细胞、分子、生态等。
在研究生命科学时，光学显微镜是一种非常重要的工具。
本文将详细介绍光学显微镜在生命科学中的作用。
一、光学显微镜在生命科学中的意义光学显微镜是指通过光学方法放大物体视野的一种科学仪器，它的作用是放大物体的图像，使人们可以通过显微镜来观察微小细胞和分子的结构和变化。
光学显微镜对于生命科学有着不可替代的作用。
光学显微镜的发明，使得生命科学的研究变得更加深入。
它可以观察细胞的形态和结构，进一步研究细胞内的代谢活动，还能够研究微生物，以及其他常见生物或人体的内部结构和形态。
通过观察这些显微镜图像，生命科学家可以了解到细胞和分子的行为和互动，并发现各种生理生化反应，为解决一些不同领域的生命科学问题提供了颇具启发性的数据和见解。
二、光学显微镜在生命科学基础研究中的应用基础研究是生命科学的重要分支之一，它的研究难度很大。
但是，光学显微镜的应用使得我们可以更清晰地认识分子结构，快速掌握分子组成和活动的研究方法。
通过光学显微镜的应用，生命科学家可以更好地研究细胞结构、活性、分成、内部运作和氧化还原过程等。
而且，光学显微镜还可以确定生物分子的结构和功能，使得科学家能够更好地了解生命的本质，探索细胞的活性、代谢过程和生物体的整体规律。
三、光学显微镜在生命科学应用领域的扩展光学显微镜在生命科学领域的应用范围不仅仅局限于基础研究。
它在生命科学的应用领域也在不断扩展。
1. 生物医学领域生物医学是生命科学的一个重要应用领域，通过光学显微镜的观察，医学专家可以更好的研究患者的病变、诊断、治疗和治疗进展等。
例如，光学显微镜可以通过液体活体动态显微镜技术来观察生物分子、单细胞、组织恶变和分化，还可以针对一个具体的分化群体细胞进行三维重塑。
并且，光学显微镜可以为人类疾病的基础研究提供许多支持和指导。
2. 免疫学领域免疫学是研究免疫系统的科学，它的发现使生命科学又迈上了一个新的台阶。
活细胞成像技术在药物研发中的应用
活细胞成像技术在药物研发中的应用现代药物研发中，活细胞成像技术日益受到重视。
这种技术能够实时、动态地观察细胞内分子的互作、信号传递和代谢过程，对药物分子与细胞及其胞外微环境之间的相互作用进行直观记录和分析。
因此，在药物研发过程中广泛应用，成为药物研发和临床治疗中的重要手段。
活细胞成像技术通过显微镜将细胞内分子互作和代谢过程直接呈现在显微镜视野中，为观察药物与细胞相互作用提供了一个全新的视角。
比如，在药物筛选的早期阶段，化学家可以通过实时观察细胞中荧光标记的药物与靶分子的相互作用情况，及时剔除无效分子，节约时间和成本。
在药物开发中，临床医生可以通过实时观察药物进入、分布和代谢情况，推断患者响应和副作用机制，为制定个性化治疗方案提供重要参考。
与传统药物筛选方法相比，活细胞成像技术能够直观地显示药物与细胞之间发生的生物学反应，为药物开发提供了更贴近生物学实际情况的研究手段。
通过活细胞成像技术的应用，药物研发人员可以更加准确地研究药物的作用机制、毒性和副作用等问题，为药物的发现、开发和落地提供强有力的技术支撑。
此外，活细胞成像技术还能应用于标记、追踪和定量药物在细胞内的分布和代谢过程，及时了解药物的通透性、分布情况、抗药性、代谢速率和清除过程等。
通过实时观察药物在细胞和组织内的变化，药物研发人员能够更好地了解药物的作用机制和生物学反应，提高药效和降低副作用，从而提高药物的疗效和安全性。
总之，活细胞成像技术是药物研发和临床治疗中不可或缺的技术手段。
通过这种技术的应用，药物研发人员可以更加准确地研究药物的作用机制和生物学反应，为药物的发现、开发和落地提供强有力的技术支撑，促进了药物的研究和发展，有望为广大患者提供更为个性化和精准的治疗方案。
原子力显微镜在生物医学中的应用
原子力显微镜在生物医学中的应用【摘要】原子力显微镜在生物医学中的应用已经取得了显著的成就。
在细胞和分子水平上，原子力显微镜帮助科学家们研究细胞结构和功能机制，揭示了许多生物过程的奥秘。
在蛋白质结构研究中，原子力显微镜提供了高分辨率的图像，帮助科研人员理解蛋白质的构型和功能。
在药物研发领域，原子力显微镜可以帮助科学家们更快速地筛选药物候选物，加速新药的研发过程。
原子力显微镜还在疾病诊断和生物材料研究中发挥着重要作用。
原子力显微镜为生物医学领域带来了巨大的进步，其应用前景也十分广阔，必将继续推动生物医学领域的发展。
【关键词】原子力显微镜，生物医学，细胞，分子，蛋白质结构，药物研发，疾病诊断，生物材料研究，进步，前景。
1. 引言1.1 原子力显微镜在生物医学中的应用在细胞和分子水平上，原子力显微镜可以提供高分辨率的图像，帮助科研人员观察细胞内部的结构和功能。
通过原子力显微镜，研究人员可以更清晰地了解细胞表面的形态和结构，进而研究细胞的生物活动过程。
在蛋白质结构研究中，原子力显微镜也发挥着重要作用。
通过原子力显微镜技术，科研人员可以观察蛋白质的结构和功能，从而深入研究蛋白质在生物体内的作用机制。
在药物研发领域，原子力显微镜可以帮助科研人员研究药物与细胞的相互作用，从而提高药物研发的效率和成功率。
原子力显微镜在生物医学领域的应用为科研人员提供了更多的研究手段和思路，促进了生物医学领域的发展。
原子力显微镜的应用前景广阔，将为生物医学领域带来更多的突破和进步。
2. 正文2.1 原子力显微镜在细胞和分子水平上的应用原子力显微镜(AFM)是一种基于原子份子力的显微镜，可以实现纳米级别的图像分辨率，使得科研人员能够更深入地研究生物体系在细胞和分子水平上的结构和功能。
在生物医学领域中，原子力显微镜的应用极为广泛，其主要应用包括以下几个方面：1. 细胞形态和表面结构的研究：原子力显微镜能够在纳米尺度下对细胞的形态和表面结构进行高分辨率的成像，揭示细胞表面的微纹理、微结构及细胞器的分布情况，从而帮助研究人员更全面地理解细胞的结构和功能。
光学成像技术在生物领域中的应用研究
光学成像技术在生物领域中的应用研究摘要：随着科学技术的不断发展，光学成像技术在生物领域中得到了广泛的应用。
本文将重点关注光学成像技术在生物领域中的应用，包括生物成像技术的原理、常见的光学成像技术以及它们在生物研究方面的具体应用。
随着这些技术的不断发展和改进，光学成像技术在生物研究领域中的应用将会越来越广泛，为生命科学领域的研究和发展带来新的突破。
1. 引言：光学成像技术是一种通过利用光学原理来获取和处理图像的技术，已成为生物研究中不可或缺的工具。
光学成像技术的优势在于其非侵入性、高分辨率以及实时成像的能力，使其成为研究生物学、生物医学和药物研究等领域的重要手段。
2. 光学成像技术的原理：光学成像技术主要基于光学信号与生物样本的相互作用，通过收集、处理和分析光学信号来获得有关生物样本的信息。
常见的光学成像技术包括荧光显微镜、共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）、多光子显微镜和光学相干断层扫描（OCT）等。
3. 光学成像技术在生物领域中的应用：3.1 生物体内研究光学成像技术在生物体内研究中发挥着重要作用。
例如，通过激活荧光探针，荧光显微镜可以实现对生物体内细胞和组织的高分辨率成像。
这种非侵入性的成像方式可以实时观察到生物过程，如细胞的分裂、细胞凋亡等。
而多光子显微镜利用其能量对样本产生非线性作用的特性，可以实现更深入组织的成像，对生物体内微观结构的研究提供了有力的工具。
3.2 药物研究光学成像技术在药物研究中具有重要的应用价值。
荧光成像技术可以用来研究药物的靶向给药与生物分布，通过将荧光标记的药物与生物靶点结合，可以观察药物在生物体内的作用和转运过程。
这种定量分析的方法可以为药物治疗方案设计和疾病治疗效果评估提供重要的信息。
3.3 组织学研究光学成像技术在组织学研究中也有着广泛的应用。
例如，在共聚焦激光扫描显微镜的帮助下，研究人员可以观察和记录细胞组织中的微纳结构以及其关联的病理变化。
光学相干断层扫描技术则可以提供组织结构的非侵入性、高分辨率的三维图像，为组织学研究提供了一种新的途径。
光学显微镜在药学研究中的应用
光学显微镜在药学研究中的应用一、引言与背景光学显微镜是一种能够放大微小物体图像，使人眼能够观察到原本不可见细节的仪器。
它自17世纪以来就在生物学和医学等领域发挥着重要作用。
随着时间的发展，光学显微镜的分辨率和功能性不断提高，已经成为了药学研究中不可或缺的工具之一。
药学研究是对药物的性质、制备、作用机制以及临床应用进行系统研究的科学。
光学显微镜在药学研究中的应用，为研究人员提供了直接观察药物分子、细胞以及组织结构的能力，这对于理解药物的生物活性、毒性和药效学特性至关重要。
二、光学显微镜的核心概念与分类2.1 核心概念光学显微镜的核心概念基于光的折射和色散原理。
它主要由光源、透镜系统（物镜和目镜）、载物台、调焦装置等组成。
通过调节光源和透镜系统，可以获得不同放大倍数的实像，从而观察样本的细节。
2.2 分类与特征光学显微镜根据其结构和功能可以分为多种类型，如光学台式显微镜、荧光显微镜、共聚焦显微镜、倒置显微镜等。
•光学台式显微镜：适用于一般的细胞和组织的观察。
•荧光显微镜：能够观察经过荧光标记的细胞或分子，适用于研究细胞内部的特定结构。
•共聚焦显微镜：通过聚焦光获得高深度的图像，适合观察厚样本。
•倒置显微镜：适用于细胞培养和动态观察，因其镜头朝下设计，方便观察培养皿中的细胞。
2.3 应用领域及市场潜力光学显微镜在药学研究中广泛应用于细胞培养、药物筛选、毒理学研究、药效学研究等领域。
随着生物技术的进步，对高性能显微镜的需求不断增长，使得这一市场具有巨大的潜力。
三、关键技术及应用3.1 关键技术光学显微镜的关键技术包括镜头系统的设计、光源的优化、图像处理软件的开发等。
随着纳米技术的发展，超分辨率显微镜技术已成为研究热点，它能够突破传统光学显微镜的分辨率极限。
3.2 最新技术突破与创新成果最新的技术突破如单分子成像技术，能够实时观察单个分子在细胞内的运动和相互作用。
此外，集成光学显微镜与质谱技术，可以实现对药物分子的快速分析和鉴定。
显微技术和成像技术在生物学中的应用与发展
显微技术和成像技术在生物学中的应用与发展在当今社会，显微技术和成像技术在生物学中的应用和发展日益重要。
随着科技水平的不断提高，这两种技术不断创新和完善，为生物学领域带来了更精确、更清晰的视角和深入的研究。
一、显微技术在生物学中的应用显微技术是生物学中最基本、最重要的技术之一，它是研究细胞、组织、器官和生物系统的基础。
显微技术涉及到不同的方法和工具，例如常规光学显微镜、荧光显微镜、透射电子显微镜等。
通过这些显微镜，科学家们可以研究细胞分子、骨骼结构、神经元等生物学问题，进而深入探究生命本质。
显微技术在生物学研究中具有广泛的应用。
例如，研究脑细胞或神经元时，需要用到显微技术。
神经元是人体中最复杂的细胞类型之一，它们之间的联系十分复杂。
通过使用显微镜观察神经元及其突触结构，有助于科学家理解神经元相互作用的机制以及一些疾病的发生和发展。
显微技术也在癌症研究中发挥了重要作用。
通过显微镜观察细胞和组织的形态、结构和特征可以更加准确地诊断癌症并辅助制定治疗方案。
同时，显微技术也可以用来研究肿瘤的形成和发展机制，找到新的治疗方法。
显微技术还可以用于生物医学工程领域的研究。
通过融合生物与工程学的知识和技术，生物医学工程致力于改善人类健康状况，提高医疗保健水平。
显微技术在这个领域的应用可以帮助科学家更好地设计、制造和测试生物医学工程产品和设备。
二、成像技术在生物学中的应用成像技术是一种比显微技术更加先进的技术，与显微技术类似，它也可以应用于生物学研究中。
成像技术主要依靠各种不同的图像处理与分析技术，常用的有计算机断层扫描（CT）、正电子发射计算机断层扫描（PET）、磁共振成像（MRI）等。
在生物学中，成像技术可以帮助科学家探索生命活动的神秘，从而更深入地理解生命本质。
例如，成像技术可以被用于研究心脏、肺和血管等器官和组织结构的呼吸和循环机制，以及细胞、分子结构和功能等微观结构。
成像技术也在疾病诊断和治疗中有着广泛的应用。
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假定图像几何学激发光是均匀分布的， 但在荧光成 像的情况下， 这些荧光源于线性吸收和单一光子的 释放。最近， 许多研究已经证明， 通过改进物镜几何 学性质使其覆盖更多角度聚集更多光， 绕过一种或 多种这些局限， 改进这些仪器是可能的。例如通过 利用多种不均匀的激发光源， 这种光源含有高分辨 率的信息， 会产生非线性的荧光过程， 从而突破传统
衍射限制。总体来讲， 技术进步已经使得能够产生 不再受衍射现象限制的图像。在一些情况下， 这些 革新的 结 合 效 应 已 经 将 光 显 微 的 分 辨 率 推 进 到 ３ ０ｎ ｍ 以下。 新几何学技术常利用两个目镜的不同组合来优 化光束聚集， 采用倾斜的或旋转的观察对样品进行 多种方位的照明或者从样品的不同部分增加光线捕 获、 用图像干涉的方法（ 检测器或者样品的干涉） 来 产生附加对照， 用相干光进一步扩大光对比度。在 一些情况下， 点扫描也被用来增加共聚焦度。新几 何学的方法还包括全内反射荧光 （ ｔ ｏ ｔ ａ ｌ ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｎ ａ ｌ ｒ ｅ ，Ｔ Ｉ Ｒ Ｆ ） 显微技术。Ｔ Ｉ Ｒ Ｆ照射样 ｆ ｌ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎｆ ｌ ｕ ｏ ｒ ｅ ｓ ｃ ｅ ｎ ｃ ｅ 品时由于离轴光照和样品表面的相互作用而产生的 瞬逝场很薄， 因此这种方法尤其对于表面成像十分
国际药学研究杂志 ２ ０ ０ ８年 ８月 第 ３ ５卷 第 ４期
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筛选（ ｈ ｉ ｇ ｈｃ ｏ ｎ ｔ ｅ ｎ ｔ ｓ ｃ ｒ ｅ ｅ ｎ ｉ ｎ ｇ ， Ｈ Ｃ Ｓ ） 阅读 器〕 中的例 子。 ２ ２ 活体显微术 （ ｉ ｎ ｔ ｒ ａ ｖ ｉ ｔ ａ ｌ ｍ ｉ ｃ ｒ ｏ ｓ ｃ ｏ ｐ ｙ ， Ｉ Ｖ Ｍ） 和深 层组织成像 与超分辨显微技术形成对比， Ｉ Ｖ Ｍ 和深层组织 成像探寻提供显微分辨率水平体内外细胞行为信息 的技术方法。目标是收集保持在天然状态或者至少 是生理学相对适当状态的组织和器官系统的动力学 过程的信息。Ｉ Ｖ Ｍ 的特点就是采用非侵入性的方法 而获得典型的宏观分辨率。 Ｉ Ｖ Ｍ 和深层组织成像技术与超分辨率显微技术 关注的侧重点不同， 前者主要关注技术的物理进入 性和光散射。研究中获得感兴趣组织的体内情况往 往需要维持对动物或组织的长时间清晰成像， 这是 标准的显微光学做不到的。更为重要的是， 生物组 织以波长依赖性的方式吸收和散射光线， 这种特点 严重阻碍了光线的深层穿透性， 增加了背景模糊度， 影响图 像 的 形 成。短 波 或 者 近 紫 外 波 长 （ 约４ ０ ０ ） 通常发生散射最为严重， 会造成高度的组织自 ｎ ｍ 发荧光现象。基于上述原因， Ｉ Ｖ Ｍ 和深层组织成像 ｎ ｅ ａ ｒｉ ｎ ｆ ｒ ａ 研究之初就倾向于应用红外或近红外 （ ｒ ｅ ｄ ， Ｎ Ｉ Ｒ ） 激发波长。长波发光尽管并不是新的研究 思路， 但最近这一领域取得了显著进展， 且很有可能 近期就会对靶向生物学和疾病动物模型研究产生重 大的影响。下面对这些技术进步在靶向生物学和疾 病动物模型中的应用做简要讨论。 ２ ２ １ 自聚焦 （ ｇ ｒ ａ ｄ ｉ ｅ ｎ ｔ ｉ ｎ ｄ ｅ ｘ ， Ｇ Ｒ Ｉ Ｎ ） 透镜技术 与传统光学采用物镜几何学计算折光指数变化的原 理不同， Ｇ Ｒ Ｉ Ｎ透镜探索光线从折射率转化到极化 光的径向变异。 Ｇ Ｒ Ｉ Ｎ透镜直径只有亚毫米级， 特 别是其含有极化光学表面， 能够容易地组合到复合 透镜或和光纤紧密配合。 Ｇ Ｒ Ｉ Ｎ透镜有多种不同形 式， 能够作为物镜用于聚光或者作为中继镜用于图 像从物体表面的转移。所有这些性质使 Ｇ Ｒ Ｉ Ｎ透镜 成为标记深层组织和限制性区域光学工具中理想的 光学终端组件。目前， 多数应用 Ｇ Ｒ Ｉ Ｎ透镜的技术 都在 Ｇ Ｒ Ｉ Ｎ透镜下游配置有普通的物镜和辅助性的 显微系统以便于图像的捕获。然而， 需注意的是， Ｇ Ｒ Ｉ Ｎ透镜 在 纤 维 光 学 成 像 工 具 中 也 发 挥 重 要 作 用。上面讲述的方法最近已成功应用到脉管系统和 大脑表层以下的单一神经元成像中， 获得了亚细胞 水平分辨率图像。 ２ ２ ２ 结合多光子技术的 Ｉ Ｖ Ｍ 理论上讲， 通过结
国际药学研究杂志 ２ ０ ０ ８年 ８月 第 ３ ５卷 第 ４期
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显微成像技术在药物发现中的应用
徐培培，王 林
（ 军事医学科学院放射与辐射研究所， 北京 １ ０ ０ ８ ５ ０ ）
摘要：显微成像技术通过帮助描述疾病过程及在此过程中可能进行干预的潜在治疗方法， 可进一 步加快药物发现过程。最近的一些新技术和对已有技术的改进集中解决了过去显微成像技术应用 的技术难点， 即增加了显微成像技术的空间分辨率， 提高了组织穿透率、 跨越机体组织障碍的能力， 增加了实验通量。本文集中介绍最近显微成像技术一些值得注意的发展趋势， 包括超显微技术的 发展， 多光子技术引入， 纤维光学显微技术和自动成像技术以及应用于高内涵筛选的图像分析技 术。总之， 这些技术进步不仅仅加速了早期药物发现中已有的实验测定和疾病模型， 还催生了许多 新的测定方法和疾病模型。 关键词：显微成像；超高分辨率显微技术；活体显微技术；纤维光学技术；高通量显微技术 中图分类号：Ｒ ９ ３ ９ 文献标识码：Ａ 文章编号： １ ６ ７ ４ ０ ４ ４ ０ （ ２ ０ ０ ８ ） ０ ４ ０ ２ ９ ５ ０ ５ 新的显微成像方法和工具的应用， 包括先进的 显微成像设备、 新型的方法和新的实验试剂， 极大地 丰富了早期药物发现过程中的检测方法和组织模 型， 同时也为药物发现后期提供了更加复杂的疾病 模型。总体来讲， 这些进步更方便地提供了从细胞 到机体组织的更高灵敏度、 专一性和高分辨率的检 测方法， 因此对整个药物发现活动， 从靶标生物学到 化合物筛选再到疾病的动物模型， 都产生了重要影 响。 １ 新显微技术的优点 显微成像技术的革新改善了显微光学成像中内 在的技术缺陷（ 图１ ） 。大体上讲， 目前影响光学成 像技术发展的限制因素主要有以下 ４个方面： 空间 分辨率不足， 深度或组织穿透率较小， 物理通路缺乏 和实验通量低。实验中， 其中一种或多种因素可能 成为主要限制因素。例如， 光学显微技术的空间分 辨率经常很低， 从而导致不能充分捕获或刻画所有 暗含的生物信息， 尤其是分子水平的详细信息。而 超分辨率显微技术已在此方面取得进展， 这种技术 可以在衍射极限（＜ ２ ０ ０ｎ ｍ ） 以下很好的解析结构，
因此可以收集接近于分子水平的高分辨率图像。 总之， 这些高级的和高通量的显微成像技术将 我们带离了简单的固定化点图像的体外测定时代。 取而代之的是高阶模型系统， 这一系统将强调生理 信息的相关性和输出摆在更为显著的位置。去除了 固定化点图像模型的一大优势在于它们可以进行重 复测定、 持续观察和动力学测定， 所有这些对描述系 统生物学都很重要。事实上， 这一技术的延伸应用 就是使药物在体内的治疗效应图像化， 尤其是在动 物模型中。整个机体的治疗效应的成像是非常有用 的方法， 能同时定量测定治疗效应、 时间过程和治疗 候选物的专一性。同时显微成像技术对于鉴定候选 物的脱靶效应及其可能性也具有潜在作用。 ２ 新兴的显微成像技术 ２ １ 超分辨显微技术 新的超分辨显微技术（ 图２ ） 极大地提高了光学 显微技术的空间分辨率， 被设计用来进行大分子或 者是亚显微分辨水平的操作， 经常用于检测单细胞 或者亚细胞细胞器的组织结构和生理过程。 长时间以来， 传统显微技术得到图像的质量和 分辨率被认为由物理定律限制（ 图像分辨率受衍射 限制） 而无法取得突破。传统理论认为光会聚焦到 离散斑， 每一幅图像均是由衍射限制组成的点构建 组成的， 因此只会得到有限的空间分辨率。但是， 必 须要注意 的 是， 这些传统的分辨率限制还基于几 种 内在的假设， 其中一项重要假设就是围绕单物镜
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Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ２ ０ ０ ８Ａ ｕ ｇ ； ３ ５ （ ４ ）
图１ 药物发现中的显微成像技术
Ａ Ｄ Ｍ Ｅ Ｔ ： 吸收， 分布， 代谢， 排泄和毒性； Ｃ ｏ ｎ ｆ ｏ ｃ ａ ｌ Ｉ Ｖ Ｍ ： 共聚焦活体显微术； Ｃ ｏ ｎ ｆ ｏ ｃ ａ ｌ Ｍ Ｅ ： 共聚焦显微内镜术； Ｆ Ｍ Ｅ ： 荧光内镜术； ２ Ｐ Ｉ Ｖ Ｍ： 双光子 ２ Ｐ Ｍ Ｅ ： 双光子显微内镜术；Ｓ Ｐ Ｉ Ｍ： 选择性平面照明显微术； Ｓ Ｓ Ｉ Ｍ： 饱和结构化照明显微术； Ｔ Ｉ Ｒ Ｆ ：全内反射荧光显微术； Ｈ Ｔ Ｓ ： 高 活体显微术； Ｈ Ｃ Ｓ ： 高内涵筛选 通量筛选；
收稿日期： ２ ０ ０ ８ ０ ３ ０ ５ 作者简介： 徐培培， 女， 在读博士研究生， 研究方向： 新药设计与 Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ： ｐ ｅ ｉ ｐ ｅ ｉ ｘ ｕ ＠ｇ ｍ ａ ｉ ｌ ． ｃ ｏ ｍ 合成， 通讯作者： 王 林， 男， 研究员， 博士生导师， 研究方向： 新药设 Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ： ｗ ａ ｎ ｇ ｌ ｉ ｎ ０ ７ ＠ｓ ｉ ｎ ａ ． ｃ ｏ ｍ 计与合成，
图２ 新的超分辨率显微技术
Ｓ Ｔ Ｅ Ｄ ： 受激发射损耗显微术； Ｓ Ｈ Ｇ ： 二次谐波技术
有用， 因为如此低的瞬逝场只能激发表面 １ ０ ０ｎ ｍ或 更小的荧光团， 从而产生非常薄的光学切面。需要 注意的是由于几何学本身很复杂， 影响因素很多， 以 上技术只能作为生物学研究的辅助工具使用。 概括地讲， 许多超高分辨技术最近已经从实验 室进入日常生活中。为了使这项技术更好的与生物 学和高通量的方法相适应还有许多辅助工作要做。 在空间分辨率方面已报道的技术进步令人振奋， 且 已有将其 结 合 到 商 业 显 微 镜 （ 例如莱卡 ４ Ｐ Ｉ 显微 镜） 和筛选工具〔 例如将结构照明能力带入高内涵
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Ｖ Ｍ 方法， 但是 合共聚焦探测技术能够改进现有的 Ｉ 众多的影响因素使得达到这一目的困难很大。其中 最为重要的因素是光的散射效应， 由于方法中存在 共聚焦激发， 光的散射来源于激发光的整个锥束， 锥 束和穿透的组织相互作用， 就引起了和成像深度成 比例的光的散射。在任何成像深度， 这种光散射作 用都会严重降低激发光斑的强度和清晰度， 从而使 获得图像模糊不清。简单的提高照明强度只能将问 题复杂化， 导致附加的光破坏。相反， Ｉ Ｖ Ｍ 真正的进 步开始于另一技术— — —多光子显微技术的发展。概 括起来， 结合多光子技术的 Ｉ Ｖ Ｍ 和传统的显微技术 尤其是共聚焦方法相比有五大优点： 减少了由于光 线散射造成的图像退化， 增大了深层穿透（ 大约是 共聚焦方法的 ６倍） ， 提高了光学效率， 优化了 ｚ 值 （ 利于提高信噪比和三维图像构建） ， 减少了光破坏 （ 有利于延长成像时间） 。此外， 最近在飞秒激光脉 冲成形（ 包括空间和时间两方面） 和脉冲空间的技 术革新可能将进一步促进多光子 Ｉ Ｖ Ｍ 的应用。 Ｖ Ｍ 已经广泛地应用 目前结合多光子技术的 Ｉ 于免疫学、 传染性疾病治疗和肿瘤生物学研究中。 总体来讲， 相对于其竞争性技术如正电子发射断层 摄像术（ ｐ ｏ ｓ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎｅ ｍ ｉ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎｔ ｏ ｍ ｏ ｇ ｒ ａ ｐ ｈ ｙ ， Ｐ Ｅ Ｔ ） 和磁共振 ｍ ａ ｇ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃ ｒ ｅ ｓ ｏ ｎ ａ ｎ ｃ ｅ ｉ ｍ ａ ｇ ｉ ｎ ｇ ， Ｍ Ｒ Ｉ ） ， 多光子 Ｉ Ｖ Ｍ 成像（ 的优点在于能在保证高分辨率、 高对比度和最大生 理事件相关度的前提下， 对结构、 功能和治疗效应进 行持续成像。最近发现的多光子成像和量子点之间 的协同效应更加意味着 Ｉ Ｖ Ｍ 技术的普及应用在未 来疾病模型的研究中会不断上升。 ２ ３ 纤维光学成像 Ｉ Ｖ Ｍ 纤维光学成像技术是新近发展起来的一项技 术， 它可以在传统光学显微技术不能起作用的情况 下对细胞和组织进行体内可视化成像。尤其适用在 空管道例如在血管中无破坏性的对疾病过程进行研 究调查， 还包括对器官系统的深层观察（ 例如脑部） 或者固体肿瘤内部观察。纤维光学成像在药物发现 中的应用也很有价值， 因为这种技术提供了进入组 织和器官的物理通路与临床的联系更加紧密。目 前， 这种物理通路是在以部分图像信号质量、 空间分 辨率和深层穿透率降低为代价的情况下获得， 这一 技术的改进正致力于解决这些问题， 同时能够达到 长期的实体通道对动物的纵向研究。很多例子中， 纤维光学成像是上述提到的深层组织双光子 Ｉ Ｖ Ｍ 方法的简单替代形式。