《APIC 原料药工厂中清洁验证指南(2016版)》中英文(APIC Cleaning Validation Guide 2016)
APIC颁布原料药工厂清洁验证指南
APIC颁布原料药工厂清洁验证指南An APIC multinational working group has compiled a new guidance on cleaning validation with the title "APIC Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredients Plants". Publication date is May 2014 and the document can be downloaded from the APIC website. The following is a summary description of the document. The document contains 55 pages and is subdivided into 13 chapters. APIC多国工作组汇编了新的清洁验证指南，题为“APIC原料药工厂清洁验证指南面面观”。
颁布日期为2014年5月，文件可以从APIC官网下载。
以下是该文件的摘要。
文件包括55页，分为13章。
Foreword 前言Objective 目的Scope 范围Acceptance Criteria 可接受标准Levels of Cleaning 清洁水平Control of Cleaning Process 清洁工艺控制Bracketing and Worst Case Rating 括号法和最差情况分类法Determination of the Amount of Residue 残留量的检测Cleaning Validation Protocol 清洁验证方案Validation Questions 验证问题References 参考文献Glossary 术语Copyright and Disclaimer 版权和声明The topic cleaning validation gained new importance in the EU with the publication of the EMA Guideline "Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities" and with the chapter Cleaning Validation in the draft of the revision of Annex 15. The foreword refers to the integration of cleaning validation within a quality system supported by quality risk management processes in order to protect the patients. According to the authors the document is aligned with ISPE Risk-MaPPand it recommends the revised PDA Technical Report 29 as a valuable guidance document. The document is supposed to assist companies in cleaning validation and to serve as a starting point for internal discussions. It should in no way be considered as a technical standard. The document addresses six topics:清洁验证主题在欧盟EMA指南前言指出了清洁验证应与质量体系结合，由质量风险管理过程支持，以保护患者利益。
中英对照-APIC 原料药厂清洁验证指南：6.0清洁工艺的控制
6. CONTROL OF CLEANING PROCESS 清洁工艺的控制In order to validate a cleaning process, the cleaning process needs to be repeatable and sufficiently robust for the to-be-cleaned load. It should be clear which steps are considered part of the production process/ unit operation and which are part of the cleaning process, for example if the pre-rinse or wash-out which may be routinely applied to bring the equipment in a good starting position is part of the overall cleaning process or not. Another example is the cleaning of chromatography columns, which are typically cleaned with buffers prior to the chromatography skid cleaning. 为了对清洁工艺进行验证，清洁程序应是可重复的，针对将要清洁的负载，具有足够的清洁能力。
要清楚说明，哪个操作是生产工艺/单元操作的一部分，哪个是清洁工艺的一部分。
例如，对设备进行前期冲洗或淋洗，以使其成为一个洗前的起始状态，是否是整个清洁工艺的一部分。
To assure repeatability and robustness of the cleaning, adequate cleaning instructions are required.为保证清洁的可重复性和耐用性，要制订充分的清洁指令。
中英对照-APIC原料药厂清洁验证指南：7.0分组法(括号法)
APIC 201405原料药厂清洁验证指南：7.0 分组法（括号法）和最差情况分级（中英文）2014-07-15julia翻译蒲公英7.0 Bracketing and Worst Case Rating 分组法（括号法）和最差情况分级7.1 Introduction 介绍The cleaning processes of multiple product use equipment in API facilities are subject to requirements for cleaning validation. The validation effort could be huge. In order to minimize the amount of validation required, a worst case approach for the validation can be used.原料药工厂中的多产品设备清洁要求进行清洁验证。
清洁工作量会比较大。
为了减少验证的工作量，可以采用最差情形方法进行验证。
By means of a bracketing procedure the substances are grouped.采用分组法时，物质按类进行分组。
A worst case rating procedure is used to select the worst case in each group.然后在每组中采用最差情形分级法选择各组中最差的情况。
Validation of the worst case situation takes place. However, it is of utmost importance that a documented scientific rational for the chosen worst cases exists.对最差情形进行验证。
API工厂的清洗验证
API工厂的清洗验证1999．9目录1.前言2.目的3.适用范围4.可能的残渣5.现有的规章制度6.清洗验证方针7.清洗级别8.清洗验证的理论基础8.1验收标准的制定8.1.1化学测定8.1.2物理测定8.1.3微生物测定8.2清洗程序8.3取样8.4分析方法8.5验证方案8.6验证报告9最低限度要求10变更的控制11总结12参考文献1.前言本指南是由APIC工作组制定。
不同的组织根据自己的公司，市场，对本项目所采用的方法，政策可以做相应的调整。
值得注意的是，这是一个变化很快的领域，也许在2-5年前它是适用的，但是现在可能已经不能满足需要了。
因此，公司需要不断地根据最新的规定要求不断地更新.2目的本文件的目的是规定一个关于API生产设备的清洗验证的综合方案。
原料药生产的清洗验证可定义为：对一种的设备的清洗方法提供文件证明的一个过程，证明这种方法能够控制可能进入到下一步产品中的物质（包括中间体和杂质），清洗剂和外来物质在预定的水平下。
必须进行验证清洁程序的原因：a.是客户的要求——保证产品的安全和纯度。
b.是API生产规定的要求。
c.是内部控制和工艺质量的一种保证。
3.适用范围本文件将提供：1)定义了再API行业中基本概念和术语。
2)作为编制总体计划，方案和报告的指南。
注意：有关清洁验证的总则和术语表在CEFIC/EFPIA 中的“API生产商生产管理规范”里有详细的描述。
对于无菌的API仅仅适用于要求无菌的地方。
4.可能的残渣API 行业包括（一般来说）通过化学和物理的方法，经过多步工艺的API的生产。
工厂或个别设备，包括辅助设备，可以用于多种产品的生产或专门用于某一个产品的生产。
清洁不够的结果可能造成生产下一批次的设备上存在一定的污染物，比如:1)API的前体。
2)API的副产物和产品的降解物。
3)上一次的产品。
4)在生产工艺中使用的溶剂和其他原料。
5)微生物。
这是一个特例，微生物由于产品的影响而持续的生长。
清洁验证指南
第四节设备的清洁验证关于清洁验证的原理及方法将在第三篇第二章详细介绍，制剂生产验证各章亦对相应设备的清洗验证要点进行介绍，可以参阅这些章节的内容。
考虑到制药设备验证的完整性，应包括设备的确认，变动控制程序、仪器仪表的校准和清洗验证。
在此对设备的清洁验证从方法上作简单介绍。
设备清洗有自动清洗和人工清洗两种方法，或者两种方法的结合。
所谓清洗是从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进行下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。
设备清洁验证的目的是通过测试证明该设备的自动清洗程序(CIP)或人工清洗程序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。
一、设备清洁验证中常用的术语1)人体接触剂量限度(SEL，Subject E×posure Limit)。
指一个没有药理学和毒理学经验的人可以接触的某一药物的暴露剂量。
2)允许残留浓度(ARL，Allowable Residual Limit)．指某一设备经清洗后，其表面残留的药物(或清洁剂)的最大允许量。
3)活性成分(API，Active Pharmaceutical lngredient；或ADS，Active Drug Substance)：指在某一药物中代表效用的物质。
这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了一种活性成分或者药物的最终成型形式。
活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用，以致影响人体或动物的组织和功能。
API 在工艺制造过程中产生，如：①化学合成；②发酵；③重组DNA 或其他生物工艺；④从自然资源上分离或取得；⑤其他工艺的任何组合等。
对设备清洁验证来说，API 包括中间体及成品。
一般来说，SEL、ARL 的允许值应从药物安全评价部门获取。
二、验证设计在验证取样测试时，若发现洗过的设备明显不干净，应立即停止验证，有明显的残留物存在表明现有的清洁程序是不合适的，因此必须在验证开始前重新评价清洁程序。
《APIC原料药工厂中清洁验证指南》英文版
《APIC原料药工厂中清洁验证指南》英文版Cleaning Verification Guideline for APIC Raw Material Manufacturing Plants1. Introduction2. Scope3. Cleaning proceduresClear and concise cleaning procedures should be established and followed for all equipment and areas involved in the manufacturing process. These procedures should include step-by-step instructions for disassembling, cleaning, and reassembling the equipment, as well as the use of appropriate cleaning agents and sanitizers.4. Acceptance criteriaAcceptance criteria for cleanliness should be defined for each equipment or manufacturing area based on the potential risk of cross-contamination and product adulteration. These criteria should be established in consultation with the quality unit and should be supported by scientific rationale and documented evidence.5. Sampling methodsSampling methods should be designed to provide representative samples of the equipment or manufacturing areabeing evaluated. These methods should take into account the nature and form of the residues to be removed, as well as the accessibility of the sampling locations. Samples should be collected using appropriate sampling tools and containers, and the sampling locations should be clearly documented.6. Analytical techniques7. Documentation requirements8. Training and continuous improvementAll personnel involved in cleaning verification activities should receive appropriate training on the principles and procedures outlined in this guideline. Regular training sessions should be conducted to ensure that employees are updated on the latest techniques and best practices in cleaning validation. Additionally, periodic reviews of the cleaning validation process should be conducted to identify areas for improvement and implement corrective actions as necessary.9. Conclusion。
FDA清洁验证检查指南(中英文对照)
FDA清洁验证检查指南（中英文对照）清洗过程验证检查指南GUIDE TOINSPECTIONS VALIDATION OF CLEANINGPROCESSES请注意：本指南是检查官和其他FDA人员的参考材料。
本指南不受FDA约束，并没有赋予任何人任何权利、特权、收益或豁免权。
I．介绍I. INTRODUCTION自从机构文件，包括原料药化学制剂检查指南和生物制剂检查指南，大体上提到该清洗问题以来，就出现了关于清洗过程验证的大量讨论。
这些机构文件清晰的建立了要验证的清洗过程需要达到的要求。
本指南是为了通过讨论实际操作是可接受的(或不可接受的)，来建立检查要求的一致性和统一性。
同时，对清洗验证需要了解的是，像其他过程验证一样，可能有不止一种方法来对过程进行验证。
最后，任何验证过程的测试就是指科学数据是否显示出系统与要求相符和产生的结果是否符合预先定义的参数指标。
本指南只适用于化学残留物的设备清洗。
II．背景对于FDA来说，要求设备在使用前进行清洗并不新奇。
1963GMP 法规(部分133.4)中指出“设备***应该按照清洁和有序的方式进行维护***。
”在1978 CGMP法规中也包含了非常相似的有关设备清洗的章节(211.67)。
当然，清洁设备的主要理由是防止药品被污染或掺假。
在历史上，FDA检查官寻找由于对设备不当的清洗和维护和/或不良的灰尘控制系统而带来的总体不卫生情况。
而且，从历史上来说，FDA对非青霉素药品中的青霉素污染或药品中的活性激素或荷尔蒙交叉污染更加关注。
有很多药品在过去十年中被撤回就是因为实际的或潜在的青霉素的交叉污染。
导致FDA对由于不满足要求的过程导致交叉污染的可能性的进一步关注的案例是，1988年对成品药消胆胺树脂USP的撤回。
用于生产成品的原料药被生产农用杀虫剂中产生的中间体和降解物污染。
本案例中的交叉污染被认为是由于回收溶剂的重新使用。
回收溶剂由于缺乏对溶剂桶的重新使用的控制而被污染。
APIC_清洁验证指南_201609 中英文
ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS COMMITTEE (APIC)GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATIONIN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS原料药工厂中清洁验证指南Revision September 2016Table of Contents 目录1.0 FOREWORD 前言This guidance document was updated in 2014 by the APIC Cleaning Validation Task Force on behalf of the Active Pharmaceutical Ingredient Committee (APIC) of CEFIC.本指南文件于2014年由APIC清洁验证工作组代表CEFIC的APIC委员会进行了更新。
The Task Force members are:- 以下是工作组的成员―Annick Bonneure, APIC, Belgium―Tom Buggy, DSM Sinochem Pharmaceuticals, The Netherlands―Paul Clingan, MacFarlan Smith, UK―Anke Grootaert, Janssen Pharmaceutica, Belgium―Peter Mungenast, Merck KGaA, Germany.―Luisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, Portugal―Filip Quintiens, Genzyme, Belgium―Claude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, Belgium―Jos van der Ven, Aspen Oss B.V., The Netherlands―Stefan Wienken, BASF, Germany.With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员―Pieter van der Hoeven, APIC, Belgium―Anthony Storey, Pfizer, U.K.―Rainer Fendt, BASF, Germany.A further revision of the guidance document has now been done in 2016 to bring it in line with the European Medicines Agency Guidance on use of Health Based data to set acceptance criteria for cleaning. The main changes were introduced in Chapter 4, Acceptance Criteria.本指南文件进一步修订已于2016年完成，使其与EMA使用基于健康数据设定清洁可接受标准的指南保持一致。
API原料药清洁验证
以下为个人结合以前的经验，对多功能生产线的清洁验证的考虑问题，望大家一起讨论，其中有不正确的地方望大家指出，希望大家都越辩越明：1、决定是否清洁验证的问题，是在结合法规（指南））的最低要求的条件下，由公司决定是否进行相应的验证，清洁验证的目的个人认为是“将质量从最终QC检验前移至过程控制的”质量理念的体现，比如公司完全但是若在后期的执行“被验证方法”过程中出现了偏离，那么就得对相应的问题进行调查了。
至于针对于原料药生产过程是否进行验证的问题，其实在APIC cleaning validation有一定的指导（非强制）（见APIC celfic cleaing validation 2014 第19页的cleaning levels和figure 1：typical product changeover senarios）比如低于level 0的清洁级别，APIC推荐的是仅仅可以目视即可（当然公司根据公司实际情况决定是否除了visual inspection外，还是进行analytical verification或者进一步进行cleaning validation），比如APIC清洁指南中提到的不同产品的中间体A-3到中间体B-3，或者相同产品的相邻连个工序中间体A-2到中间体A-1,或者某些情况下的API粗品到API 精制）其中需要的明确的是analytical verification相当于清洁至合格的概念，由于风险相对较低，所以是被允许的；而cleaning validation则相当于对于清洗过程的管控以及最终的清洁结果的检测双重控制。
2、清洁验证的目的是验证“清洗方法”，而非我们认为的“被清洁设备”以及“被清洗产品”，虽然“被清洁设备”以及“被清洁产品”往往和清洁方法相关（比如“被清洁设备”形状决定了清洗流程的设计（比如清洗连管，以及是否能COP,WIP,CIP等等），“被清洗产品”决定了清洗溶剂的选择等等）。
中英对照-APIC 原料药厂清洁验证指南：7.0 分组法(括号法)
APIC 201405原料药厂清洁验证指南：7.0 分组法（括号法）和最差情况分级（中英文）2014-07-15julia翻译蒲公英7.0 Bracketing and Worst Case Rating 分组法（括号法）和最差情况分级7.1 Introduction 介绍The cleaning processes of multiple product use equipment in API facilities are subject to requirements for cleaning validation. The validation effort could be huge. In order to minimize the amount of validation required, a worst case approach for the validation can be used.原料药工厂中的多产品设备清洁要求进行清洁验证。
清洁工作量会比较大。
为了减少验证的工作量，可以采用最差情形方法进行验证。
By means of a bracketing procedure the substances are grouped.采用分组法时，物质按类进行分组。
A worst case rating procedure is used to select the worst case in each group.然后在每组中采用最差情形分级法选择各组中最差的情况。
Validation of the worst case situation takes place. However, it is of utmost importance that a documented scientific rational for the chosen worst cases exists.对最差情形进行验证。
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ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS COMMITTEE (APIC)GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATIONIN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS原料药工厂中清洁验证指南Revision September 2016Table of Contents 目录1.0 FOREWORD 前言This guidance document was updated in 2014 by the APIC Cleaning Validation Task Force on behalf of the Active Pharmaceutical Ingredient Committee (APIC) of CEFIC.本指南文件于2014年由APIC清洁验证工作组代表CEFIC的APIC委员会进行了更新。
The Task Force members are:- 以下是工作组的成员―Annick Bonneure, APIC, Belgium―Tom Buggy, DSM Sinochem Pharmaceuticals, The Netherlands―Paul Clingan, MacFarlan Smith, UK―Anke Grootaert, Janssen Pharmaceutica, Belgium―Peter Mungenast, Merck KGaA, Germany.―Luisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, Portugal―Filip Quintiens, Genzyme, Belgium―Claude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, Belgium―Jos van der Ven, Aspen Oss B.V., The Netherlands―Stefan Wienken, BASF, Germany.With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员―Pieter van der Hoeven, APIC, Belgium―Anthony Storey, Pfizer, U.K.―Rainer Fendt, BASF, Germany.A further revision of the guidance document has now been done in 2016 to bring it in line with the European Medicines Agency Guidance on use of Health Based data to set acceptance criteria for cleaning. The main changes were introduced in Chapter 4, Acceptance Criteria.本指南文件进一步修订已于2016年完成，使其与EMA使用基于健康数据设定清洁可接受标准的指南保持一致。
主要变化在是第4章“可接受标准”中。
The subject of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient manufacturing plants has continued to receive a large amount of attention from regulators, companies and customers alike.原料药生产工厂的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题。
The integration of Cleaning Validation within an effective Quality System supported by Quality Risk Management Processes should give assurance that API Manufacturing Operations are performed in such a way that Risks to patients related to cleaning validation are understood, assessed for impact and are mitigated as necessary.原料药生产企业应将清洁验证与有效的质量体系相结合，由质量风险管理来支持，了解与清洁验证相关的患者风险，评估其影响，并在必要时降低风险。
It is important that the requirements for the finished manufacturing companies are not transferred back in the process to active pharmaceutical ingredient manufacturers without consideration for the different processes that take place at this stage.重要的是，不能将对制剂生产企业的要求直接用于原料药生产商，而不考虑在此阶段所用生产工艺的差异。
For example, higher limits may be acceptable in chemical production compared to pharmaceutical production because the carry-over risk is much lower for technical and chemical manufacturing reasons例如，与制剂生产相比，化学生产可以接受较高的残留限度，因为技术原因，化学生产所带入后续产品的残留风险会低很多。
The document reflects the outcome of discussions between APIC member companies on how cleaning validation requirements could be fulfilled and implemented as part of routine operations.本文件反映了APIC成员公司之间关于如何满足清洁验证的要求及作为日常操作来实施的讨论结果。
In addition, APIC is aligning this guidance with the ISPE Risk MaPP Guide1that follows the Quality Risk Management Processes as described in the ICH Q9 Guidance on Quality Risk Management.另外，APIC将本指南与“ISPE基于风险的药品生产指南”保持一致，遵守“ICH Q9质量风险管理”中的“质量风险管理流程”。
A further revision of the Guidance has now been done to include the general principles of the EMA Guideline2on setting health based exposure limits for determining safe threshold values for the cleaning of API’s in shared facilities.对指南的进一步修订现已完成，其中包括了EMA设定基于健康的暴露限以决定共用设施中原料药清洁安全阈值指南中的通用原则。
The criteria of Acceptable Daily Exposure (ADE)or Permitted Daily Exposure (PDE) are now recommended to be used by companies to decide if Dedicated Facilities are required or not and to define the Maximum Acceptable Carry Over (MACO) of API’s in particular, in Multi-Purpose Equipment.目前推荐公司使用“可接受日暴露水平（ADE）”标准或允许日暴露量（PDE）来决定是否专用设施需要界定原料药“最大可接受残留MACO”，特别是针对多用途设备。
Chapter 6 defines factors that should be considered in Controls of the Cleaning Process to manage the Risks related to potential chemical or microbiological contamination.第6章对“清洁工艺的控制”中要考虑的因素进行了定义，以管理与潜在化学和微生物污染有关的风险。
The PDA Technical Report No. 29 – Points to Consider for Cleaning Validation3is also recommended as a valuable guidance document from industry.也推荐企业将“PDA第29号技术报告----清洁验证中应考虑的问题”作为有用的指南文件进行参考。
1ISPE Baseline® Pharmaceutical Engineering Guide, Volume 7 – Risk-Based Manufacture of Pharmaceutical Products, International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE), First Edition, September 2010, .2European Medicines Agency, EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012, Guideline on setting health based exposure limits for usein risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities.3Parenteral Drug Association (PDA) Guidance for Industry.Technical Report No. 29 (Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation, Destin A. LeBlanc, Gretchen Allison, Jennifer L. Carlson, Koshy George, Igor Gorsky, Irwin S. Hirsh, Jamie Osborne, Greg Randall, Pierre-Michel Riss, George Verghese, Jenn Walsh, Vivienne Yankah.The following topics are discussed in the PDA document: Cleaning process (CIP/COP): design and qualification以下问题在PDA文件中进行了讨论：清洁工艺（CIP/COP）：设计和确认—Types of residues, setting acceptance criteria, sampling and analytical methods—残留类型、设定可接受标准、取样和分析方法—Maintenance of the validated state: critical parameters measurements, process alarms, change control, trending & monitoring, training and periodic review—维护验证状态：关键参数测量、工艺警示、变更控制、趋势&监控、培训和周期性评审—Documentation—文件记录2.0 Objective 目的This document has been prepared to assist companies in the formulation of cleaning validation programmes and should not be considered as a technical standard but a starting point for internal discussions. The document includes examples on how member companies have dealt with specific areas and issues that arise when performing cleaning validation.本文件的目的是帮助公司制订清洁验证程序，不能作为是一个技术标准，只应该作为内部讨论的出发点。