替莫唑胺治疗恶性黑色素瘤脑转移的

替莫唑胺治疗恶性黑色素瘤脑转移的Ⅱ期床临研究

2009-04-21

目标：替莫唑胺是一种耐受性好的口服烷基化治疗肿瘤药物，通过对没有接受直接放疗的黑色素瘤（MM）脑转移患者的Ⅱ期床临研究来对替莫唑胺的安全性和有效性进行评价。

临床资料和方法：符合条件的病人是被确诊黑色素瘤脑转移且前期没有接受过放射线治疗。前期没接受过治疗的病人服用替莫唑胺200mg/m2/d×5天；前期接受过治疗的病人服用替莫唑胺150mg/m2/d×5天，每28天一个周期。治疗时间一年或到缓解或不能接受毒性为止。

结果：151名恶性黑色素瘤脑转移患者人选，117人前期没有接受过系统化疗，34人前期接受过化疗。在先前没治疗过的病例中，25％的患者有超过4个以上的脑病灶，8例有效（一例完全7例部分），有效率7％，34例病情稳定，控制率29％。中位生存期3.5个月。在前期治疗过的病例中，21％的患者有超过4个以上的脑病灶，一例部分有效，六例病情稳定，控制率18％。中位生存期2.2个月。用药期间耐受性良好，4例（3％）由于不良反应严重停止治疗。不良反应包括血小板减少（3％），嗜中性白血球减少（2％），白血球减少（1％），头痛（9％）和呕吐（8％）。

结论：替莫唑胺治疗恶性黑色素瘤脑转移证明有效且耐受性良好，应进一步评价替莫唑胺联合治疗效果。

前言

转移性恶性黑色素瘤预诊性差，缺乏有效治疗手段。病者患病后在第四阶段的中位生存期仅6到9个月，五年生存率仅10％-20％。一旦肿瘤转移到脑部，只能采取保守治疗。外科手术和放疗虽然能起到一定疗效，但经常会引起其他病变。放疗是目前治疗多种脑转移瘤的常用手段，可以起到缓解作用但并不能使病灶消失。化学药物治疗也被应用到脑转移瘤的治疗，但疗效欠佳且中位生存期短。

常用的化学药物与生物药物由于不能有效的突破血脑屏障而使治疗脑转移瘤的疗效降低。替莫唑胺是一种新型的口服烷基化药物，可透过血脑屏障，对治疗复发的脑胶质瘤和转移性黑色素瘤效果显著。美国癌症联合会曾将替莫唑胺与另一个药物氮烯唑胺（DTIC）做对比治疗四期恶性黑色素瘤，服用替莫唑胺可有效的提高生命质量。但是这次并没有评价替莫唑胺透过血脑屏障的效果。替莫唑胺治疗从肺癌和其他癌转移到脑癌效果显著，在治疗恶性黑色素瘤过程中替莫唑胺比基于DTTC治疗的效果要好，接下来的19个月复发可能性也比DTTC低。而且替莫唑胺耐受性好，服用方便，不需要控制饮食，提高了病人的生活质量。

为了进一步研究替莫唑胺的安全性和有效性，美国和欧洲进行了大范围世界性的研究。

临床资料和方法

临床病例

经Gd-MRI确诊为恶性黑色素瘤脑转移病例，并没有接受放疗减轻病症。符合条件的病例：年龄≥18周岁，WHO performance status 评分0～1级，生命期望12周或更长，良好肝功能（血清胆红素<1.5×ULN，血清ALT和AST≤3×ULN），肾功能（血清肌氨酸酐<1.5×ULN）,血液值（ANC≥1500cells/μL，血色素≥10g/dL，血小板数≥100000cells/μL）。登记前至少7天类固醇稳定。病例允许经过前期治疗（药物或免疫疗法），并按照治疗方法分类。

经过放射线疗法，空隙放疗或立体放疗的病例，及四周内已经接受过替莫唑胺药物治疗，免疫疗法，生物疗法或其他药物疗法不在此次临床研究范围。所有急毒反应已经消失。脑膜炎癌变，呕吐或其他可能影响口服药物疗效的医学情况被排除。

研究方案和治疗

Ⅱ期临床病例被分为两组，前期没接受过治疗的病人服用替莫唑胺200mg/m2/d×5天；前期接受过治疗的病人服用替莫唑胺150mg/m2/d×5天，每28天一个周期。治疗时间一年或到疾病级数或不能接受毒性为止。止呕吐药根据医师判断是否需要服用。

初级终点为脑转移瘤响应和毒性，两组分开评价。二级终点为无进展生存时间和总生存时间。

毒性和疗效评价

毒性评价采用国家癌症研究所普通毒性评价标准。病例在每一个治疗周期的第一天监测毒性，包括神经检查，重大征兆，实验室评估（包括CBCs和血清检验）和验尿，另外CBC在每个治疗周期的22天进行。

Gd-MRI和CT检查来确定治疗脑转移瘤和颅外病变的疗效。对于有疗效的病例，放射检查4周后才可确定。

剂量更改

在血液学或非血液学不良反应前需要进行剂量更改。如果ANC小于1500Cells/μL(≥grade 2)或血小板数小于100000cells/μL（≥grade 1），停止服用替莫唑胺3周直至ANC≥1500cells/μL和血小板数≥100000cells/μL。一旦出现ANC最小值1000Cells/μL或血小板数小于50000cells/μL情况，减小25％服用剂量。服用剂量小于100mg/m2/d则停止临床试验。如果三周后患者ANC依

旧小于1500Cells/μL或血小板数小于100000cells/μL，则停止临床试验。如果患者出现非血液学2，3，4级毒性，停止服用直至级数小于2，再继续服用相同剂量或减少剂量。

统计学方法

临床研究中采用二阶设计法得到真实效果。统计人数、康复率和不良反应率，生存率采用Kaplan-Meier方法评估。

结果

病例

总共155名患者在1996年9月至1999年3月间接受试验。4例患者没有签署协议和接受药物治疗研究，不在统计结果之内。剩余151例进行了疗效和安全研究。结果见下表1。在117例没有接受过化疗的病例中，23例（20％）接受过前期免疫疗法。在34例接受过前期化疗的病例中，21例（62％）也接受过前期免疫疗法。中位时间从诊断出恶性黑色素瘤到发展成脑转移瘤为2年。两组中中位脑病灶数为3个。大约40％病例小于两个脑病灶数。

临床效果

脑转移瘤治疗效果见表2。在117例没接受过前期化疗的患者中，1例（1％）完全康复，7例（6％）部分康复，34例（29％）病情稳定。病情稳定中期为2周期（范围1～8周期）。因此在没接受过化疗的病例中，41例（36％）达到了临床效果。在34例接受过前期化疗的患者中，1例完全康复，6例（18％）病情稳定，病情稳定中期为1周期（范围1～3周期）。

每组的无进展生存时间Kaplan-Meier测定结果见图1。没接受过前期化疗的病例和接受过前期化疗的病例的中位无进展生存时间分别为1.2月（范围0～10.9月）和1.0个月（范围0～6.1月）。完全生存时间Kaplan-Meier测定结果见图2。没接受过前期化疗的病例和接受过前期化疗的病例的完全生存时间分别为3.5月（范围0～22.9月）和2.2个月（范围0～41.8月）。151例符合条件的病例中中位生存时间为3.2个月（范围0～41.8月）。

安全性评价

治疗当中经常出现的比较严重的不良反应情况总结见表3。在前期未接受过化疗病例中最频繁出现的不良反应为头痛（50％），恶心（39％）和呕吐（39％）；在前期接受过化疗病例中最频繁出现的不良反应为头痛（32％），恶心（32％），衰弱（29％）和疼痛（29％）。在151例治疗病例中，71例（47％）不良反应为3/4级，最常见的是头痛（9％）和呕吐（8％）。血液级数3/4很少见，包括4例（3％）血小板数减少和3例（2％）嗜中性白血球减少。